Ocak-Mart. Editörlerden

Sayı: 21 PAH Merkezlerimizi Tanıyalım Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi PAH Merkezi 2 Önemli Sistemik Skleroz Veritabanlarında Pulmoner Hipertansiyon 4 2015 Pulmoner Hipertansiyon Kılavuzu Tanım, Sınıflama ve Tanıda Ne Getiriyor? 7 Postoperatif Dönemde Pulmoner Hipertansiyon Yönetimi 13 Ocak-Mart Editörlerden 2016 Değerli Meslektaşlarımız, 21. sayıda aşağıdaki konuları ele aldık: PAH Merkezlerimizi Tanıyalım / Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi PAH Merkezi: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi bünyesinde 2008 yılında kurulmuş olan Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) merkezinde hastalar multidisipliner bir ekip tarafından izlenmektedir. Bu ekipte, pulmoner hipertansiyon konusunda deneyimli kardiyoloji, göğüs hastalıkları, kalp-damar cerrahisi, romatoloji, radyoloji, psikiyatri, fizik tedavi ve pulmoner rehabilitasyon uzmanları ve yardımcı personel yer almaktadır. PAH konseyi, tüm ekibin katılımı ile haftada bir gün düzenli olarak toplanmakta, pulmoner hipertansiyon ön tanısıyla merkeze yönlendirilen yeni ve eski tüm hastaların tanılarının aydınlatılması, ortak karar ile takip ve tedavi stratejilerinin belirlenmesi için toplanmaktadır. Merkezde düzenli hasta eğitim toplantıları da yapılmaktadır. Yurtiçi ve yurtdışında eğitim ve araştırma aktivitelerinde bulunan ekip, Ege Bölgesinde PAH referans merkezi olma özelliği taşımaktadır. Önemli Sistemik Skleroz Veritabanlarında Pulmoner Hipertansiyon: Sistemik skleroz (SSk), fibrozis, otoimmünite/inflamasyon ve damar tutulumu ile karakterize nadir bir hastalıktır. SSk da farklı nedenlere bağlı olarak pulmoner hipertansiyon (PH) gelişebilmektedir. SSk hastalarında PH sıklığı, calışmanın yapıldığı hasta grubuna, kullanılan tanı icin ekokardiyografi veya sağ kalp kateterizasyonu (SKK) kullanılmasına ve PH tanımlama kriterine göre farklı olabilir. Bu yazıda önemli SSk veritabanlarından elde edilen verilerde SKK ile kanıtlanmış PAH olgularının özellikleri gözden geçirilecektir. PHAROS (Pulmonary hypertension assessment and recognition of outcomes in scleroderma) veritabanı: Amerika Birleşik Devletleri nin farklı eyaletlerindeki akademik merkezler tarafından desteklenen PHAROS, prospektif, gözlemsel, uzunlamasına bir kohort çalışmasıdır. PHAROS, yeni tanı konmuş Grup 1 (PAH) PH gelişen ve tanısı SKK ile kanıtlanan hastaların prospektif izlenmesini ve seyirleri hakkında bilgi edinmeyi amaçlamaktadır. EUSTAR (EULAR scleroderma trials and research) veritabanında pulmoner hipertansiyon: EUSTAR veritabanı 2004 yılından itibaren oluşturulmaya başlanılan, çok uluslu, çok merkezli bir SSk veritabanıdır. Alman Sistemik Skleroz Ağı (German Systemic Sclerosis Network, DNSS) veritabanı: DNSS Almanya da SSk özelliklerini araştırmak amacıyla kurulmuş bir veritabanıdır. İspanyol Sistemik Skleroz Ağı veritabanı: İspanya da SSk hastalarının klinik ve immünolojik özelliklerini incelemek üzere oluşturulmuş bir veri tabanıdır. 2015 Pulmoner Hipertansiyon Kılavuzu Tanım, Sınıflama ve Tanıda Ne Getiriyor?: Prof. Dr. Serdar Küçükoğlu, 29 Ağustos-2 Eylül tarihleri arasında İngiltere nin başkenti Londra da yapılan Avrupa Kardiyoloji Kongresini izledi. Bu kongre esnasında infektif endokardit, perikard hastalıkları, ventriküler aritmiler ve ani ölümün önlenmesi, ST elevasyonsuz akut koroner sendromlar kılavuzları ile beraber pulmoner hipertansiyon kılavuzu da yayınlanmıştır. Pulmoner hipertansiyon kılavuzunun tam metnine, kongre ile eş zamanlı olarak yayınlanan 29 Ağustos 2015 sayılı European Heart Journal dergisinden ulaşılabilir. 2015 PH kılavuzu PH tanımını korumakla beraber sınıflamada yeni bulgular eşliğinde bazı alt grup değişiklik ve eklemelerine gitmiştir. Ayırcı tanı algoritması basitleştirilmeye çalışılmış, ekokardiyografinin başlangıctaki yeri vurgulanmıştır. Uzmanlaşmış merkezlerin önemi, sadece tedavi aşamasında değil tanı aşamasında da vurgulanmıştır. Postoperatif Dönemde Pulmoner Hipertansiyon Yönetimi: Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) çocukluk çağında tanım ve yönetim açısından erişkin hastalara göre oldukça önemli farklılıklar barındırır. PAH postoperatif dönemde önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Postoperatif erken dönemde PAH yönetimi, preoperatif dönemden başlayarak özenli bir inceleme ve yoğun bir emek gerektirir. Bu konudaki tüm bilgilerimizin ağırlıklı olarak deneyimlere dayandığı gerçeği gözönüne alındığında, riskli olduğu düşünülen hastaların deneyimli merkezlere yönlendirilmesi en uygun davranış olacaktır. Sayın Prof. Dr. Serdar Kula ve Dr. Fatma Canbeyli'ye değerli katkıları için teşekkür ederiz. Değerli PAH Bülten okurları, 2007 yılından buyana devam eden PAH Bülten birlikteliğimiz, 21. sayı ile noktalanacaktır. Actelion olarak, bu süreçte bültene sağlamış oldukları değerli katkılarından ve emeklerinden ötürü editörlerimiz; Prof. Dr Murat İNANÇ, Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU, Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ ve Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK'e teşekkürlerimizi sunarız. Saygılarımızla 13-TRA-01-Şubat-2016 Editörler: Prof. Dr Murat İNANÇ (İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU (İ.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ (Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları), Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji) İmtiyaz Sahibi: Dr. Şermin KARTAL, Yayın Sorumlusu: Derya DİLEK KANÇAĞI Actelion un yayını olan PAH Bülteni 3P-Pharma Publication Planning tarafından hazırlanmaktadır. Meriç Cad. Kamelya Çarşı No: 14 Ataşehir, İstanbul Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95 *Editörler soyadlarına göre alfabetik olarak dizilmiştir. ISSN 1307-8348

