Haz rlama Rejimleri Günhan GÜRMAN

Haz rlama Rejimleri Günhan GÜRMAN Ankara Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar, Hematoloji Bilim Dal Tan mlama Hematopoietik hücre transplantasyonu (HHT) yap larak iyilefltirilmesi hedeflenen hastal a yönelik olup transplantasyon s ras nda uygulanan tedaviler ve ifllemin yap labilmesini sa layan veya kolaylaflt ran uygulamalar n hepsine birden haz rlama rejimi denilir. Öncelikle hastal n özellikleri ve hematopoietik hücre kayna n n ne olaca, haz rlama rejimini belirleyen ana unsurlard r. Haz rlama Rejimlerinin Özellikleri Otolog transplantasyonun özelli i, kemik ili i toksisitesi sebebiyle k s tl dozda uygulanabilen tedavilerin, maksimum tümör sitoredüksiyonunu veya immünsüpresyonu elde etmek amac yla standart uygulamalar ndan çok daha yüksek dozlar nda uygulanabilmelerini sa lamas d r. Burada haz rlama rejimini, hastal n özelli ine göre uygulanmas planlanan tedavi (ilaç, radyoterapi) oluflturur. Bu tedavilerin içerikleri ve standarta göre yüksek olan dozlar, faz I doz eskalasyon çal flmalar ve faz II potansiyel etkinlik çal flmalar ile gelifltirilir ve belirlenirler. Bu çal flmalar genellikle konvansiyonel tedavilere yan t vermemifl ileri evre hastal olan hastalarda onay al nmak suretiyle yap l r. Rejimle iliflkili toksisite evrelemesi gibi sistemler kullan larak maksimum tolere edilen doz belirlenir (1,2). Burada, hematolojik toksisite d fl ndaki kalp, mesane, böbrek, akci er, karaci er, mukoza, santral sinir sistemi, gastrointestinal sistem ve deri toksisitesi de erlendirilir. nfeksiyonlar, graft versus host hastal (GVHH) ve transplant sonras ilaç kullan m na ba l toksisiteler de erlendirme d fl b rak l r. Daha sonra bu rejimler faz III çal flmalarda bilinen rejimlerle karfl laflt r l rlar. Yap lan çal flmalarla zaman içinde total doz, verilme flekli (fraksiyone veya de il gibi), di er ilaçlarla kombinasyon gibi özelliklerin etkinlik (nüks ve yaflam süreleri) ve toksisite üzerine etkileri netleflir. Önceki tedavilerin kümülatif doz k s tlamas ve hastalar n sistemik özelliklerinin baz tedavilerin verilmesini mümkün k lmamas, farkl tedavi rejimlerinin gelifltirilmeye çal fl lmas n n gerekçelerindendir. Allojeneik transplantasyonda farkl dinamikler ortaya ç kar. Allojeneik transplantlardaki en önemli özellik, verilen hücrelerin al c taraf ndan reddinin, etkili bir immünosüpresyon ile önlenmesi mecburiyetidir. Ayr ca, hastal kla mücadele yine ilk hedef oldu undan, yap lan haz rl n bu amaca yönelik unsurlar da içermesi gereklidir. Bu, bir malinitenin maksimum sitoredüksiyonu veya otoimmün bir hastal kta immünsüpresyon olabilir. Kemik ili i ve kan hücrelerinin miktar (a r aplastik anemi), fonksiyon (hemoglobin hastal klar ) veya geliflmelerini (myelodisplastik sendrom) ilgilendiren bir hastal kta, yeterli miktarda sa lam hematopoietik hücrenin konuçlanmas ile semptomatik iyileflme elde edilebilir. Ayn iyileflme, depo hastal klar gibi sistemik baz hastal klarda sa lam lenfohematopoietik hücrelerin metabolizmas ve bunun ürünleri ile beklenebilir. Özellikle kemik ili inden ortaya ç kan malinitelerde k smi sa lam hücre yerlefltirilmesinden çok, tüm kemik ili i ve di er yerlerdeki lenfohematopoietik hücrelerin yenileri ile yer de ifltirmifl olmas hedeflenir. Tüm bu hastal k özelliklerinin haz rlama rejiminin içeri ine yapaca farkl etkilerin yan s ra, d - flar dan verilen hematopoietik hücrelerin yerleflebilmesi için kemik ili i mikroçevresinde yer aç- 69

