KLİNİK ARAŞTIRMALARIN EVRİMİ

KLİNİK ARAŞTIRMALARIN EVRİMİ Prof. Dr. Hamdi Akan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı Klinik Araştırmalar Birimi Klinik Araştırmalar Derneği

Evrimin 2 yolu

JAMES LIND (1716-1794) 1740 Kaptan George Anson yolculuğa çıkar. 1744 te İngiltere ye döner. 1,854 188

Elma Şırası (Cider) Sirke Deniz Suyu Portakal Limon Sülfürik asit Bitki çayı

1537 Cerrah Ambroise Pare nin istemeden yaptığı bir klinik araştırma Savaşta yaralanan askerler Kızgın Yağ Yumurta akı, gül yağı, turpentin

1863 - Austin Flint in ilk kontrol gruplu klinik çalışması Romatizma (13 hasta) Bitkisel karışım (placeboic remedy) Bilinen tedavi

1943 İlk çift kör kontrollü çalışma Grip için Patulin ÇİFT KÖR Patulin (Penicillium patulinum ekstraktı) GRİP The Medical Research Council (MRC) UK Kontrol Grubu RANDOMİZASYON YOK

1948 İlk Randomize Klinik Çalışma II. DÜNYA SAVAŞI Tuberküloz sıklığı The Medical Department of the United States Army in the World War. Communicable and Other Diseases. Washington: U. S. Government Printing Office, 1928, vol. IX, pp. 171-202.

BMJ de 1948 de yayınlandı. TB li askerlerde Streptomisin kullanımı. Amaç bilimsel değil, çok az Streptomisin ama çok fazla hasta var.. MRC Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. BMJ. 1948;2:769 83.

NİYE?

SÜRE & MALİYET YENİ VE ACİL HASTALIKLAR (EMERGING DISEASES) YETİM HASTALIKLAR BİREYSEL TEDAVİLER YENİ VE ACİL HASTALIKLAR BİREYSEL TEDAVİLER YETİM HASTALIKLAR SÜRE & MALİYET

MALİYET Yeni bir ilaç onayı için yapılan harcama (ABD) 500.000.000 1.000.000.000 USD.

NASIL?

OTORİTE DEĞERLENDİRMESİ METODOLOJİ

OTORİTE DEĞERLENDİRMESİ FDA - HIZLANDIRILMIŞ GÖZDEN GEÇİRME Hızlandırılmış Onay (Accelerated Approval) Öncelikli Gözden Geçirme (Priority Review) Hızlı Yol (Fast Track) Ümit veren tedavi (Breakthrough Therapy) A drug candidate that addresses a serious condition and which may offer a meaningful advantage over available therapies. Uses a surrogate endpoint. Designed for a very serious condition, the trials have been completed with an significant improvement. Review time is reduced from 10 months down to 6 months. For drug candidates intended to treat a serious condition and that demonstrated in non-clinical studies the potential to address an unmet medical need. A drug candidate that is intended to treat a serious condition and, also has preliminary clinical evidence to suggest it may be a substantial improvement over available therapies. Tüm bu programlar ciddi ve yaşamı tehdit eden hastalıklar için geliştirilmiştir.

NE İLE? OTORİTE DEĞERLENDİRMESİ METODOLOJİ

1. SURROGATE SON NOKTA KULLANIMI 2. YENİ BİYOMARKERLAR 3. HEPSİNİ AYNI SEPETE KOYMAK 4. ADAPTİF TASARIMLAR 5. ZENGİNLEŞTİRME STRATEJİLERİ

KLİNİK SON NOKTA VS SURROGATE SON NOKTA

Klinik son nokta: Hastanın bir ilacı kullandıktan sonra nasıl hissettiği, fonksiyonları ve sağkalımın ölçülmesi Onay için altın standart Kesin bir sonuç elde etmek için uzun bir süre ve çok sayıda hastaya gerek var Surrogate son nokta: Hastalıkta klinik yarar sağlayacak bir değişikliği gösterebilecek bir işaret Bir ilacın bir hastalığı ne kadar başarılı tedavi edebileceğinin dolaylı göstergesi