2 PAH MERKEZLERİMİZİ TANIYALIM Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi PAH Merkezi Prof. Dr. Nesrin Moğulkoç Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi bünyesinde 2008 yılında kurulmuş olan Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) merkezimizde hastalarımız; pulmoner hipertansiyon konusunda deneyimli kardiyoloji, göğüs hastalıkları, kalp-damar cerrahisi, romatoloji, radyoloji, psikiyatri, fizik tedavi ve pulmoner rehabilitasyon uzmanlarından ve yardımcı personelden oluşan ekip tarafından izlenmektedir. Düzenli olarak haftada bir gün ve tüm ekibin katılımı ile gerçekleşen PAH konseyi, pulmoner hipertansiyon ön tanısıyla merkezimize yönlendirilen yeni ve eski tüm hastaların tanılarının aydınlatılması, ortak karar ile takip ve tedavi stratejilerinin belirlenmesi için toplanmaktadır. 2008 yılından 2014 yılı sonuna kadar tümüne sağ kalp kateterizasyonu ile tanı koyup, takip ve tedavi ettiğimiz pulmoner hipertansiyon hasta sayımız 167 dir. Tanı sırasındaki yaş ortalaması 42 ± 19 olan hastalarımızın, 107 si kadındır. 2013 Nice Pulmoner Hipertansiyon sınıflamasına göre; hastalarımızın 115 i grup 1-PAH, 14 ü grup 3 içinde yer alan interstisyel akciğer hastalığı (İAH)-PH, 38 i grup 4-kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) hastasıdır. Grup 1 hastalarımızın subgrup dağılımında; 33 (%19.5) idiyopatik PAH, 69 (%40.8) doğumsal kalp hastalığı (DKH)-APAH, 13 (%7.7) bağ doku hastalığı (BDH)-APAH bulunmaktadır. Ülkemizde DKH tanılarının gelişmiş ülkelere göre ileri yaşlarda konması ve birçok hastanın cerrahi düzeltme aşamasını kaçırmasına paralel olarak DKH-APAH grubu, hastalarımızın büyük bir kısmını oluşturmaktadır. Bağ dokusu hastalığı ile birlikte olan pulmoner hipertansiyon hastalarımız, izole bağ dokusu hastalığı ile ilişkili olanlar (BDH-APAH) veya bağ dokusu hastalığına bağlı interstisyel akciğer hastalığı saptananlarda gelişen pulmoner hipertansiyon olguları olarak değerlendirilmektedir. 2013 NICE Pulmoner Hipertansiyon Sınıflamasında öneri düzeyinde kalan alt grup sınıflamasına göre; toraks yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (YÇBT) görüntülemesinde interstisyel parankimal hastalık yaygınlığının %30 un altında olduğu, hipoksinin eşlik etmediği ve solunum fonksiyon testlerinde restriktif tipte solunum bozukluğunun ön planda olmadığı (FVC değerinin beklenen değerin %70 inin üzerinde olduğu) hastalar, grup-1 içinde değerlendirilmektedir. Hasta popülasyonumuzda BDH-APAH grubunda; 8 skleroderma, 2 romatoid artrit (RA), 2 sistemik lupus eritematozus (SLE) ve bir belirlenemeyen bağ dokusu hastalığı tanılı olgular yer almaktadır. Diğer yandan; YÇBT görüntülemede %30 un üzerinde interstisyel parankimal hastalık saptanan, istirahat veya efor sırasında hipoksi gözlenen ve FVC değeri %70 in altında olan bağ dokusu hastalarına eşlik eden pulmoner hipertansiyon, grup 3 içinde değerlendirilmektedir. Bu grupta 4 skleroderma ve bir SLE hastamız yer almaktadır. Grup 3 içinde yer alan diğer 9 hasta ise, idiopatik pulmoner fibrozis (İPF) ile ilişkili pulmoner hipertansiyon hastamızdır. İlk tanı sırasında başlanan PAH spesifik tedaviler arasında en sık endotelin reseptör antagonistleri (ERA) tercih edilmiştir (Şekil 1). Hastalarımızın 101 i (%73.1) ERA (bosentan veya ambrisentan), 14 ü (%10.4) fosfodiesteraz 5 inhibitörü (PDE5İ) (sildenafil), 12 si (%9) prostasiklin analoğu (inhale iloprost) ve 2 si (%1.5) çözünebilir guanilat siklaz uyarıcı (sgc) (riociguat) tedavisi almıştır. Şekil 1. Tanı sırasında başlanan PAH spesifik tedaviler 98 (%73.1) 14 (%10.4) 12 (%9) 2 (%1.5) 3 (%2.2) 2 (%1.5) 2 (%1.5) 1 (%0.7) Bosentan Sildenafil İloprost Riociguat Ambrisentan Bosentan + İloprost Bosentan + Sildenafil İloprost + Sildenafil

3 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi PAH ekibinden bir grup. Soldan sağa; Prof. Dr. Sanem Nalbantgil (Kardiyoloji), Prof. Dr. Hakan Kültürsay (Kardiyoloji), Prof. Dr. Meral Kayıkçıoğlu (Kardiyoloji), Prof. Dr. Nesrin Moğulkoç (Göğüs Hastalıkları), Prof. Dr. Tahir Yağdı (Kalp ve Damar Cerrahisi) Hastalarımızın 63 ü (%38) 2008 yılından günümüze kadar olan süreçte ölmüştür (Şekil 2). Pulmoner hipertansiyon gruplarına göre ölen ve hayatta olan hastalarımızın dağılımında (Şekil 3), İAH-PH grubundaki hastalarımızın diğer gruplara göre rölatif olarak daha büyük bir çoğunluğunun (%86) öldüğü anlaşılmaktadır. DKH-APAH grubu en iyi sağkalım süresine sahip hasta grubumuzdur, hastalarımızın %28 i ölmüştür, KTEPH hastalarımızın 22 sine değişik merkezlerde pulmoner endarterektomi uygulanmıştır, 8 hastamız cerrahi sırasında veya cerrahi sonrası erken komplikasyonlara bağlı olarak ölmüştür. KTEPH hastalarımızın sağkalımları, İPAH olgularımızınkinden daha da kötü olmuştur. Bunun nedeni pulmoner Şekil 2. Tüm PH hastalarımızda sağkalım eğrisi endarterektomi uygulanan hastalarımızın daha ciddi pulmoner hipertansiyon hastaları olması ve ilk hastalarımızda perioperatif ve erken postoperatif mortalite oranlarının yüksek seyretmesidir. Merkezimizde düzenli hasta eğitim toplantıları yapılmaktadır. Ekibimiz yurtiçi ve yurtdışında eğitim ve araştırma aktivitelerinde bulunmakta, Ege Bölgesinde PAH referans merkezi özelliğini taşımaktadır. Şekil 3. Gruplara göre PH hastalarımızda sağkalım eğrileri Sağkalım 1.0 0.8 0.6 0.4 Sağkalım 1.0 0.8 0.6 0.4 PH Grup KKH İPAH KTEPH BDH İAH 0.2 0.2 0.0 0 50 100 150 200 250 300 Süre (aylar) 0.0 0 50 100 150 200 250 300 Süre (aylar)

4 Önemli Sistemik Skleroz Veritabanlarında Pulmoner Hipertansiyon Prof. Dr. Murat İnanç Sistemik skleroz (SSk) fibrozis, otoimmünite/inflamasyon ve damar tutulumu ile karakterize nadir bir hastalıktır. SSk da farklı nedenlere bağlı olarak pulmoner hipertansiyon (PH) gelişebilmektedir. SSk seyrinde PH nin ortaya çıkması yaşam kalitesini olumsuz yönde etkiler ve mortaliteyi artırır. 1 SSk hastalarında PH sıklığı, çalışmanın yapıldığı hasta grubuna, kullanılan tanı için ekokardiyografi veya sağ kalp kateterizasyonu (SKK) kullanılmasına ve PH tanımlama kriterine göre farklı olabilir. SSk seyrinde Dünya Sağlık Örgütü tarafından tanımlanan gruplardan dördü de görülebilir (Grup 1,1,2,3,4). Grup 1 veya pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) SSk seyrinde sık rastlanan bir organ tutulumudur ve SKK ile sıklığı %8-12 arasında bildirilmiştir. 1,2 Grup 1, yani pulmoner veno-okluzif hastalık SSk seyrinde nadir olarak görülebilir. SSk seyrinde miyokard/endotel disfonksiyonu ve hastaların yaşının göreceli olarak ileri olması hastalarda diastolik disfonksiyon ve grup 2 PH olasılığının da yüksek olduğunu göstermektedir. SSk da önemli organ tutulumlarından birisi de akciğerdir ve bu hastalarda nonspesifik interstisyel pnömoni sık görülür. SSk da akciğer tutulumuna sekonder olarak ortaya çıkan PH nin prognozu kötüdür (Grup 3). Hastalarda akciğer tutulumunun şiddeti ile orantılı olmayan PH saptanması PAH lehine alınmaktadır. Tromboemboliye bağlı olarak gelişen PH (Grup 4) SSk seyrinde sık bildirilmemektedir. Bununa birlikte ayırıcı tanıda dikkate alınmalıdır. 