GÜRMAN G. Haz rlama Rejimleri mak, haz rlama rejimlerinin bir di er amac olagelmifltir. Bu hedef, ço u zaman di er hedeflere de (tümör sitoredüksiyonu, immünsüpresyon) hizmet edecek özellikleri olan, medüller süpresyon yapan ilaç ve/veya radyasyon uygulamalar n n gelifltirilmesinde ana etmenlerden birisi olmufltur (3). Otolog transplantlarda malinitenin maksimal redüksiyonu için kemik ili i toksisitesinden çekinmeden yüksek dozda tedavi uygulanmas, allojeneik transplantlarda da kemik ili i mikroçevresinde yer açma amac na uygun myelotoksik ajanlar n tercih edilmesi, haz rlama rejimlerinin ço unlukla myeloablatif özellikleri olmas na yol açm flt r. Myeloablatif haz rlama rejimleri, hematopoietik hücre mutlak gereksinimine yol açarlar. Haz rlama rejimi ile myeloablasyonun oluflmas, transplantasyonla iliflkili morbidite ve mortaliteyi oluflturan en önemli faktörlerden birisidir. Haz rlama Rejimlerinde Kullan lan Ajanlar En çok bilinen myeloablatif ajan total beden fl nlamas d r (TBI). Etkin immünosüpresif özelli- i, merkezi sinir sistemi ve testisler gibi yerlere de ulaflabilmesi, pek çok maliniteye karfl etkili olmas ve ilik d fl toksisitesinin nispeten azl en çok takdir edilen özellikleridir. Tek bafl na kullan labildi i gibi sinerjistik sitotoksisite için genellikle di er ajanlarla birlikte kullan l r. Total dozu yükseldikçe gastrointestinal ve pulmoner toksisite, büyüme ve geliflme gerili i ve ikincil malinite olas l n n artmas yan s ra dozun uygulanma s kl ve radyasyon kayna da etkinlik ve toksisiteyi etkiler. Hastaya daha önceki radyoterapi uygulamalar, TBI n n korkulan geç komplikasyonlar, TBI n n ekipman n temin güçlü ü, ikinci bir transplantasyon gerekti inde TBI n n kullan lamamas ve daha etkili haz rlama rejimleri aray fl TBI içermeyen haz rlama rejimlerinin gelifltirilmeye çal fl lmas na yol açm flt r. Ayr ca, eksternal radyoterapi yerine radyoizotoplar kullan larak yap lan hedeflenmifl radyoterapi uygulamalar ile ilgili deneysel çal flmalar, özellikle lenfoma, akut myeloblastik lösemi (AML) ve myelom için sürmektedir. Bilinen di er myeloablatif ajanlar busulfan, melphalan, nitrozüreler (BCNU, CCNU) ve thiotepa d r. TBI ve bu ajanlar, multipotansiyel hematopoietik kök hücreleri ve mikroçevreyi etkileyerek mutlak hücre deste i gereksinimini ortaya ç kar rlar. Tüm bu myeloablatif ajanlar n teker teker baz al nd haz rlama rejimlerinde, myeloablatif olmayan cyclophosphamide, ifosfamide, etoposide, mitoxantrone, doxorubicine, cisplatin, carboplatin veya cytarabine gibi ajanlar n yüksek dozlar ; immünosüpresif veya tümör spesifik özellikleri göz önüne al narak ek ajan olarak kullan l r (2). Myeloablatif olmayan bu ajanlar n yüksek dozlar, myeloablatif ajan olmaks z n uyguland klar nda progenitör hücre kompartman n etkilerler ve genellikle uygulanmalar ndan sonraki 4-6 haftal k sürede otolog engrafman gerçekleflebilir. Halen kullan lan ço u kombinasyon, toksisite art fl ve antitümör etkinli in art fl dikkate al narak tasarlanm fl ampirik uygulamalar n; ajanlar n uygun doz, verilme flekli ve s ras n n belirlendi i takipleri ile oluflmufltur (Tablo)(4,5). Hematopoietik hücrelerden ortaya ç kan malinitelerde transplant yap laca nda haz rlama rejimlerinin hematopoietik kök hücrelere toksik ajan (busulfan, TBI) içermesi flartt r. Oysa ki di er malinitelerde tümöre spesifik tedavinin tümörü ablate edecek yüksek dozlar gerekir ve bunlar da hematopoietik kök hücreler üzerine ayn ölçüde 70

