Posttransplant Diabetes Mellitus Dr Rahmi Yılmaz Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı
Böbrek nakli ve yaşam süresi Solid organ nakli sürekli artış göstermektedir. Cerrahi tekniklerde ve immünsupresif ilaçlarda gelişme bu hasta grubunda yaşam süresini uzatmaktadır. Yaşam süresi uzadıkça metabolik hastalıkların (diyabet, dislipidemi,obesite ve metabolik sendrom) görülme sıklığı da artmaktadır.
Böbrek nakli ve yaşam süresi Posttransplant metabolik hastalıkların tedavisi uzun dönem morbidite ve kardiyovasküler hastalıklara bağlı mortalitede azalma sağlamaktadır.
Tanım Böbrek naklini takiben diyabet gelişimi ilk 1964 yılında bildirilmiştir. 2003 yılında New Onset Diabetes After Transplantation (NODAT) ile ilgili ilk kılavuz yayınlanmıştır. Birden fazla ölçümde; AKŞ>126 mg/dl (7mmol), Random glukoz >200 mg/dl (11,1 mmol) ve semptomlar, 75 gr oral glukoz tolerans testi (OGTT) 2.saat glukoz >200 mg/dl (ADA ve WHO kriterleri) 2014 yılında; HbA1c>%6,5 eklendi. (PTDM tanısı için HbA1c ilk yıl içinde kullanılmamalıdır.)
Tanım 2014 yılında NODAT ismi Post Transplantation Diabetes Mellitus (PTDM) olarak değiştirildi. Birçok merkezde AKŞ ve HbA1c pretrans tarama testi olarak kullanılmaktadır. OGTT ile tarama KBH da daha hassas bir testtir. Bu nedenle nakil sonrası diyabet gelişen hastaların ne kadarı yenidir kesin bilinememektedir.
PTDM tanısı ve zamanlama Erken dönemde yüksek steroid tedavisi ile birlikte hiperglisemi sıklıkla görülmektedir. PTDM tanısı kronik immunsupresif dozları oturduktan ve hasta taburcu edildikten sonra ayaktan konmalıdır. HbA1c transplantasyonun ilk yılı eritrosit ömürlerinin kısa bağlı olmasına bağlı olarak ilk yıl tek başına tanı kriteri olmamalıdır.
PTDM tanısı ve zamanlama PTDM tanısı için süre kısıtlaması yoktur. 1,10 veya 40. yıl tanı konabilir. İnsidans hasta grupları arasında farklılık göstermektedir (%10-74). Yaş, BMI, immün-supresifler,risk faktörleri insidansı etkilemektedir.
Risk faktörleri
Risk faktörleri Yaş, (>40 yaş üstünde risk artmaktadır) Aile öyküsü, Irk veya etnisite, Obezite, Kilo alımı, Gen mutasyonları -insülin reseptör substrate (IRS-1) -hepatosit nükleer faktör 4, -IL genes, NFAT
Gen mutasyonları
İmmün supresif Ajanlar
Kortikosteroidler İnsülin direncinde artış Hepatik glukoneogenezde artış İştah açarak kilo alımı Etki doz ilişkilidir.
Steroidin erken kesilmesi!! Steroidin erken dönemde kesilmesi (7gün içerisinde) ile 5 mg/gün idame tedavisi karşılaştırıldığında (6 ay-5yıl) PTDM gelişim riskinde minimal bir azalma bildirilmiştir. Kardiyovasküler morbidite ve allograft survival açısından fark saptanmamıştır. Pirsch JD, et al. Am J Transplant.2015;15:1982 1990. Bir meta analizde erken dönemde steroid kesilmesi hiperglisemi gelişim riskini azaltmasına rağmen rejeksiyonda artışa yol açmaktadır. Knight SR, Morris PJ. A meta-analysis. Transplantation 2010;89(1):1 14
İmmün supresif Ajanlar Mikofenolat Mofetil ve azotiyopürin in insülin aktivasyonu ve glukoz metabolizması üzerine dolayısı ile PTDM gelişimi üzerine etkisi gösterilmemiştir. Kalsinörin inhibitörleri (takrolimus,siklosporin) mtor inhibitörleri (everolimus, sirolimus) PTDM gelişiminde rol oynamaktadır.
Kalsinörin inhibitörleri Pankreas üzerine olan toksik etkileri ile insülin salınımını azaltmaktadırlar. İnsülin direncine neden olmaktadırlar. Adipositler üzerindeki GLUT4 reseptörlerini azaltarak glukoz absorbsiyonunu engellemektedirler.