2 Bu yazıda önemli SSk veritabanlarından elde edilen verilerde SKK ile kanıtlanmış PAH olgularının özellikleri gözden geçirilecektir. PHAROS (Pulmonary hypertension assessment and recognition of outcomes in scleroderma) veritabanı: Amerika Birleşik Devletleri nin farklı eyaletlerindeki akademik merkezler tarafından desteklenen PHAROS, prospektif, gözlemsel, uzunlamasına bir kohort çalışmasıdır. PHAROS, yeni tanı konmuş Grup 1 (PAH) PH gelişen ve tanısı SKK ile kanıtlanan hastaların prospektif izlenmesini ve seyirleri hakkında bilgi edinmeyi amaçlamaktadır. 3,4,5 Çalışmaya 1980 SSk sınıflandırma kriterlerine 6 veya Le- Roy tanımlamalarına 7 uyan 18 yaşından büyük SSk hastaları alınmış ve; 1) Şiddetli interstisyel akciğer hastalığı (İAH) olmayan ve DLCO değeri <%55 olan hastalar 2) FVC/DLCO % değeri 1.6 ve üzerinde olanlar 3) Doppler ekokardiyografide sistolik pulmoner arter basıncı >40 mmhg kriterlerinden en az birini karşılayan hastalar PAH açısından riskli gruba dahil edilmişlerdir. Bu hastalardan PAH şüphesi güçlü olanlara izleyen hekimlerin kararı ile SKK yapılmıştır. Yeni PH hastaları çalışmadan 6 ay önce veya çalışma başlangıcından sonra SKK ile tanı konulan hastalar olarak tanımlanmıştır. Bu protokole uygun olarak 2005-2012 yılları arasında 251 riskli hasta belirlenmiştir. 4 Bu hastaların yaş ortalaması 56.7, %87 si kadındır. Raynaud fenomeninin ortaya çıkmasından sonra ortalama 10 yıldan fazla geçmiş olan bu hastalar bu veritabanında da ortalama 2.5 yıl izlenmiştir. Hastaların %26 sında anti-sentromer, %16 sında antitopoizomeraz I antikorlar pozitif bulunmuştur. Bu hastalardan 82 sine SKK uygulanmış ve 35 hastada yeni ortaya çıkan PH saptanmıştır. Bu 35 hastadan 22 si PAH, 10 hasta pulmoner venöz hipertansiyon, 3 hasta ise İAH ilişkili PH (Grup III) olarak değerlendirilmiştir. Kaplan-Meier metodu ile PH gelişimi 2 yılda %10, 4 yılda %20, 5 yılda %25 olarak saptanmıştır. SKK ile PH saptanan grup klinik özellikler açısından kontrol grubundan farklı bulunmamıştır. İstatistik olarak anlamlı olmamakla birikte serolojik olarak anti-sentromer pozitif hastalarda daha sık PH gelişimi söz konusudur (P=0.058). Risk grubu içinde PH geliştiren hastalarda dikkati çeken, bu hastaların başlangıçta fonksiyonel olarak (6 dakika yürüme testi sonuçları) daha kötü durumda olmalarıdır. PH geliştiren hastaların 14 ünde PH tanısının kesinleşmesi için SKK nın tekrarlanması gerekmiştir. Bu çalışma PH açısından belli kriterlere göre riskli olarak tanımlanan SSk hastalarının önemli bir bölümünde izleme sonrası PH geliştiğini göstermektedir. Araştırmacılar 6 dakika yürüme testi ve egzersizle gelişen hipoksinin PH gelişimi açısından ilave risk faktörleri olarak ortaya çıktığını düşünmektedirler. PH gelişimi açısından risk faktörleri arasında DLCO nun (sınır %55 kestirilmiş değer ) duyarlılığı yüksek (%82), özgüllüğü yetersizdir (%25). Ekokardiyografide ölçülen sistolik pulmoner arter basıncı (sınır 40 mmhg) ve egzersizle gelişen hipoksinin (sınır %92) duyarlılık ve özgüllükleri sırasıyla %47 ve 54, %58 ve 73 tür. Özgüllüğü en yüksek olan ve çoklu analizde de ön plana çıkan faktör egzersizle gelişen hipoksidir. Grubun son yayınlanan makalesinde PH tanısı ile SKK yapılan 259 SSk hastasından 170 inin PAH kriterlerine uyduğu belirtilmiştir. 5 Bu makalede amaç SSk-PAH hastalarında otoantikor pozitiflikleri ile sağkalım arasındaki ilişkiyi incelemektir. SSk-PAH hastalarından 156 sında otoantikor pozitifliği saptanmıştır ve en sık saptanan otoantikor antisentromer antikorlardır (%37). Tüm hastalar için sağkalım 1 yılda %94, 3 yılda %78 bulunmuş, farklı otoantikor pozitifliklerinin sağkalım üzerinde etkisi olmadığı bildirilmiştir. 5

5 EUSTAR (EULAR scleroderma trials and research) veritabanında pulmoner hipertansiyon: EUSTAR veritabanı 2004 yılından itibaren oluşturulmaya başlanılan, çok uluslu, çok merkezli bir SSk veritabanıdır. EUSTAR veritabanı ileriye dönük veri toplamayı amaçlamaktadır. Başlangıçta hastaların temel özelliklerini içeren bir protokol doldurularak veritabanına girilmekte ve daha sonra yıllık takipler yapılmaktadır. 8 Bu veritabanının 5860 hasta kaydını içeren ve 33 ülke ve 145 merkezden toplanan verileri ölüm nedenleri açısından incelendiğinde yaklaşık 1 hasta-yıl izleme süresi içinde ölen 284 hastanın %55 inde ölüm nedeni SSk ile ilgili olarak rapor edilmektedir. EUSTAR veritabanındaki hastaların ölüm nedenleri incelendiğinde akciğer tutulumunun ön plana çıktığı ve ölümlerin yaklaşık üçte birinden sorumlu olduğu görülmektedir. 9 Bu ölümlerden 33 ünün (toplamın %14 ü) PAH kaynaklı olduğu anlaşılmaktadır. SSK da akciğer fibrozisinden sonra en sık ölüm nedeni olarak PAH belirlenmiştir ve çoklu analizde de PAH saptanan hastalarda ölüm riskinin iki kat artmış olduğu görülmüştür. Bu çalışmada PH/PAH ayrımının net olmadığı ve tanıların ekokardiyografi verilerine dayandığı anlaşılmaktadır. 9 EUSTAR veritabanı SSk hastaları ile ilgili verileri asgari gerekli veriler ( minimal essential dataset, MEDS) düzeyinde toplayan ve PH araştırmalarına yönelik ayrıntılı veriler içermeyen bir veritabanıdır. Veritabanındaki PH verileri ekokardiyogafi ile elde edilen sistolik pulmoner arter basınç (PAB) değeri kestirimlerinden ibarettir. Çalışmanın çok uluslu çok merkezli karakteri SKK yapılma kararlarının merkezden merkeze önemli farklar göstermesine yol açmaktadır. Ekokardiyografi dahil çeşitli parametreler açısından PH riski olan hastaların önemli bir bölümüne SKK yapılmamış olması mümkündür. EUSTAR veritabanındaki hastalarda bu konuda yapılan yeni bir değerlendirmede ekokardiyografi ile elde edilen sistolik PAB değerlerinin mortalite açısından prognostik değeri incelenmiştir. 10 İncelemeye alınan 9000 den fazla hasta verisinden sadece 1946 sının araştırma hipotezine uygun şekilde 2005-2011 arasında ekokardiyografi verisinin bulunması dikkat çekicidir. Ortalama takip süresi 2 yıl olan bu 1946 hastadan 273 hastada sistolik PAB 36 mmhg ve üzerinde hesaplanmıştır. İlginç olan bu hastalardan sadece %16 sına SKK uygulanmış olmasıdır. SKK yapılan 44 hastadan 24 üne PAH tanısı konmuş, 6 sında İAH-PH saptanmıştır. Toplam 42 hastaya (%2.8) takip süresi içinde PAH tanısı konduğu bildirilmektedir. 