28 MAYIS 2001

7-10 YIL

Results from prospective trials suggest that imatinib therapy can be successfully discontinued in CML patients with deep and sustained molecular responses (Lancet Oncology 2010;11:1029, Blood 2013;122:515) bcr-abl

2010-2012 arası onaylanan 94 yeni ilaçtan %45 i surrogate son noktaya göre onaylandı (FDA) Sadece hedeflenmiş tedaviler değil geleneksel hastalıklar da bundan yararlanmakta: Diabetes Mellitus ve HbA1c

YENİ BİYOMARKERLAR

YENİ BİYOMARKER ZENGİNLEŞTİRME STRATEJİLERİ Surrogate son nokta Hastalığın sebebini ya da aktivitesini gösterir. Hedeflenmiş Tedavi/Bireyselleşmiş Tıp Bir ilaçtan en fazla yarar görecek popülasyonu belirler

www.clinicaltrials.gov

HEPSİ AYNI SEPETE

TEK BİR TANI ÇOK SAYIDA MUTASYON FARKLI TANILAR ORTAK MUTASYONLAR HER MUTASYON İÇİN AYRI TEDAVİ BİR MUTASYON / BİR TANI / BİR İLAÇ AZ SAYIDA HASTA

FAZ II/III BİYOMARKER HEDEFLİ TEDAVİ KLİNİK ÇALIŞMA BİR YA DA DAHA FAZLA HİSTOLOJİK TANI Çok sayıda genel mutasyon Onaylanmış bir hedeflenmiş tedavi yok Her mutasyon için az sayıda hasta var Tanı konmuş tüm hastalar çalışmaya alınıyor Mutasyonlar taranıyor Her mutasyon için geçerli hedeflenmiş tedavi veriliyor Faz II sonuçlarının başarılı olduğu hastalarda hemen Faz III başlıyor

ADAPTİF TASARIMLAR veya Uzun lafın kısası

Çalışma sırasında, verilerin analizi sonucu çalışma tasarımı ya da hipotezinde önceden belirlenmiş değişikliklerin yapılması Çalışma sırasında ortaya çıkan çalışma dışından gelen verilere dayanarak yapılan değişiklikler adaptif tasarım değildir.

ADAPTİF TASARIM Zaman noktalarını belirle Analiz tam kör mü yoksa açık mı belirle Analiz sonrası yapılacak düzenleme ya da adaptasyonları belirle ARA ANALİZ ÇALIŞMA SON NOKTALARI/ÇALIŞMAYI BIRAKMA ORANLARI Çalışmaya alınma kriterleri Randomizasyon işlemleri Tedavi rejimleri Örneklem büyüklüğü (erken sonlandırma) Veri toplama aralıkları Primer Sonlanım noktası Sekonder Sonlanım noktaları Analitik metodoloji

SORUNLAR Adaptasyon tedavinin etkin olduğuna dair yanlış çıkarıma yol açabilir Tip I hata ANALİTİK KÖRLEME ARAŞTIRICININ KÖRLENMESİ

ZENGİNLEŞTİRME STRATEJİLERİ

Hasta özelliklerinin o ilacın etkisinden en fazla yarar görecek popülasyonu seçecek şekilde belirlenmesi. Seçim: KONVANSİYONEL TEDAVİLER Demografik özellikler, Patofizyolojik, Özgeçmiş, Genetik ya da proteomik, Klinik, Psikolojik özellikler GERÇEK YAŞAM ÇALIŞMALARI HEDEFLENMİŞ/BİREYSELLEŞTİRİLMİŞ TEDAVİLER ZENGİNLEŞTİRME STRATEJİLERİ

KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR Ciddi kardiyovasküler hastalık (2 ya da daha fazla koroner arter tıkanması) Ciddi kardiyovasküler hastalık + artmış riski gösteren diğer bulgular: Yakın tarihte geçirilmiş MI ya da felç; Eşlik eden hastalık varlığı: diabet, hipertansiyon, veya hiperlipidemi; Çok yüksek LDL kolesterol düzeyi, düşük HDL kolesterol veya yüksek CRP - Büyük hasta popülasyonu - Orta ya da hafif etki - Küçük hasta popülasyonu - Belirgin etki Örneklem büyüklüğünü belirgin derecede azaltmakta (enalapril ve statin çalışmaları)