İmmün supresif Ajanlar
Kalsinörin inhibitörleri 2007 yılındaki bir yayına dayanarak takrolimusun siklosporine göre daha diyabetojenik olduğu söylenmiştir. Bu çalışmalarda ilaç düzeylerinin yüksek olduğu (10-15 mcg/dl) ve 6. ay glukoz düzeylerinin ölçüldüğü görülmüştür. Vincenti F, et al.. Am J Transplant 2007;7(6):1506 14. Bir meta analizlerde düşük doz takrolimus düzeyinin PTDM riskini artırmadığı ifade edilmektedir. Webster A, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD003961.
mtor inhibitörleri Sirolimus insülin sinyal sistemini baskılar, GLUT 1sentezini inhibe eder ve pankreas beta hücrelerinin yanıt vermesini engeller. Pereira MJ, et al. Mol Cell Endocrinol 2012;355(1):96 105. Sirolimus/takrolimus kombinasyonu, takrolimus MMF kombinasyonuna göre %20 PTDM riskini artırmaktadır. Johnston O, Rose CL, Webster AC, Gill JS. J Am Soc Nephrol 2008;19(7):1411 8.
İmmün supresif Ajanlar
İnflamasyon ve enfeksiyon Akut ve kronik rejeksiyonun PTDM ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Kadavra nakilleri canlı nakillere göre daha fazla risk (yaklaşık 4 kat) altındadır. Gourishankar S, a Canadian experience. Am J Transplant. 2004;4:1876 1882.(15)
Hepatit C (HCV) HCV varlığı PTDM için bir risk faktörüdür. İnflamatuvar sitokinler, Oxidatif stress Karaciğerde insülin direnç artışı Pankreatik beta hücrelerinde disfonksiyon öne sürülen mekanizmalar arasındadır. HCV eradikasyonu %50 riski azaltmaktadır. Simo R, Diabetes Care 2006; 29(11):2462 6
Sitomegalovirus (CMV) CMV varlığı PTDM için risk faktörü olarak bildirilmiştir. CMV ilişkili sitokin salınımı ile ilişkilendirilmektedir. Hjelmesaeth J, Sagedal S, Hartmann A, et al. Diabetologia. 2004;47: 1550 1556.
Statinler Statinlerin PTDM gelişimini artırdığı bildirilmektedir. Örneğin bir çalışmada atorvastatinin fluvastatine oranla daha fazla PTDM ye yol açtığı gösterilmiştir. Choe EY, Wang HJ, Kwon O, et al. Transplantation. 2014;97:419 425.
PTDM ve böbrek nakli sonuçları 1 yıllık sonuçlara baktığımızda DM olmayan hastalarda organ sağkalımı %98 iken PTDM gelişen vakalarda bu oran %83 olarak bildirilmektedir. Boudreaux JP, McHugh L, Canafax DM, et al. Transplantation. 1987;44:376 381. Cosio et al ve arkadaşları mortalitede PTDM gelişen hastalarda 2 kat artış göstermiştir. Cosio FG, Patient survival after renal transplantation. IV. Impact of posttransplant diabetes. Kidney Int. 2002;62: 1440 1446.
Nakil tarihinden itibaren yaşam süresi nondm DM PTDM Kidney Int. 2002;62: 1440 1446
Diyabet tanısı sonrası yaşam süresi nondm DM PTDM Kidney Int. 2002;62: 1440 1446
Hastanede PTDM tedavisi Hedef glukoz değeri (70-110 mg/dl) arasında tutulmaya çalışıldığında hipoglisemi riskinin arttığı rejeksiyon riskinde artış yaşandığı bildirilmiştir. Hermayer KL, Egidi MF, Finch NJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:4399 4406. Bu nedenle hospitalize transplant hastalarında kan glukoz değeri 140-180 mg/dl arasında tutulmalıdır. American Diabetes Association. Care. 2015;38(suppl):S80 S85.
Hastanede PTDM tedavisi Postoperatif dönemde hiperglisemi tedavisi için insülin önerilmektedir. Postop stres ve ağrı yüksek doz insülin gereksinimine neden olabilir. İntravenöz insülin infüzyonu güvenilir ve etkilidir. Garcia C, Wallia A, Gupta S, et al. Clin Transplant. 2013; 27:444 454.
Hastanede PTDM tedavisi Hastalar düzenli yemek rejimine geçtikten sonra çoklu insülin rejimi önerilmektedir. Kısa etkili insülinler (lispro vb) ile birlikte uzun etkili insülin preparatlarının (NPH,glargine,veya detemir) kullanılması önerilmektedir. Keegan MT,et al Transplant Proc. 2010; 42:2617 2624.
Hastanede PTDM tedavisi Hastanede yatan hastalarda oral hipoglisemik kullanımından yan etkileri nedeni ile kaçınılmalıdır.