10 Ekokardiyografi kaynaklı sistolik PAB değerleri temel alınarak sağkalım analizi yapıldığında 3 yıllık sağkalım, sistolik PAB 36 mmhg altında ise %93.8, 36 mmhg ve üstünde ise %84.5 bulunmuştur ( Cox modeli risk oranı 1.44). Sistolik PAB değerleri 50 mmhg nin üzerinde olanlarda ise 3 yıllık sağkalım anlamlı ölçüde azalmaktadır (%66.5, risk oranı 1.83). Mortalite temel alınarak yapılan çoklu analizde sistolik PAB değerlerinin 36 mmhg ve üzerinde olması anlamlılığını korumakla birlikte, sırasıyla yaş, % total akciğer kapasitesi ve %DLCO nun daha anlamlı mortalite belirleyicileri olduğu görülmüştür. 10 EUSTAR veritabanına dayanan bu araştırmada gerçek yaşam verisi olması ve hasta sayısının fazlalığı önemli avantajlar olmakla birlikte hasta seçiminin belirli kurallara dayanmaması, PAH tarama ve tanısının veritabanının odaklandığı bir hedef olmaması nedeniyle bazı parametrelerin birçok hastada eksik olması (örnek: %DLCO) ve bazı merkezlerin sağkalım verisi sağlamaması, belirgin dezavantajlar ve taraflılık ( bias ) nedenleri olarak görülmektedir. Alman Sistemik Skleroz Ağı (German Systemic Sclerosis Network, DNSS) veritabanı: DNSS Almanya da SSk özelliklerini araştırmak amacıyla kurulmuş bir veritabanıdır. Araştırmacılar ACR 1980 sınıflandırma kriteri ve LeRoy/Medsger sınıflamasını temel almakta, organ tutulumu açısından EUSTAR tanımlarını kısmen değiştirerek uygulamaktadırlar. 6,7,8,11 Veritabanında PAH tanısı için SKK ile ortalama PAB >25 mmhg veya ekokardiyografi ile sistolik PAB >40 mmhg kriterleri kullanılmıştır. Bu veritabanından bildirilen 1200 hastalık bir çalışmada hastaların %17.7 sinde PH tanısı konduğu belirlenmiştir. Çalışmanın ön plana çıkan sonucu, hastalar deri tutulum skoruna göre 4 farklı gruba ayrıldığında, gruplar arasında PH açısından anlamlı sıklık farkı bulunmamasıdır. Hastaların yaklaşık %10 unda deri tutulumu bulunmadığı bildirilmiştir. Bu durum hayatı tehdit eden bir komplikasyon olan PH/PAH tutulumunun deri hastalığından bağımsız olduğunu ortaya koymaktadır. 11 İspanyol Sistemik Skleroz Ağı veritabanı: İspanya da SSk hastalarının klinik ve immünolojik özelliklerini incelemek üzere oluşturulmuş bir veri tabanıdır. Bu veritabanında PAH tanısı için DNSS ile benzer kriterler kullanılmıştır (ortalama PAB >25 mmhg veya ekokardiyografi ile sistolik PAB >40 mmhg). 12 İspanyol veritabanı temel alınarak yapılan bir çalışmada 916 hasta incelenmiş ve hastalar LeRoy/Medsger e göre Pre-SSk, yaygın deri tutulumlu SSk, sınırlı deri tutulumlu SSk ve deri tutulumu olmayan (sine-skleroz) gruplara ayrılmıştır. Belirlenen kriterlere göre hastaların %17.5 inde PH tespit edilmiş ve 43 (%4.6) hastada ise İAH ile ilşkili olmayan (izole) PAH (Grup I) tanısı konmuştur. Deri tutulumuna göre yapılan sınıflama PAH

6 Önemli Sistemik Skleroz Veritabanlarında Pulmoner Hipertansiyon sıklığı açısından incelendiğinde gruplar arasında anlamlı fark görülmemiştir. PAH bütün SSk alt gruplarında benzer sıklıkta gözlenmiştir. 12 Sonuç olarak çok merkezli veritabanları SSk ile ilgili epidemiyolojik bilgimizin artmasına önemli katkılarda bulunmuş ve bulunmaktadır. PAH konusunda en önemli veritabanı bu konuya odaklanmış olması nedeniyle PHAROS tur. 3 PHAROS, PH için riskli olan hastaların izlendiği bir veritabanı olarak önemi farklılıklar göstermektedir ve veri kalitesi daha yüksektir. SSk veritabanları içinde genel olarak veri toplayanlar PAH konusuna odaklanmamış oldukları için nitelik ve nicelik açısından yeterli olmayan veriler içermektedir ve bu veri tabanlarından elde edilen verilerin dikkatle değerlendirilmesi gerekir. Genel SSK veri tabanlarında PAH tanımı konusunda protokollerin yetersizliği ve SKK nın zorunlu olmaması nedeniyle SKK oranlarının düşük olması 10 en önemli sorun olarak gözükmektedir. Genel veri tabanlarında PH/PAH ayrımının güncel kılavuzlara uygun olarak yapılması ve prognoz verilerinin bu şekilde toplanması gerekmektedir. Kaynaklar 1. Yaqub A, Chung L. Epidemiology and risk factors for pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Curr Rheumatol Rep 2013;15:302. 2. JG Coghlan, B Schrieber. An update on the evaluation and management of pulmonary hypertension in scleroderma. Curr Rheumatol Rep 2012;14:1-10. 3. Hinchcliff M, Fischer A, Schiopu E, Steen V. Pulmonary hypertension assessment and recognition of outcomes in scleroderma (PHAROS): baseline characteristcs and description of study population. J Rheumatol 2011;38:2172-9. 4. Hsu MH, Chung L, Hummers LK, ve ark. Development of pulmonary hypertension in a high-risk population with systemic sclerosis in the pulmonary hypertension assessment and recognition of outcomes in scleroderma (PHAROS) cohort study. Semin Arthritis Rheum 2014;44:55-62. 5. Hinchcliff M, Khanna S, Hsu VM, ve ark. Survival in systemic sclerosis-pulmonary arterial hypertension by serum autoantibody status in the PHAROS registry. Semin Arthritis Rheum 2015 (online). 6. Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee: preliminary cirteria for the cşassification od systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1980;23:581-90. 7. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, ve ark. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988;15:202-5. 8. Walker U, Tyndall A, Cjirzak L, ve ark. Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: a report from the EULAR scleroderma trials and research group database. Ann Rheum Dis 2007; 66:754-63. 9. Tyndall AJ, Bannert B, Vonk M, ve ark. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EUSTAR database. Ann Rheum Dis 2010;69:1809-15. 10. Hachulla E, Clerson P, Airo P, ve ark. Value of systolic pulmonary arterial pressureas a prognostic factor of death in the systemic sclerosis EUSTAR population. Rheumatology 2015;54:1262-9. 11. Hanitsch LG, Burmester GR, Witt C. Skin sclerosis is only of limited value to identify SSc patients with severe manifestations-an analysis of a distinct subgroup of the german systemic sclerosis network (DNSS) register. Rheumatology 2009;48:70-73. 12. Simeon Aznar CP, Fonollosa-Pla V, Tolosa-Vilella C, ve ark. Registry of the Spanish network for systemic sclerosis: Clinical pattern according to cutaneous subsets and immunological status. Semin Arthritis Rheum 2012;41:789-800.