Haz rlama Rejimleri GÜRMAN G. toksik olmayabilir. Otolog transplantasyonda immünosüpresyon, hedeflenen ve istenilen bir fley olmasa da, busulfan, melphalan, TBI, yüksek doz cyclophosphamide, antitimosit globulin (ATG) ve pürin analoglar içeren haz rlama rejimleri ileri derecede immünosüpresyon yap p komplikasyon riskini art r rlar. Allojeneik transplantlarda flart olan immünosüpresyonun fliddeti, tam uyumu olmayan verici veya akraba d fl verici varl nda, ek olarak T hücre spesifik ajanlar veya T hücre ar nd r lmas ndan faydalan larak art r lmak istenilir. Merkezi sinir sistemi, testis ve over gibi ekstramedüller özel bölgelerde hastal olanlara örne in TBI, nitrozüreler, cytosine arabinoside ve yüksek doz methotrexate gibi ajanlar n yer ald haz rlama rejimleri uygulanmas ve haz rlama rejimi d fl nda ek olarak o bölgelere spesifik uygulamalar n yap lmas gerekebilir. Büyük tümör kitlesi ile transplanta girilmesi, transplant sonras tedavileri de gündeme getirebilir. Haz rlama rejimi, transplant öncesi tedavilerin toksisite yükü dikkate al narak ve onlarla çaprazdirenç olmayan özellikte oluflturulmal d r. Hastan n kalp, akci er, böbrek, karaci er gibi organlar nda önceden var olan bozuklu a dikkat edilerek alternatif kombinasyonlar yap lmal veya dozlar ayarlanmal d r. Allojeneik Hematopoietik Hücre Transplantasyonunun Rasyonelinin Geliflimi Allojeneik HHT al fl lagelmifl uygulama fleklini 1960 lar n sonunda alm flt r. lk bafllarda, allojeneik transplantasyon uygulamalar n n günümüzde temel olarak sürmekte olan standart modelinin etki fleklinin malin hastal klar n tedavisinde "hematopoietik hücre deste inde toksik yüksek doz kemoradyasyon tedavisi ile hastal k eradikasyonu", malin olmayan hastal klar n ve kemik ili- inden kaynaklanan malin hastal klar n tedavisinde ise "hematopoietik hücre deste inde toksik yüksek doz kemoradyasyon tedavisi ile kemik ili inin yenisi ile de ifltirilmesi" oldu u düflünülmüfltür. Malin hücrelerin öldürülmesinde yüksek doz tedavinin esas oldu u düflüncesi, zaman içinde allojeneik transplantasyonun malinite eradikasyonundaki as l etkisinin verici T hücrelerine ait oldu u fleklinde de iflikli e u ram flt r (graft versus tümör -GVT- etkisi). Graft versus host hastal - (GVHH) olanlarda lösemi nüksü insidans n n daha az olmas, sinjeneik transplantlardaki veya T hücre ar nd r lmas yap lanlardaki yüksek nüks oran, transplant sonras nükste donör lökosit infüzyonlar ile sitotoksik kemoterapi olmaks z n remisyon sa lanmas, bu de iflikli e yol açan klinik gözlemlerin en önemlileridir (6). Bu durumda beklenti, verilen hematopoietik hücrelerle oluflan yeni immün sistemin kür sa lamas d r. Verici T hücreleri al c lenfoid hücrelerini hedef alarak verici T hücre tam kimerizmi ve ilik hücrelerini hedef alarak da boflluk oluflturmaktad r. Bu bulufllar, transplantasyonun uygulama fleklinin sorgulanmas na yol açm flt r. Kür sa layan gerçek etkinin yüksek doz tedaviye ait olmamas, verici hücrelerine yer açmak için kemik ili inin ortadan kald r lmas n n gerekmedi inin anlafl lmas, transplant öncesi haz rlama rejimlerinde önemli de iflikliklerin yap lmas n sa lam flt r. Çok daha az toksik, yeterli immünosüpresyonu ve graft içeren uygulamalarla GVT etkisini sa layan baflar l transplantlar yap lmaya bafllan lm flt r (7,8). Bu farkl haz rlama anlay fl "nonmyeloablatif" (NMA); di er bir ifade ile, myeloablasyon yapmayan haz rlama rejimi fleklinde isimlendirilmifltir. Bu uygulama, içeri i ve yo unlu unu yans tacak flekilde; "submyeloablatif" veya "lenfoablatif" transplantasyon fleklinde isimlendirilebilmektedir. Ayr ca gerçek anlam ndan sapm fl olarak "mini transplant" ve "transplant-lite" terimlerini kullananlar da vard r. "Azalt lm fl yo unluklu" haz rlama rejimi isimlendirilmesi en