Ayaktan hastada PTDM tedavisi PTDM nin uzun dönem tedavisi sırasında insülin ihtiyacı özellikle obez hastalarda ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte bazı hastalarda tek başına veya insülin ile kombine oral hipoglisemik tedavi verilebilir. Tüm oral hipoglisemik ajanların nakil hastalarında güvenlikle kullanımı ile ilgili yeterli data bulunmamaktadır.
Hedef kan glukoz değerleri The American Diabetes Association (ADA) HbA1c <%7, The Kidney Disease: Improving Global Outcomes(KDIGO) guidelines HbA1c:7 7.5% Kasiske BL, ZeierMG,Chapman JR, et Kidney Int. 2010;77:299 311.
PTDM ve korunma Yaşam tarzı değişiklikleri, Azalmış kalori alımı, Egsersiz, Kilo alımına dikkat edilmesi önerilmektedir. Ekip çalışması!!!
Kardiyovasküler hastalıklardan korunma Sigara bırakma US KDOQI guidelines, hedef kan basıncı <140/80 mmhg, The international KDIGO guidelines, Hedef kan basıncı<130/80 mm Hg önerilmektedir. Taler SJ, Agarwal R, Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2013;62:201 213.
Kardiyovasküler hastalıklardan korunma ACE inhibitörleri tercih edilmelidir. Kalsiyum kanal blokörleri ilaç etkileşimleri açısından dikkatli verilmelidir. Dislipidemi monitörize edilmelidir. Statinler ilaç etkileşimleri gözönüne alınarak verilmelidir. Fibratlar tedavide kullanılabilir. (siklosporin statin düzeyini artırarak rabdomyolize neden olabilir)
Biguanid (Metformin) 1995 yılında FDA tarafından tip 2 diyabet hastalarında kullanımı için onay almıştır. UKPDS çalışmasında insülin ve sulfonilürelere göre daha az kardiyovasküler mortaliteye neden olduğu bildirilmiştir. Karaciğerde glukoz yapımını azaltarak ve periferde insülin direncini azaltarak etki etmektedir.
Biguanidler (Metformin) Hipoglisemi riski çok düşük bir ilaçtır. Metformin böbrek fonksiyonu bozuk (serum creatinine >1.5 mg/dl for men and >1.4 mg/dl for women or glomerular filtration rate GFR <30 ml min 1 per 1.73 m2) kimselerde önerilmemektedir. Laktik asidoz yan etkisi gözlenebilir.
Biguanid (Metformin) Böbrek hastalarında laktik asidoz nedeni ile kullanımı kısıtlıdır. İlk molekül fenformin 1977 yılında laktik asidoz mortalite nedeni ile ilaç piyasadan çekilmiştir. Periferde glukoz kullanımını engellemektedir.
Biguanidler (Metformin) Böbrek fonksiyonları 3-6 ayda bir kontrol edilmelidir. GFR<45 ml/dk ise metformin dozu <1000 mg önerilmektedir. Karaciğer fonksiyonları bozuk hastalara önerilmemektedir. kesilmelidir. Kontrastlı CT çekilmesi ve operasyon öncesi
İlaç tedavisi: Sülfonilüreler Sülfonilüre en eski oral hipoglisemik ajandır. Pankreas beta hücrelerinde ATP bağımlı potasyum kanalları üzerine etki ederler. İnsülin salınımını artırırlar. İlk jenerasyon (acetohexamid, klorpropamid,tolazamid, ve tolbutamid) klinik kullanımda değildir.
Sülfonilüreler İkinci jenerasyon glibürid, glimepirid, glipizid, and gliklazid çoğunlukla kullanılmaktadır. Bu gruptan glipizid(glukotrol ) ve gliklazid (betanorm ) karaciğerde metabolize olmaktadır. İnaktif metabolitleri ise böbrekten atılmaktadır.
Sulfonilüreler Glipizid, glimepirid, veya gliklazid tercih edilmelidir. Uzun etkili glyburidler önerilmemektedir. Hipoglisemi riski açısından dikkatli olunmalıdır. Harrower AD. Clin Pharmacokinet 1996;31(2):111 9.
Meglitinidler Repaglinid, nateglinid, mitiglinid bu grup ilaçlardır. Beta hücrelerine potasyum kanalları üzerine sülfonilürelerden farklı bölgeden bağlanarak insülin salınımını artırırlar. Kısa etkili ajanlardır. Post-prandiyal glukoz düzeyleri üzerine etkilidir.
Meglitinidler Yemeklerden önce alınırlar 30 dk içerisinde tepe düzeyine ulaşırlar. Repaglinid ve nateglinid metabolizması karaciğerde olmaktadır. Repaglinid metabolizması sonucu ortaya çıkan metabolitler aktif değildir. Sadece %10 kadarı böbrekten atılmaktadır. Nateglinidin aktif metabolitleri %80 böbrekten atılmaktadır.