2015 Pulmoner Hipertansiyon Kılavuzu Tanım, Sınıflama ve Tanıda Ne Getiriyor? Prof. Dr. Serdar Küçükoğlu 7 Avrupa Kardiyoloji Kongresinin her yıl yapılan kongresi bu yıl 29 Ağustos-2 Eylül tarihleri arasında İngiltere nin başkenti Londra da yapıldı. Bu kongre esnasında infektif endokardit, perikard hastalıkları, ventriküler aritmiler ve ani ölümün önlenmesi, ST elevasyonsuz akut koroner sendromlar kılavuzları ile beraber pulmoner hipertansiyon kılavuzu da yayınlandı. Pulmoner hipertansiyon kılavuzunun tam metni European Heart Journal 29 Ağustos 2015 sayısında kongre ile eş zamanlı olarak yayınlandı. Bu yazıda Avrupa Kalp, Solunum Cemiyetlerinin (ESC/ ERS) ortaklaşa hazırladıkları 2015 Pulmoner Hipertansiyon Kılavuzunun tanım, sınıflama ve ayırıcı tanıda getirdiği yenilikleri paylaşacağız. Bu kılavuz 2004 ve 2009 yıllarında yayınlanan kılavuzlardan sonra yapılan yeni çalışmaların sistematik incelenmesi sonrası hazırlanmıştır. Bu kılavuza göre Pulmoner Hipertansiyon (PH), birden fazla klinik durumu içerebilecek ve kardiyovasküler hastalıkların ve solunum hastalıklarının çoğunu daha da karmaşık hale getirebilecek bir fizyopatolojik bozukluktur. 1 2009 ESC ve ERS PH kılavuzuna kıyasla, tanım, sınıflama ve tanıda yapılan temel değişiklikler ve uyarlamalar şunlardır: Postkapiller PH alt gruplarının hemodinamik tanımı için yeni ifade biçimleri ve parametreler benimsenmiştir. Pulmoner vasküler direnç (PVD), PAH'ın hemodinamik tanımına dahil edilmiştir. Erişkin ve pediyatrik hastalar için, güncellenmiş bir genel klinik sınıflandırma bildirilmiştir. Güncellenmiş bir tanı algoritması ve yeni tarama stratejileri önerilmiştir. PH hastalarının yönetiminde uzman sevk merkezlerinin önemi, hem tanısal hem de tedaviye ilişkin algoritmalarda vurgulanmıştır. Sol kalp hastalığına ve akciğer hastalıklarına bağlı PH ile ilgili bölümler güncellenmiştir. Her iki durum için de, 'orantısız PH' ifadesinin kullanımından vazgeçilmiştir. KTEPH bölümünde yeni tanı ve tedaviye ilişkin algoritmalar, genel operabilite ve balonlu pulmoner anjiyoplasti kriterleri güncellenmiştir. Tanım ve Sınıflamalar PH, sağ kalp kateterizasyonu (SKK) ile ölçülen ortalama pulmoner arter basıncının (opab) dinlenme halinde 25 mmhg veya daha yüksek bulunması olarak tanımlanmaktadır. 1 İstirahat halindeki normal opab değerinin 14±3 mmhg, normalin üst sınırının ise yaklaşık 20 mmhg olduğu bilinmektedir. 1 21 ve 24 mmhg arasındaki opab değerinin klinik önemi belirsizdir. PH geliştirme riski taşıyan bağ dokusu hastaları ya da kalıtsal PAH (KPAH) hastalarının aile fertleri SKK değerleri bu aralıkta ise dikkatle izlenmelidir. Sağ kalp kateteri ile ölçülen pulmoner arter basıncı, pulmoner arter uç basıncı, kalp debisi, diyastolik basınç gradyanı ve pulmoner vasküler direnç kombinasyonlarına göre, farklı hemodinamik PH tanımları yapılmıştır (Tablo 1) ve klinik sınıflandırmalarıyla birlikte gösterilmiştir. PAH terimi, akciğer hastalıkları, KTEPH ya da diğer nadir hastalıklar gibi diğer prekapiller PH nedenleri olmaksızın, 15 mmhg pulmoner arter uç (wedge) basıncı (PAUB) ve >3 Wood ünitesi (WU) PVD ile tanımlanan prekapiller PH varlığıyla hemodinamik olarak ayırt edilen bir grup PH hastasını ifade etmektedir.. Tablo 1. Hemodinamik Pulmoner Hipertansiyon Tanımları 2015 Tanım Pulmoner hipertansiyon (PH) Prekapiller PH Postkapiller PH İzole postkapiller PH (ipc-ph) Kombine post ve prekapiller PH (Cpc-PH) Özellikler Ortalama PAB 25 mmhg Ortalama PAB 25 mmhg PKUB 15 mmhg KD çıktı Ortalama PAB 25 mmhg PKUB 15 > mmhg DBG <7 mmhg ve/veya PVD 3 WU DBG <7 mmhg ve/veya PVD 3 WU Klinik grup(lar) Hepsi 1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon 3. Akciğer hastalığına bağlı PH 4. Kronik tromboembolik PH 5. Mekanizmaları belirsiz ya da çok faktörlü PH 2. Sol kalp hastalığına bağlı PH 5. Mekanizmaları belirsiz ya da çok faktörlü PH KD = kalp debisi; DBG = diyastolik basınç gradyanı (diyastolik PAB ortalama PAUB); opab = ortalama pulmoner arter basıncı; PAUB = pulmoner arter uç basıncı; PH = pulmoner hipertansiyon; PVD = pulmoner vasküler direnç; WU = Wood ünitesi. Kırmızı ile belirtilen kısımlar 2009 kılavuzunda yapılan değişikliklerdir.

8 2015 Pulmoner Hipertansiyon kılavuzu Tanım, Sınıflama ve Tanıda Ne Getiriyor? Sınıflandırmalar Pulmoner hipertansiyon buğün için kırka yakın hastalığın seyrinde gözlenmiştir. PH klinik sınıflandırmasının amacı, birden fazla klinik durumu, benzer klinik tablolarına, patolojik bulgularına, hemodinamik özelliklerine ve tedavi stratejilerine göre beş grupta kategorize etmektir (Tablo 2). Yapılan değişiklikler şunlardır; Sıklıkla çocuklarda bulunan yeni durumlar, hem erişkin hem de pediyatrik hastalara uygun kapsamlı bir sınıflandırma sağlamak amacıyla, farklı klinik gruplara dahil edilmiştir. Yeni tanımlanan gen mutasyonları, klinik 1. grubun (PAH) KPAH alt grubuna dahil edilmiştir. Yeni mutasyonlar, geleneksel kemik morfogenetik protein reseptörü 2 (BMPR2) mutasyonlarına kıyasla daha nadirdir. Kronik hemolitik anemiyle ilişkili prekapiller PH, patolojik bulgular (pleksiform lezyonların olmaması), hemodinamik özellikler (düşük PVD ve yüksek KD) ve PAH'a özel tedavilere yanıt vermemesi bakımından, diğer PAH formlarından anlamlı ölçüde farklı gözükmektedir. Tablo 2. Pulmoner Hipertansiyonun Kapsamlı Klinik Sınıflandırması 1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon 1.1 İdiyopatik 1.2 Kalıtsal 1.2.1 BMPR2 mutasyonu 1.2.2 Diğer mutasyonlar 1.3 İlaçlara ve toksinlere bağlı 1.4 Diğer hastalıklarla ilişkili 1.4.1 Bağ dokusu hastalığı 1.4.2 İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu 1.4.3 Portal hipertansiyon 1.4.4 Doğuştan kalp hastalığı (Tablo 6) 1.4.5 Şistozomiyaz 1 Pulmoner venooklüzif hastalık ve/veya pulmoner kapiller hemanjiyomatoz 1.1 İdiyopatik 1.2 Kalıtsal 1.2.1 EIF2AK4 mutasyonu 1.2.2 Diğer mutasyonlar 1.3 İlaçlara, toksinlere ve radyasyona bağlı 1.4 Diğer hastalıklarla ilişkili 1.4.1 Bağ dokusu hastalığı 1.4.2 HIV enfeksiyonu 1 Yenidoğanın persistan pulmoner hipertansiyonu 2. Sol kalp hastalığına bağlı pulmoner hipertansiyon 2.1 Sol ventrikül sistolik işlev bozukluğu 2.2 Sol ventrikül diyastolik işlev bozukluğu 2.3 Kapak hastalığı 2.4 Doğuştan/edinsel sol kalp giriş/çıkış yolu obstrüksiyonu ve doğuştan kardiyomiyopatiler 2.5 Konjenital/edinsel pulmoner ven darlığı 3. Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı pulmoner hipertansiyon 3.1 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı 3.2 İnterstisyel akciğer hastalığı 3.3 Karma restriktif ve obstrüktif yapıda diğer akciğer hastalıkları 3.4 Uykuda solunum bozuklukları 3.5 Alveoler hipoventilasyon bozuklukları 3.6 Kronik olarak yüksek irtifaya maruz kalmak 3.7 Gelişimsel akciğer hastalıkları (Web Tablosu III) 4. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon ve diğer pulmoner arter obstrüksiyonları 4.1 Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon 4.2 Diğer pulmoner arter tıkanmaları 4.2.1 Anjiyosarkom 4.2.2 Diğer intravasküler tümörler 4.2.3 Arterit 4.2.4 Doğuştan pulmoner arter darlıkları 4.2.5 Parazitler (hidatidoz) 5. Mekanizmaları belirsiz ve/veya çok faktörlü pulmoner hipertansiyon 5.1 Hematolojik bozukluklar: kronik hemolitik anemi, miyeloproliferatif bozukluklar, splenektomi 5.2 Sistemik bozukluklar, sarkoidoz, pulmoner histiositoz, lenfanjiyoleiomiyomatoz 5.3 Metabolik bozukluklar: glikojen depo hastalığı, Gaucher hastalığı, tiroid bozuklukları 5.4 Diğerleri: pulmoner tümöral trombotik mikroanjiyopati, fibröz mediastinit, kronik böbrek yetersizliği (diyalize bağımlı olan/ olmayan), segmental pulmoner hipertansiyon

9 Yenidoğanın ısrarcı PH'si (NPPH), klasik PAH'dan farklı olabilecek durumları içeren heterojen bir gruptur. Sonuç olarak, NPPH grup I olarak bir alt kategoriye yerleştirilmiştir. Doğuştan/edinsel sol kalp giriş/çıkış yolu obstrüksiyonu ve doğuştan kardiyomiyopatiler gibi pediyatrik kalp hastalıkları, 2. gruba dahil edilmiştir (SKH'ye bağlı PH). 3. grup için değişiklik önerilmemiştir (akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı PH). 4. grup, KTEPH ve diğer pulmoner arter (PA) tıkanmaları olarak yeniden adlandırılmış ve KTEPH, pulmoner anjiyosarkom, diğer intravasküler tümörler, arterit, doğuştan pulmoner arter darlıkları ve parazitlerini içermektedir. Segmental PH, pulmoner atrezi ya da triküspit atrezisi gibi konjenital kalp hastalıklarında aortopulmoner kolateraller ile perfüze edilmiş belirli akciğer bölgelerinde gözlenmiştir. Oldukça sıradışı olan bu hemodinamik durum, 5. gruba dahil edilmiştir (belirsiz ve/veya çok faktörlü mekanizmalar). Böylelikle, bu klinik durumlar, 1. gruptan (PAH) 5. gruba (belirsiz ve/veya çok faktörlü mekanizmalar) taşınmıştır. 1. grup [pulmoner venooklüzif hastalık (PVOH) ve/veya pulmoner kapiller hemanjiyomatoz (PKH)] genişletilmiştir ve idiyopatik, kalıtsal, ilaç, toksin ve radyasyona bağlı ve bunlarla ilişkili formları içerir hale getirilmiştir. 1. Grup Pulmoner Arteryel Hipertansiyon (PAH): PAH hastalarının yaklaşık yarısında, idiyopatik, kalıtsal ya da ilaca bağlı PAH vardır. Bu grubun önemli bir alt grubu da ilaç ve toksinlere bağlı PAH olup güncellenmiştir (Tablo 3). Diğer hastalıklarla ilişkili PAH (APAH) durumları alt grubunda, başlıca neden, bağ dokusu hastalıkları, esas olarak sistemik sklerozdur. Bu grupta HIV, doğuştan kalp hastalıkları, porto-pulmoner hipertansiyon ve şiştozomiyazis sayılabilir. Doğuştan kalp hastalıkları ile ilgili bölüm de güncellenmiştir (Tablo 4). 2. Grup (Sol Kalp Hastalığına bağlı PH): Şiddetli sol ventrikül (LV) sistolik işlev bozukluğu olan hastaların %60'a yakın bir bölümü ve korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği olan hastaların da %70'e varan bir kısmında PH görülebilir. Şiddetli semptomatik mitral kapak hastalığı bulunanların hemen hepsinde ve semptomatik aort darlığı bulunan hastaların da %65 e yakın bir bölümünde PH saptanabilmektedir. 3. Grup (akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksemiye bağlı PH): Ağır interstisyel akciğer hastalığında ve ağır kronik obstrüktif akciğer hastalığında hafif PH yaygınken, şiddetli PH nadirdir. PH prevalansı yüksek olan kombine amfizem/fibrozis sendromunda şiddetli PH görülebilir. 4. Grup (KTEPH ve diğer PA tıkanıklıkları): Akut PE'den sonra KTEPH insidansı %0,5 2 arasındadır, Uluslararası KTEPH Kaydı'nda hastaların %74,8'i için akut PE öyküsü bildirilmiştir. İlişkili durumlar arasında trombofilik bozukluklar (lupus antikoagülan/antifosfolipid antikorları, S ve C proteini eksikliği, faktör V Leiden mutasyonunu da içeren aktive protein C direnci, protrombin gen mutasyonu, antitrombin III eksikliği ve yüksek faktör VIII) ve splenektomi yer alır. Pulmoner Hipertansiyon Tanısı PH tanısı klinik, ekokardiyografik şüpheyi ve hemodinamik kriterlerin karşılandığını doğrulamayı ve etyolojinin yanı sıra işlevsel ve hemodinamik ağırlık derecesinin belirlenmesini hedefleyen bir dizi kapsamlı incelemenin gözden geçirilmesini gerektirir. Bu incelemelerin yorumlanması, en azından, kardiyoloji, görüntüleme ve solunum hastalıkları alanında uzmanlık gerektirir ve en iyi şekilde, multidisipliner bir ekip tarafından ele alınabilir. Tanı algo- Tablo 3. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyona Neden Olduğu Bilinen İlaç ve Toksinlerin Güncelleştirilmiş Risk Düzeyleri Kesin Aminoreks Fenfluramin Deksfenfluramin Toksik kolza yağı Benfluoreks Seçici serotonin gerialım inhibitörleri a Olası Amfetaminler Dasatinib L - triptofan Metamfetaminler Mümkün Kokain Fenilpropanolamin Sarı kantaron (St. John's Wort) Amfetamin benzeri ilaçlar İnterferon α ve ß Alkilleyici ajanlar gibi bazı kemoterapi ilaçları (mitomisin C, siklofosfamid) b a Annelerinin seçici serotonin gerialım inhibitörleri alımıyla, yenidoğanlarda ısrarcı pulmoner hipertansiyon riskinde artış. b Alkilleyici ajanlar, pulmoner venooklüzif hastalığın olası nedenleridir.