uygun bulunan d r (9). Nonmyeloablatif Haz rlama Rejimlerine Ait Farkl Özellikler Eski rejimlerdekine göre minimal lökopeni ve azalm fl infeksiyon riski, trombosit ve eritrosit deste i gereksiniminde azalma, mukozit ve di er toksik semptomlarda azalma, immün tolerans n daha kolay oluflturulmas, doku y k m - n n daha az olmas ile GVHH da azalma, ayr ca yüksek doza ba l geç etkilerde azalma beklentileri bu tür rejimlerle ortaya ç km flt r. NMA haz rlama yap lan transplantlar önceleri standart allojeneik transplantasyon uygulamalar n n yafl ve performans durumu gibi s n rlar n n d fl nda kalan ve toksisiteden kaç n lan hastalarda gerçeklefltirilmifltir (7). Allojeneik transplantasyondan beklenen etkiyi, al c y y pratmadan sa layabilmesi sayesinde standart allohht uygulamalar na iyi bir alternatif olabilece i, yafl ve organ toksisitesi s n rlamalar n geniflletebilece i, hatta allojeneik transplantasyon uygulamalar n n endikasyonlar n art rabilece i zaman içinde anlafl lm flt r. 71

GÜRMAN G. Haz rlama Rejimleri Eski standart rejimlerdeki myeloablatif potansiyel belirli bir etki düzeyini yans tsa da, NMA isimlendirilmesi, myeloablatif özelli i birbirinden farkl olan pek çok uygulamay kapsamaktad r. Sadece etkili bir immünosüpresyondan, hematopoietik hücre deste i olmaks z n güçlükle toparlanabilecek derecede kemik ili i süpresyonuna yol açan submyeloablatif denilebilecek rejimlere kadar de- iflen farkl uygulamalar mevcuttur (10). EBMT ye (Avrupa Kan ve Kemik li i Transplantasyon Grubu) 2001 y l na kadar bildirilen, azalt lm fl yo unluklu transplantasyon yap lm fl 900 üzerindeki hastaya uygulanan haz rlama rejimlerinin bafll ca TBI 200 cgy, Busulfan 8 mg/kg, Melphalan 100-140 mg/m2, Thiotepa 10 mg/kg temel al narak oluflturuldu u, ço unda fludarabine 90-150 mg/m2 ve/veya cyclophosphamide 100 mg/kg ve/veya T hücreye karfl antikorlar (ATG, Campath 1H) ile kombinasyon yap ld görülmüfltür (9). Tam olmayan myeloablasyon, yeterli immünosüpresyonun varl nda, miks kimerizmin oluflumunu kolaylaflt r r. Miks kimerik yap, zaman içinde vericiye ait unsurlar n art fl ile tam kimerik hale gelebilece i gibi, ortadan kaybolmas ile tamamen al c orijinine dönebilir. Bazan miks kimerik yap süreklili ini korur. Bu durum belirli düzeyde bir graft versus host tolerans n n sürmesini sa lar. Bu özellik, malin olmayan, di er bir deyiflle GVT etkisinin aranmad hemoglobinopatiler, genetik kökenli enzim eksiklikleri, immün yetmezlikler ve ciddi otoimmün hastal klar gibi pek çok hastal kta transplantasyona ba l immünolojik yan etkilerin azalmas n sa layan önemli bir kazan md r (11,12). GVT etkisinin arand hastal klarda ise sürekli miks kimerik yap host orijinli maliniteye de tolerans oluflturarak bir dezavantaj yaratabilir. Bu durumda transplant sonras GVHH proflaksisinin kesilmesi, gerekirse donör lenfosit infüzyonlar (DLI) verilmesi tam verici kimerizmini sa lamay kolaylaflt r rken, GVT etkisini kuvvetlendirir (10,13, 14,15). NMA haz rlama ile konakç n n antijenik yap s - n verici T hücrelerine sunan hücrelerin elimine edilememesi, GVT etkisini art rabilecek bir özelliktir. Miks kimerizmin sa lad immün tolerans n ve doku y k m n n azl n n GVHH s kl nda azalma sa layabilece i, GVT etkisinin gerekti inde DLI ile kuvvetlendirilebilece i öngörüsü, allojeneik HHT nin daha rahat bir flekilde, daha genifl endikasyon dilimindeki maliniteli hastalara sunulabilmesini sa layacak uygulama ve projelerin temelini oluflturmufltur (16,17). Yap lan uygulamalar n de- erlendirilmesi, antijen sunan hücreleri de kapsayan malinitelerde (lenfoid