Sisplatin-Vinorelbin Kemoterapisinde Nötropeni İçin Risk Faktörleri

Sisplatin-Vinorelbin Kemoterapisinde Nötropeni İçin Risk Faktörleri Gülru POLAT, Gülay UTKANER, Enver YALNIZ, Ufuk YILMAZ İzmir Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği, İZMİR ÖZET Bu çalışmada, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) nedeniyle sisplatin (100 mg/m 2 1. gün) ve vinorelbin (25 mg/m 2 1. gün ve 8. günler) kemoterapi rejimi uygulanan olgularda, derece 3-4 nötropeni gelişimi için risk faktörleri araştırıldı. Yaş ortalaması 57 (35-70) yıl olan 62 olgunun verileri, belirlenen risk faktörleri [yaş, vücut alanı, serum kreatinin, alkalen fosfataz (ALP), laktat dehidrogenaz (LDH), ALT, AST düzeyleri, performans durumları, periferik kan lökosit sayısı ve kemoterapi (KT) kür sayısı] için geriye dönük olarak incelendi. Çalışmaya alınan 62 hastanın 19 (%30.6) unda en az bir kez olmak üzere derece 3-4 nötropeni gelişti. Tek değişkenli analizde, serum kreatinin düzeyi, lökosit sayısı ve kür sayısı, çok değişkenli analizle sadece kemoterapi kür sayısı ( 3, p< 0.05) ve düşük vücut yüzey alanı ( 1.5 m 2, p< 0.05) 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimi 3-4 nötropeni için risk faktörü olarak saptandı. Sisplatin-vinorelbin kombinasyon tedavisinde vücut yüzey alanı düşük olan olgularda ve 3 veya daha fazla sayıda kemoterapi kürü uygulanan olgularda nötropeni riskinin artabileceği sonucuna varıldı. ANAHTAR KELİMELER: KHDAK, nötropeni, prognostik faktörler SUMMARY RISK FACTORS FOR NEUTROPENIA IN CISPLATIN-VINORELBINE CHEMOTHERAPY In this study, risk factors for neutropenia (grade 3-4) investigated in cases with nonsmall cell lung cancer who used cisplatine (100 mg/m 2 day 1) and vinorelbine (25 mg/m 2 1. and 8. days) chemotherapy regimen. The data of 62 cases whose mean age was 57 (35-70) year examined for the risk factors (age, body area, serum creatinin, hemoglobin, ALP, LDH, ALT, AST levels, performance status, peripheric blood leucocyte count and chemotherapy cure number) retrospectively. Grade 3-4 neutropenia was observed in 19 of 62 cases (30.6%). Serum creatinin level (p< 0.05), leucocyte count (p< 0.05), cure number (3.67 ± 1.46, p< 0.05) were found as risk factors for grade 3-4 neutropenia and these values were statisticaly significant with univariate analysis method but only chemotherapy cure number ( 3, p< 0.05) and low body surface area ( 1.5 m 2, p< 0.05) were found as risk factors for grade 3-4 neutropenia with multivariate analysis method. In conclusion, low body surface area and 3 or more chemotherapy cure number may increase the risk of neutropenia in cases who used cisplatin-vinorelbine. KEY WORDS: NSCLCa, neutropenia, risk factors 176

Sisplatin-Vinorelbin Kemoterapisinde Nötropeni İçin Risk Faktörleri GİRİŞ Günümüzde akciğer kanseri tedavisinde kullanılan kemoterapi (KT) rejimleri ile ciddi toksisiteler oluşabilir. Bu toksisitelerin başında miyelosüpresyon gelir (1). Nötropeni gelişen olgularda infeksiyon ya da ateş gelişme riski artmıştır. Toksisite gelişmesine neden olabilecek faktörleri saptamak amacıyla yapılan çalışmalarda, kronolojik yaşın ciddi toksisite özellikle miyelosüpresyon için bir risk faktörü olduğu öne sürülmüştür (2). Fakat kronolojik yaşın yanında, diğer prognostik faktörlerle kemoterapiye bağlı gelişen 3. veya 4. dereceden nötropeni arasındaki ilişki açık değildir (2). Bu çalışmanın amacı, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) nde sisplatin-vinorelbin kemoterapisi ile gelişebilecek 3. 