10 2015 Pulmoner Hipertansiyon kılavuzu Tanım, Sınıflama ve Tanıda Ne Getiriyor? ritması tüm PH yapabilecek hastalıkları dışlayacak şekilde planlanmıştır (Şekil 1). Tanıda ilk adım PH düşündürecek bulgu ve belirtileri olan ve PH riski taşıyan hastalıkları olan hastalara ekokardiyografi yapılmasıdır. Bu kılavuzda ekokardiyografi, pulmoner arter basıncı ve PH düşündüren ek eko bulgularının beraber değerlendirilmesi sonucu yorumlanmakta ve düşük, orta ve yüksek PH olasılığı gruplarından birine sokulmaktadır (Tablo 5). Tablo 4. Doğuştan Kalp Hastalığıyla İlişkili Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Klinik Sınıflaması 1. Eisenmenger sendromu Sistemik-pulmoner şantlarla başlayan ve zaman içinde şiddetli PVD artışına ve ters akımlı (pulmoner-sistemik) ya da iki yönlü şanta ilerleyen tüm geniş intra ve ekstra kardiyak defektleri içerir. Tabloda genellikle, siyanoz, ikincil eritrositoz ve çoklu organ tutulumu vardır. 2. Süregelen sistemik-pulmoner şantlarla ilişkili PAH Düzeltilebilir a Düzeltilemez Orta genişlikte ya da geniş defektleri içerir. PVD hafif - orta şiddette artmıştır, sistemik-pulmoner şant hala yaygınken, dinlenme sırasında siyanoz görülmez. 3. Küçük/rastlantısal defektlerle birlikte olan PAH b Yüksek PVD gelişimini açıklamayan küçük kardiyak defektler varken (Eko değerlendirmesinde efektif defekt çapı genellikle ventriküler septal defektlerde <1 cm, atriyal septal defektlerde ise <2 cm dir) PVD'de belirgin artış. Klinik tablo, idiyopatik PAH'a çok benzer. Defektlerin kapatılması kontrendikedir. 4. Defekt onarımı sonrasında PAH Konjenital kalp hastalığı onarılmıştır; ancak PAH, onarımdan hemen sonra devam etmektedir ya da anlamlı postoperatif hemodinamik lezyonlar olmaksızın, onarımdan aylar ya da yıllar sonra yeniden oluşur/gelişir. Tablo 5. Ekokardiyografik Risk Değerlendirmesi Pulmoner hipertansiyon kuşkusu taşıyan semptomatik hastalarda ekokardiyografik pulmoner hipertansiyon olasılığı Zirve triküspit yetersizlik akımı hızı (m/sn) 2.8 ya da ölçülemeyen 2.8 ya da ölçülemeyen 2.9 3.4 2.9 3.4 >3.4 Diğer EKO 'PH bulguları'nın varlığı Yok Var Yok Var Gerekli değil Ekokardiyografik olarak pulmoner hipertansiyon olasılığı Düşük Orta Yüksek Triküspit yetersizlik akımı hızı ölçümüne ek olarak pulmoner hipertansiyon olasılığını değerlendirmek için kullanılan ve PH'yi düşündüren EKO bulguları A. Ventriküller * B. Pulmoner arter * C. İnferior vena kava ve sağ atriyum * Sağ ventrikül/sol ventrikül bazal çapı oranı >1.0 İntraventriküler septumun düzleşmesi (sol ventrikül eksantrisite indeksi sistol ve/veya diyastolde >1.1) Sağ ventrikül/ çıkış akımı Doppler hızlanma zamanı <105 m/sn veveya midsistolik çentiklenme Erken diyastolik pulmoner yetersizlik akımı hızı >2.2 m/sn PA çapı >25 mm Azalmış ispiratuar kolapsla birlikte inferior kava çapı >21mm,, (bir burun çekmeyle <%50 ya da sessiz solunumla <%20) Sağ atriyum alanı (sistol sonu) >18cm 2 * EKO bulgularına göre olasılık düzeyini değiştirmek için listedeki en az iki farklı kategoriden (A/B/C) ekokardiyografik bulgular mevcut olmalıdır.

11 Ekokardiyografide PH olasılığı düşükse PH veya KTEPH için risk faktörü yoksa alternatif tanı düşünülmeli, aile anamnezi, bağ dokusu hastalığı, tekrarlayan tromboemboliler gibi risk faktörleri var ise takip önerilmelidir. Ekokardiyografide orta ve yüksek olasılıkla PH düşünülen hastalarda ise en sık PH nedeni olan grup 2 (sol kalp hastalığı) ve grup 3 (akciğer hastalıklarına bağlı) PH nedenleri araştırmalıdır. Grup 2 veya grup 3 etyolojisi kesinleşen PH hastalarının sağ kalp yetersizlikleri var ise uzmanlaşmış merkeze yönlendirilmeleri önerilmektedir (Şekil 1). Şekil 1. Tanısal Algoritma 2015 PH yi düşündüren semptomlar/bulgular/öykü Ekokardiyografi'de PH olasılığı (Tablo 8) Orta/yüksek Düşük Semptom, belirtiler, risk faktörleri, EKG, PFT+DLCO, göğüs röntgeni ve YÇBT, arteriyel kan gazları ile sol kalp hastalığı ve akciğer hastalığını düşün (Tablo 9) Diğer nedenleri değerlendirin ve/veya takip et (Tablo 9) Ciddi PH/RV disfonksiyon belirtisi yok Evet Sol kalp hastalıkları veya akciğer hastalıkları doğrulandı mı? Evet Ciddi PH/RV disfonksiyon belirtisi var Hayır Altta yatan hastalığı tedavi et V/P sintigrafisi Uyumsuz segmental perfüzyon defekti var mı? PH konusunda uzman merkezlere yönlendir PH konusunda uzman merkezlere yönlendir KTEPH olası: BT Pulmoner Anjiyografi, SaKK+/-Anjiyografi Evet Evet Hayır SaKK (Tablo 10) ortpab 25 mmhg, PAKB 15 mmhg, PVR >3W ünite Hayır PAH olası; Spesifik tanı testleri uygula Diğer sebepleri düşün BDH İlaçlar-Toksinler HIV Konjenital KH Porto pulmoner Şistosomiazis Grup 5 Kalıtsal PVOH/PKH İdiyopatik PVOH/PKH İdiyopatik PAH Kalıtsal PAH

12 2015 Pulmoner Hipertansiyon kılavuzu Tanım, Sınıflama ve Tanıda Ne Getiriyor? Grup 2 ve 3 olası nedenleri ekarte edildikten sonra grup 4 PH (KTEPH) taraması için ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi yapılmalıdır. Bu tetkik KTEPH düşündürürse tanının doğrulanması için kontrastlı pulmoner BT angiografi dahil ileri tetkikler önerilmektedir. Negatif ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi KTEPH'yi dışlar. Bu durumda ilerlenecek yol grup 1 (PAH) tanısını doğrulamak için sağ kalp kateteri (SKK) yapılmasıdır. Kateter sonucu grup 1 PH (PAH) tanısını doğruluyorsa yani ortalama PAB 25 mmhg, PAUB <15 mmhg ve PVD >3 WU ise diğer hastalıklarla ilişkili PAH tanısı için anamnez ve uygun tetkiklerle bağ dokusu hastalıkları, portal hipertansiyon, HIV, doğuştan kalp hastalıkları, ilaç ve toksinlere maruziyet araştırılır. Hepsinin dışlanması sonucunda geriye iki olasılık kalır; hasta ya kalıtsal PAH ya da idiopatik PAH dir. Sonuç olarak 2105 PH kılavuzu PH tanımını korumakla beraber sınıflamada yeni bulgular eşliğinde bazı alt grup değişiklik ve eklemelerine gitmiştir. Ayırcı tanı algoritması basitleştirilmeye çalışılmış ekokardiyografinin başlangıçtaki yerini vurgulamıştır. Uzmanlaşmış merkezlerin önemi, sadece tedavi aşamasında değil tanı aşamasında da vurgulanmıştır. Kaynak 1. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, Simonneau G, Peacock A, Vonk Noordegraaf A, Beghetti M, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Hansmann G, Klepetko W, Lancellotti P, Matucci M, McDonagh T, Pierard LA, Trindade PT, Zompatori M, Hoeper M; Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv317. [Epub ahead of print]