malinitelerde B hücreleri, kronik myeloid lösemide dendritik hücreler gibi) GVT etkisinin daha çok görüldü ünü ortaya ç karm flt r(18,19). Ancak örne in kostimülatör moleküllerin bulunmad malin lenfoblastlar n varl - nda bu etki ayn flekilde gözlenememektir (19). Bir di er gözlem, grafttaki NK hücrelerinin alloreaksiyonunun; lösemi hücrelerini ve konakç lenfohematopoietik hücrelerini ortadan kald rd, ayr - ca al c tipi antijen sunan hücreleri elimine ederek GVHH n azaltt fleklindedir (20). Bu durum KIR ligand-uyumsuz transplantlarda daha belirgindir. Malinitenin immünolojik özelliklerinin yan s ra, h zl ilerleyen tipte ve/veya transplantasyon s ras nda tümör yükünün fazla olmas halinde NMA nakil sonuçlar genellikle baflar l de ildir (10,19). Böyle durumlarda, tümör kitlesini en aza indirip, GVT etkisinin ortaya ç kmas için gereken yaklafl k iki üç ayl k süre zarf nda maliniteyi s n rl tutmak amac yla, NMA allojeneik transplantasyon öncesinde yüksek dozlu, hatta otolog HHT destekli ön uygulamalar yararl olabilir (16). Sa lam bilimsel dayanaklar olan bu yeni allojeneik transplantasyon uygulama fleklinin, beklendi i üzere konvansiyonel myeloablatif haz rlama ile gerçeklefltirilen nakillerin yerini alabilmesi için her bir endikasyonda karfl laflt r lmal olarak kontrolü gerekmektedir. Bunlar yaparken çözülmesi gereken konular n en bafl nda, submyeloablatif seviyede ajan ve doz optimizasyonu gelmektedir. Standart myeloablatif rejimlerdeki s n rl ajanlarla yap lan uygulamalar, yerini hastal n ve graft n özelliklerine göre belirlenebilecek haz rlama rejimi zenginli ine b rakabilir. kinci önemli konu, kal c miks kimerizm ve GVT-GVHH dengelerini hastal k ve graft n özellikleri baz nda ele alarak optimize edilmesi gereken GVHH proflaksisidir. Genellikle NMA uygulamalar nda ço unlukla k sa süreli ve tek ajanl proflaksilerin yap ld görülmektedir. Sonuçlar n farkl l, bu yaklafl m n do rulu unun sorgulanmas n gerektirmektedir (21). Kronik lenfoproliferatif hastal kl hastalar n NMA transplantasyon uygulamas sonras GVHH proflaksisinde monoklonal antikor (Campath-1H) ve siklosporin (CsA) kombinasyonunun standart kombinasyon (CsA+MTX) ile karfl - laflt r ld çal flmada, monoklonal antikor kullanan grupta GVHH belirgin öiçüde azal rken, CMV reaktivasyonunun artt, tümör kontrolu için ise DLI gereksiniminin daha fazla oldu u görülmüfltür (22). Hücre serilerinin kimerizmini ayr ayr ve 72

Haz rlama Rejimleri GÜRMAN G. yak ndan takip etmek suretiyle GVT-GVHH dengesini öngörmek ve buna göre DLI uygulamas n ayarlamak daha hassas bir flekilde mümkün olabilecektir (tam veya miks T hücre kimerizmine karfl - l k tam veya miks dendritik hücre kimerizmi gibi)(23). NMA transplasyonlarda moleküler remisyonun, konvansiyonel transplantasyonlardakinden farkl kinetiklerle gerçekleflti i gözlemlenmifltir (24). NMA transplantasyonlarda gözlenebilen bir di- er durum, konvansiyonel transplantasyonlar sonras ilk 100 günde ortaya ç k p transplantasyon baflar s n ve transplantasyonla ilgili mortaliteyi belirleyen major olaylar n, daha geç dönemlerde ortaya ç k p, platolar geciktirmesidir. Bu durumda, NMA transplantasyonlar için ilk 100 gün de- erlendirmesinin, tespit edilecek daha uzun bir zaman dilimi için yap lmas önerilmektedir (25). Kemo ve/veya radyoterapideki doz de iflikli i ile birlikte komplikasyonlarda azalman n ortaya ç kmas sonucu maliyet etkinlik dengesinde daha olumlu bir tablo oluflmas ve yaflam kalitesinde iyileflme görülmesi beklentisi yüksektir. Transplantasyonla iliflkili ölüm oran ve transplantasyonun etkinli