Meglitinidler Repaglinid böbrek fonksiyonu azalmış olan hastalarda tercih edilebilir. Kısa yarı ömrü vardır. Başlangıç dozu günde 3 kez 0,5 mg önerilmektedir. Siklosporin ile etkileşimi vardır. Repaglinid dozunu artırarak hipoglisemi ortaya çıkarabilir. Nateglinid ile hipoglisemi atakları bildirilmiştir. Türk T, Pietruck F, Dolff S, et al. Am J Transplant. 2006;6:842 846.
Tiyazolidinedion Rosiglitazone ve Pioglitazone. Karaciğer glukoz yapımını azaltırlar. Periferik insülin hassasiyetini artırmaktadırlar. Etki mekanizmasını peroxisome proliferator- activated receptor (PPAR), üzerinden gerçekleştirdiği düşünülmektedir.
Thiazolidinedion Faydalı etkilerinin yanısıra sodyum absorbsiyonunda artış, sıvı birikimi, ödem ve konjestif kalp yetmezliğine neden oldukları için önerilmemektedirler. Rosiglitazon piyasadan çekilmiştir. Mesane kanser riski artışı bildirilmiştir. Bu hasta grubunda önerilmemektedir. Han E et al., Medicine 2016;95:e2786.
İnkretine dayalı tedaviler Glucose dependent insulinotropic polypetide (GIP), Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) olarak iki grup ilaçları kapsamaktadır. Bu hormonlar beyin, pankreas ve gastrointestinal sistemde bulunmaktadır.
İnkretine dayalı tedaviler İnkretin hormonları, yemek alımını takiben; insülin sekresyonunun artmasına, glukagon salınımının azalmasına, barsak hareketlerinin azalmasına neden olmaktadır. İnkretine bağlı tedaviler, GLP-1 reseptör agonistleri ve DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4 inhibitors) inhibitörlerinden oluşmaktadır.
DPP-4 inhibitörleri Sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin, ve vildagliptin den oluşmaktadır. DPP-4, GLP-1 i yıkmaktadır. DPP-4 ü bloke ederek GLP-1aktivitesini artırırlar. Linagliptin hariç böbrekten atılırlar.
DPP-4 inhibitörleri Sitagliptin and vildagliptinin PTDM hastalarında güvenli bir şekilde kullanılabileceği ifade edilmektedir. Doz ayarlaması gerektirir. Linagliptin, gemigliptin, ve tenegliptin doz ayarlaması gerektirmez. Böbrek nakli hastalarında yeterli deneyim bulunmamaktadır. Jung GS, Diabetes Metab J 2016;40(3):211 21.
Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonistleri hiperglukagonemiyi baskılmaktadır. GLP-1agonistleri içinde exenatid böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda kontrendikedir. Liraglutid bu hasta grubunda kullanılabilir. Cho YM, Wideman RD, Kieffer TJ. Endocrinol Metab (Seoul) 2013;28: 262 74.
Sodyum Glukoz Co-Transporter-2 İnhibitorleri Proksimal tübülden glukoz absorsiyonunu engeller. Diyabetik nefropati ve KVS üzerine olumlu etkileri bildirilmiştir. Dapaglifozin, canaglifozin, empaglifozin, ipraglifozin Öglisemik diyabetik ketoasidoz İdrar yolu enfeksiyonu Trans hastalarında yeterli çalışması bulunmamaktadır.
İnsulin İnsülin etkin doz ayarlaması gerektirmeyen güvenilir bir ajandır. AKŞ 180 mg/dl ise insülin tedavisi başlanmalıdır. Eğer akşam kan glukoz seviyeleri 140 mg/dl bazal insülin tedavisi faydalı görünmektedir. Hecking M, et al. J Am Soc Nephrol 2012; 23(4):739 49.
Eve götüreceklerimiz. PTDM kardiyovasküler morbidite ve mortalite ve greft kaybı riskini artırmaktadır. Yaş, etnisite, genetik faktörler, obezite, aile öyküsü, HCV, CMV enfeksiyonu risk faktörleridir. İmmün supresif ajanlar rejeksiyon ve hiperglisemi arasındaki denge gözönünde tutularak belirlenmelidir.
Eve götüreceklerimiz AKŞ, OGTT her böbrek nakli alıcısı için yapılmalıdır. HbA1c tanıda kullanılmamalıdır. Yaşam tarzı değişiklikleri, diyet modifikasyonu, egsersiz, yüksek riskli hastalara önerilmelidir. Hastalara ilaç önerirken ilaç etkileşimleri gözönünde bulundurulmalıdır.
Diyabet ve Transplantasyon Teşekkürler!