Postoperatif Dönemde Pulmoner Hipertansiyon Yönetimi Dr. Fatma Canbeyli Prof. Dr. Serdar Kula 13 Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) çocukluk çağında tanım ve yönetim açısından erişkin hastalara göre oldukça önemli farklılıklar barındırır. En önemli farklılık tanım aşamasında yaşanır. Çocuklarda pulmoner arter basıncının erişkinlerde olduğu gibi belirli bir değerden daha yüksek olmasından çok ortalama pulmoner arter basıncının (mpap) ortalama sistemik arter basıncına (msap) oranını ya da pulmoner vasküler direncin (PVR) sistemik vasküler dirence (SVR) oranının>0,4 olması PAH için daha anlamlı bir yaklaşım olarak kabul edilebilir. Ayrıca, çocukluk çağındaki doğumsal kalp hastalıklarına bağlı hiperdinamik PAH cerrahi sonrası neredeyse tümüyle ortadan kalkabileceği gibi, bazen kalıcı olabilir. Hatta, erken postoperatif dönemde bazı hastalar ani yükselen pulmoner arter basıncı nedeniyle ciddi problemler yaşayabilirler. Bu durumda hastaların preoperatif değerlendirmesi, operasyon için doğru zaman ve doğru hasta seçimi, intraoperatif ve postoperatif tedbirler bu sorunların kısmen önlenmesi için önemli olacaktır. PAH postoperatif dönemde önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Sağ ventrikülün (RV) hacim ve volüm artışı ile kalp fonksiyonları bozulur. RV basıncında artış ile birlikte interventriküler septum sol ventriküle (LV) doğru yer değiştirerek LV kompliansını azaltır. LV diyastol sonu basıncı ve sol atrium basıncı artar, pulmoner venöz dönüşte azalma görülür. Bu durum kardiyak outputta azalma ile sonuçlanır. Pulmoner arter basıncında ani artış ile ortaya çıkan RV yetmezliği, sistemik hipotansiyon ve miyokardiyal iskemi, pulmoner hipertansif kriz olarak tanımlanır ve oldukça fatal bir durumdur. Rutin pulmoner arter monitorizasyonunun yapılmaması nedeniyle postoperatif pulmoner hipertansiyonun sıklığı hakkında yeterli bilgi bulunmamakla birlikte, literatürde %2-21 arasında değişen oranlar görülmektedir. Bu noktada en önemli beklenti hangi hastanın postoperatif dönemde sorun yaşayacağının önceden belirlenebilmesidir. Ancak, hangi hastanın postoperatif dönemde PAH yönünden sorun yaşayacağını kesin olarak tespit etmek mümkün değildir. Yine de bazı durumlarda hastaların postoperatif dönemde sorun yaşama olasılığının yüksek olabileceğini tahmin etme şansımız olabilir. Postoperatif PAH gelişiminde rol oynayan etkenleri preoperatif, intraoperatif ve postoperatif etkenler olmak üzere 3 grup altında toplayabiliriz. Preoperatif risk faktörleri Preoperatif risk faktörleri arasında hemodinamik değerlerin yanısıra PAH a neden olan patoloji (Tablo 1), eşlik eden morbiditeler (örn: Down sendromu), hasta yaşı gibi birçok etken yer alır. Hemodinamik parametrelerin preoperatif belirleyiciliği açısından yapılan pekçok çalışmada farklı sonuçlara ulaşılmıştır. Genel olarak mpap/msap oranının> 0,5 olması postoperatif PAH için risk olarak düşünülebilir. Ancak, daha detaylı incelendiğinde PVR nin> 6 Wood Unite.m 2 olması, vazoreaktivite testinde PVR de %20 den daha az düşüş olması ya da PVR/SVR oranının >0,33 olması en önemli faktörler olarak göze çarpmaktadır. Bunun yanısıra, artmış pulmoner venöz basınç ve akciğer hastalıkları başta olmak üzere eşlik eden patolojiler risk faktörleri olarak yer almaktadır. Tablo 1. Postoperatif PAH ile İlişkili Kardiyak Hastalıklar Unrestrictive VSD >6 ay Atriyoventriküler Kanal Defekti > 6 ay Büyük damarların transpozisyonu + VSD> 6 ay Çift çıkımlı sağ ventrikül > 6 ay Total anormal pulmoner venöz dönüş anomalisi < 8 hafta Trunkus arteriozus Hemitrunkus arteriozus Aortikopulmoner pencere Scimitar sendromu < 1 ay Kardiyak transplantasyon İntraoperatif nedenler Doğumsal kalp hastalıkları cerrahisinde uygulanan kardiyopulmoner by-pass (KPB), pulmoner arter endotel hücrelerinde hasara yol açar. Bu durum nitrik oksit (NO) üretiminde azalmaya ve endotelin 1 üretiminde artışa neden olarak pulmoner vasküler direnci artırır. Ayrıca KPB ye bağlı olarak tromboksan gibi vazoaktif maddelerde artış, mikroemboliler, lökosekestrasyon ve hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyon meydana gelir. IL6, IL10, TNF alfa, P selektin ve E selektin, leptin, vasküler hücre adezyon molekülü, soluble interselüler adezyon molekülü bu durumla ilişkili mediatörlerdir. Postoperatif nedenler Postoperatif dönemde de, pulmoner dolaşımın mekanik obstrüksiyonu, havayollarının mekanik problemleri (atelektazi, artmış hava yolu basıncı mekanik ventilator bağlı, hava yolu aşırı duyarlılığı, vb), asidoz, hiperviskozite gibi nedenlerle PAH yoğun bakımda sorun haline gelebilir. Koruyucu önlemler ve tedavi Bu hastalarda erken cerrahi oldukça önemlidir. İntraoperatif dönemde SpO 2 nin non siyanotik hastalarda <%90 olmasına ya da siyanotiklerde >%5 azalmaya müsaade edilmemelidir.

14 Postoperatif Dönemde Pulmoner Hipertansiyon Yönetimi Modifiye ultrafiltrasyon tekniğinin kullanılması, KPB sonrası, hemodinami, akciğer kompliansı ve pulmoner damar direncinde geçici düzelmeler sağlar. Sempatik stimülasyonu azaltmak amacıyla, sedasyon ve analjezi sağlanmalıdır. Bu amaçla kas gevseticiler ve ağrı kesiciler kullanılabilir (Tablo 2). Ayrıca entübe hastalarda gereksiz uyaran vermemek amacıyla aspirasyon işlemlerinin azaltılmasının PVR nin ani artışının önlenmesinde ve PVR nin daha stabil seyretmesinde önemli yeri olduğu gösterilmiştir. Hipo ve hiperterminin önlenerek vücut sıcaklığının normal seyrinin sağlanması da sempatik uyarıyı azaltmada önemlidir. Pulmoner vasküler direnci azaltmak amacıyla, alveolar hipoksinin pulmoner arterlerin konstriksiyonunda rol oynaması nedeniyle oksijen desteği önemlidir. %100 oksijenin pulmoner vazodilatasyon sağladığı bilinmektedir. PO 2 nin 80-100 mmhg arasında olması tercih edilir. Ancak yüksek FiO 2 'ye bağlı oluşacak akciğer toksisitesine de dikkat edilmelidir. Asidoz pulmoner vazokonstrüksiyona neden olurken alkaloz pulmoner vazodilatasyona neden olacağından, bu hastalarda asidoz mutlaka tedavi edilmelidir. ph=7,50-7-60 olacak şekilde hafif alkaloz oluşturmak faydalı olacaktır. Hiperventilasyon ile hipokapninin sağlanması da respiratuvar alkaloza neden olarak PVR yi azaltan diğer bir faktördür. Ayrıca hematokrit düzeyindeki artış da PVR yi artırır. Hematokrit %55 olduğunda PVR, %33 değerindeki hematokrite göre %36 daha fazladır. Pozitif basınçlı ventilasyon intratorasik basınçta ve akciğer volümünde değişikliğe neden olarak PVR yi etkiler. Artmış intratorasik basınç sağ atrium basıncını artırırken pulmoner venöz dönüşü azaltacağından, intratorasik basınç artışı önlenmelidir. Fonksiyonel reziduel kapasitenin optimize edilmesi de oksijenizasyon devamlılığı ve PVR yi azaltması açısından önemlidir. Genel prensip PAH ı tetikleyecek durumlardan kaçınmak ve PAH a neden olabilecek olası nedenleri hızla tedavi etmektir. Tablo 2. Anesteziklerin Hemodinamiye Etkileri Kontraktilite MAP SVR PAP PVR Uçucular Propofol Ketamin Etomidat Deksamedetomidin Opiatlar * * * Benzodiazepinler * doz bağımlı MAP: ortalama arteriyel basınç, SVR: sistemik vasküler direnç, PAP: pulmoner arter basıncı, PVR: pulmoner vasküler direnç. Tablo 3. Pulmoner Hipertansif Krizin Tedavisi %100 O 2 tedavisi Hiperventilasyon Ortalama hava yolu basıncının Metabolik ve respiratuvar asidozun düzeltilmesi Analjezi-sedasyon Pulmoner vazodilatör Kardiyak outputun desteklenmesi ECMO PAO 2 ve PaO 2 PVR PaCO 2 PVR Optimize ventilasyon P alv >P art nin önlenmesi Sempatik uyarıyla artmış PVR ino, magnezyum Epinefrin, fenilefrin Kardiyak output ve oksijenizasyonu destekler ECMO:Ekstra corporeal membran oksijenizasyonu PAO 2 : alveolar oksijen basıncı, PaCO 2 : arteriyel karbondioksit basıncı, PaO 2 : arteriyel oksijen basıncı, Palv: alveolar basınç, Part: arteriyel basınç.