inde olumlu yönde olaca öngörülen etkileri, incelenmesi gereken di er özelliklerdir. Etki ve yan etkilerde uzun dönemdeki durumun da görülmesi gerekmektedir. NMA uygulamas, akraba d fl veya doku grubu uyumu tam olmayan nakillerin kullan m s kl ve sahas n n genifllemesini sa layabilir. Sonuç Hastal k için uygun kombinasyonlar n, kombinasyondaki ilaçlar n rollerinin, ilaçlar n en uygun dozlar n n farmakokinetik takiplerle belirlendi i erken faz çal flmalar ile ve daha sonra da çok say da hasta üzerinde yap lacak prospektif karfl laflt rmal çal flmalarla ideal rejimlere ulafl labilinir. Allojeneik nakilin gündeme gelmesi veya tercih edilmesi durumunda haz rlama rejimi hastal a ve hastaya göre tasarlanmal d r. Tedavi edici özelli i yüksek, toksisitesi az yaklafl mlar bulundukça; immünosüpresyon, GVT etkisini GVHH dan ay rt edebilecek flekilde daha spesifik oldukça baflar n n belirginleflece i öngörülebilir. Bu tasar mlar n çok merkezli ortak zeminlere oturmas ile kuvvetli kan tlara ulafl labilecektir. KAYNAKLAR 1. Bensinger WI, Buckner CD: Preparative regimens. In Thomas ED, Blume KG, Forman SJ (eds.): Hematopoietic cell transplantation (2nd ed.). Massachusetts: Blackwell Science, 1999; Pp. 123-134. 2. Buckner CD, Bensinger WI: High chemotherapy and chemoradiotherapy preparative treatment regimens. In Atkinson K (ed.): Clinical bone marrow and blood stem cell transplantation (2nd ed.). New York: Cambridge, 2000; Pp. 1147-1165. 3. Tutschka PJ: Marrow ablation: the need for space, immune suppression, and malignant cell eradication. In Atkinson K (ed.): Clinical bone marrow and blood stem cell transplantation (2nd ed.). New York: Cambridge, 2000; Pp. 13-18. 4. Cagnoni PJ, Nieto Y, Jones RB: High dose chemotherapy conditioning regimens for autologous or allogeneic stem cell transplantation. In Ball ED, Lister J, Law P (eds.): Hematopoietic stem cell therapy. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000; Pp. 382-402. 5. Mangan KF: Choice of conditioning regimens. In Ball ED, Lister J, Law P (eds.): Hematopoietic stem cell therapy. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000; Pp. 403-413. 6. Horowitz MM: Clinical observations of graft-versustumor effects after conventional transplantation: What do they teach us? ASCO, 2002. 7. Giralt S, Estey E, Albitar M, et al: Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog containing chemotherapy: harnessing graftversus-leukemia without myeloablative therapy. Blood 1997; 89:12-2. 8. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, et al: Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 1998; 91:756-76. 9. Bacigalupo A: Second EBMT workshop on reduced intensity allogeneic hemopoietic stem cell transplants (RI-HSCT). Bone Marrow Transplant 2002; 29:191-5. 10. Gürman G, Arat M, lhan O, et al: Allogeneic hematopoietic cell transplantation without myeloablative conditioning for patients with advanced hematological malignancies. Cytotherapy 2001; 3(4):253-260. 11. Burt RK, Slavin S, Burns WH, Marmont AM: Induction of tolerance in autoimmune diseases by hematopoietic stem cell transplantation: getting closer to a cure? Blood 2002; 99:768-784. 12. Amrolia P, Gaspar HB, Hassan A, Webb D, Jones A, Sturt N, Mieli-Vergani G, Pagliuca A, Mufti G, Hadzic N, Davies G, Veys P: Nonmyeloablative stem cell transplantation for congenital immunodeficiencies. Blood 2000; 96:1239-1246. 13. Dazzi F, Sztdio RM, Craddock C, Cross NCP, Kaeda J, Chase A, Olavrria E, van Rhee F, Kanfer E, Apperley JF, Goldman JM: Comparison of single dose and escalating dose regimens of donor lymphocyte infusion for relapse after allografting for chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 95:67-71. 14. Collins RH, Shpilberg O, Drobyski WR, Porter DL, Giralt S, Champlin R, Goodman SA, Wolff SN, Hu W, 73