4. derece nötropeni için risk faktörlerini araştırmaktır. GEREÇ ve YÖNTEM Bu çalışmada, 1996-1999 yılları arasında histolojik olarak KHDAK tanısı alan sisplatin-vinorelbin kemoterapi rejimi uygulanan 62 olgunun dosya bilgileri retrospektif olarak incelendi. Tüm hastalara ve yakınlarına tedavi öncesi yapılacak KT ve yan etkileri hakkında bilgi verilmiş ve sözlü olarak onayları alınmıştı. Çalışmaya dahil edilme kriterleri: 1. Histopatolojik olarak kanıtlanmış KHDAK, 2. Uluslararası TNM sınıflandırmasına göre evre III- IV hastalık olması (3), 3. Daha önce radyoterapi ve KT almamış olması, 4. ECOG performans durumu (PD) 0-2 olması, 5. Yaş < 75 olması, 6. Yeterli renal, hepatik fonksiyonlarının olması, 7. Lökosit sayısı en az 3000, mutlak nötrofil sayısı en az 2000/mm 3, trombosit sayısı en az 100.000/mm 3, hemoglobin düzeyinin en az 10 g/dl olması. Tedavi öncesi değerlendirme; anamnez ve fizik muayene, elektrokardiyografi (EKG), tam kan sayımı, standart kan biyokimya değerleri [transaminazlar, laktat dehidrogenaz (LDH), ALP, üre, kreatinin, açlık kan şekeri, proteinler, bilirubinler, serum elektrolitleri], tam idrar analizi, arka-ön akciğer grafisi, fiberoptik bronkoskopi, toraks ve beyin bilgisayarlı tomografileri (BT), batın ultrasonografisi ve tüm vücut kemik sintigrafileri ile yapıldı. Çalışmaya dahil edilme kriterlerini taşıyan hastalara, birinci gün 100 mg/m 2 sisplatin ile birinci ve sekizinci günlerde 25 mg/m 2 vinorelbin uygulandı. Tedavi maksimum 6 kür olarak planlandı. Kürler 21 gün aralıklarla uygulandı. Her kemoterapi kürünün 8. ve 15. günlerinde hematolojik toksisite yönünden tam kan sayımı tekrarlandı. Nötrofil sayısının 500-900/mm 3 olması 3. derece nötropeni, nötrofil sayısının < 500/mm 3 olması ise 4. derece nötropeni olarak tanımlandı. 3. ve 4. dereceden nötropeniye neden olabilecek prognostik faktörleri saptamak için 12 potansiyel prognostik faktör aşağıdaki şekilde değerlendirildi; Yaş ( 65 ve altı), vücut yüzey alanı ( 1.5 m 2 ve üstü), serum kreatinin düzeyi (> 1 mg/dl ve altı), serum alkalen fosfataz düzeyi (> 290 U ve altı), serum albumin (< 3.8 g/dl ve üstü), serum LDH düzeyi (> 450 U ve altı), serum ALT ve AST düzeyi (> 40 ve altı), hemoglobin (12 g/dl ve üstü), lökosit ( 6000 ve üstü), kür sayısı ( 3 ve altı), performans durumu (0-1 ve 2). Prognostik faktörlerin, tek değişkenli analizi Mann- Whitney U testi, çok değişkenli analizi Bekfward eliminasyon lojistik regresyon testi kullanılarak yapıldı. p değerinin < 0.05 olması istatistiki anlamlı sonuç olarak değerlendirildi. SONUÇLAR Yaş ortalaması 57 (35-70) yıl olan 62 erkek hasta çalışmaya alındı. Olgulara toplam 181 kemoterapi kürü (her hasta için ortalama üç kür) uygulandı. 19 (%30.6) olguda en az bir kemoterapi küründe 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişti. Nötropeni gelişen olgularda doz azaltılmasına gidildi. Olgular 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişen (L+) ve gelişmeyen (L-) olarak iki gruba ayrıldı ve 12 prognostik faktör ortalamaları alınarak istatistiksel olarak analiz edildi. Tek değişkenli analiz sonucunda, serum kreatinin düzeyi (p= 0.049), lökosit sayısı (p= 0.009) ve kür sayısı (p= 0.019) nın, 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimi ile ilişkili olduğu saptandı. Yaşın ilerlemiş olması, düşük hemoglobin konsantrasyonu, kötü performans durumu, yüksek serum albumin, ALP, LDH, transaminaz düzeyleri 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimi için önemli bir risk faktörü oluşturmadı (Tablo 1). Çok değişkenli analizde, hasta vücut yüzey alanının 1.5 m 2 ve altında olması ile 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişme riskinin dokuz kat arttığı, uygulanan kemoterapi kür sayısı 3 veya daha fazla olduğunda ise 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişme riskinin %69 arttığı saptandı (Tablo 2). 177