GÜRMAN G. Haz rlama Rejimleri Verfaillie C, List A, Dalton W, Ognoskie N, Chetrit A, Antin JH, Nemunaitis J: Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malignancy after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1997; 15(2):433-44. 15. Porter DL, Roth MS, Lee SJ, McGarigle C, Ferrara JLM, Antin JH: Adoptive immunotherapy with donor mononuclear cell infusions to treat relapse of acute leukemia or myelodysplasia after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1996; 18:975-80. 16. Carella AM, Beltrami G, Lerma E, et al: Combined use of autografting and non-myeloablative allografting for the treatment of hematologic malignancies and metastatic breast cancer. Cancer Treat Res 2002; 110:101-12. 17. Childs RW, Igarashi T: The identification of renal cell carcinoma as a target for allogeneic based cancer immunotherapy. Exp Nephrol 2002; 10(3):227-34. 18. Or R, Shapira MY, Resnick I, Amar A, Ackerstein A, Samuel S, Aker M, Naparstek E, Nagler A, Slavin S: Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukemia in first chronic phase. Blood 2003;101:441-445. 19. Robinson SP, Goldstone AH, Mackinnon S, Carella A, Russell N, Ruiz de Elvira C, Taghipour G, Schmitz N: Chemoresistant or aggressive lymphoma predicts for a poor outcome following reduced-intensity allogeneic progenitor cell transplantation: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. Blood 2002; 100:4310-4316. 20. Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, Perruccio K, Shlomchik WD, Tosti A, Posati S, Rogaia D, Frassoni F, Aversa F, Martelli MF, Velardi A: Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science 2002; 295:2097-2100. 21. Millan MT, Shizuru JA, Hoffmann P, Dejbakhsh- Jones S, Scandling JD, Grumet FC, Tan JC, Salvatierra O, Hoppe RT, Strober S:Mixed chimerism and immunosuppressive drug withdrawal after HLAmismatched kidney and hematopoietic progenitor transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 73(9):1386-1391. 22. Pérez-Simon JA, Kottaridis PD, Martino R, Craddock C, Caballero D, Chopra R, Garcia-Conde J, Milligan DW, Schey S, Urbano-Ispizua A, Parker A, Leon A, Yong K, Sureda A, Hunter A, Sierra J, Goldstone AH, Linch DC, San Miguel JF, Mackinnon S: Nonmyeloablative transplantation with or without alemtuzumab: comparison between 2 prospective studies in patients with lymphoproliferative disorders. Blood 2002; 100:3121-3127. 23. Antin JH, Childs R, Filipovich AH, Giralt S, Mackinnon S, Spitzer T, Weisdorf D.: Establishment of complete and mixed donor chimerism after allogeneic lymphohematopoietic transplantation: recommendations from a workshop at the 2001 Tandem Meetings of the International Bone Marrow Transplantation Registry and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2001; 7(9):473-85. 24. Uzunel M, Mattsson J, BruneM, Johansson J-E, Aschan J, Ringdén O: Kinetics of minimal residual disease and chimerism in patients with chronic myeloid leukemia after nonmyeloablative conditioning and allogeneic stem cell Transplantation. Blood 2003; 101:469-472. 25. Ho AYL, Kenyon M, El-Hemaidi I, Devereux S, Pagliuca A, Mufti GJ: Reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplanttion with alemtuzumab conditioning regimens: survival does not plateau until after day 200. Blood 2003; 101:779-780. 74