Polat G, Utkaner G, Yalnız E, Yılmaz U. Tablo 1. Derece 3-4 nötropeni için tek değişkenli analiz sonuçları. Prognostik değişken L (+) L (-) p Yaş (yıl) 56.22 ± 6.13 58.00 ± -8.55 0.247 Vücut yüzey alanı 1.66 ± 0.12 1.71 ± 0.15 0.401 Kreatinin 1.09 ± 0.34 0.88 ± 0.27 0.049* Hemoglobin 12.51 ± 1.98 11.93 ± 2.10 0.535 ALP 185.38 ± 62.44 204.81 ± 146.93 0.914 Albumin 3.98 ± 0.46 3.80 ± 0.47 0.196 LDH 399.19 ± 300.33 385.88 ± 137.42 0.810 Performans 0.95 ± 0.23 1.05 ± 0.37 0.607 durumu ALT 20.68 ± 6.54 23.04 ± 12.19 0.430 AST 18.82 ± 7.59 23.52 ± 14.71 0.194 Lökosit 7605 ± 1582 9470 ± 3862 0.009* Kür sayısı 3.67 ± 1.46 2.63 ± 1.50 0.019* * İstatistiksel olarak anlamlı, L (+): Nötropeni gelişen olgular, L (-): Nötropeni gelişmeyen olgular. Tablo 2. Derece 3-4 nötropeni için çok değişkenli analiz sonuçları. Değişken Skor Rölatif risk %95 güven aralığı p değeri Vücut yüzey alanı 1.5 9.32 1.31-65.89 0.025* Kür sayısı 3 1.69 1.10-2.61 0.016* * İstatistiksel olarak anlamlı. TARTIŞMA Kemoterapi uygulanan hastalarda karşılaşılan en önemli toksisitelerden biri, 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimidir. Aynı kemoterapi rejimini alan hastalar arasında toksik etkilerde önemli farklılıkların olması, hastalarda toksisiteyi arttırabilecek predispozan faktörlerin olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, KHDAK li olgularda nötropeniye zemin hazırlayan risk faktörlerinin belirlenmesi, tedaviye bağlı morbidite ve mortalitenin azaltılması açısından önem kazanmaktadır. KHDAK de aktivitesi kanıtlanmış yeni ajanlardan olan vinorelbinin doz kısıtlayıcı toksisitelerinden birisi nötropenidir (4,5). Sisplatin-vinorelbin kombinasyonu uygulanan hastalarda, nötropeni nedeniyle doz azaltılması ve tedavi ertelenmesine sıkça başvurulmaktadır (6). Sisplatin-vinorelbin kombinasyonu ile yapılan çeşitli çalışmalarda, 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişmesi %16.4-78.7 oranında saptanmıştır (7,8-10). Yılmaz ve arkadaşları, ileri evre KHDAK tanılı 45 olguya uyguladıkları sisplatin (100 mg/m 2 ), vinorelbin (25 mg/m 2 ) den oluşan kemoterapi sonucunda 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişmesini %16.4 oranında saptamışlardır (7). Bayız ve arkadaşları, ileri evre 40 KHDAK li olguya sisplatin/100 mg/m 2 ), vinorelbin (25 mg/m 2 ) uygulamışlar ve en önemli toksisite olarak 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimini %27.5 oranında bulmuşlardır (8). Her iki çalışmaya alınan olguların yaş ortalaması sırasıyla 59 (35-75) ve 53.3 (26-77) yıl, performans durumları %5 ve %15 oranında ECOG 2 olarak saptanmıştır (7,8). Le Chevalier ve arkadaşlarının 612 olgu üzerinde yaptıkları çok merkezli çalışmasında, 206 olguya sisplatin-vinorelbin, 200 olguya sisplatin-vindesin ve 206 olguya da yalnızca vinorelbin uygulanmış ve sırası ile; %78.7, %47.6 ve %53.2 olarak 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimi saptanmış. Bu etki en sık sisplatin-vinorelbin kombinasyonunda gözlenmiş ve miyelosüpresyon en önemli toksisite olarak bildirilmiştir (9). Depierre ve arkadaşları, 231 olgu içeren tek başına vinorelbin ile sisplatin ve vi- 178

Sisplatin-Vinorelbin Kemoterapisinde Nötropeni İçin Risk Faktörleri norelbin kombinasyonunun karşılaştırıldığı faz III çalışmasında, vinorelbin alan 119 olgunun %10 unda, sisplatin ve vinorelbin alan 121 olgunun %23.1 inde 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimi izlemişler, prognostik değişkenler olarak tümörün histolojik tipi, evresi, performans durumu ve nötrofil sayısı bulmuşlardır (10). Çalışmamızda 62 KHDAK li olguda yaş ortalaması 57 (35-70) yıl, performans durumu 62 olgunun 4 (%6.5) ünde ECOG 2 idi, 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimi %30.6 oranında saptandı. Matsui ve arkadaşlarının çalışmasında, KHDAK nedeniyle sisplatin-vindesin ve mitomisin-c-vindesinsisplatin (MVP) kemoterapisi uygulanan 134 olgu üzerinde miyelosüpresyona zemin hazırlayan risk faktörleri araştırılmış. Otuzüç (%25) olguda en az bir kez 4. dereceden nötropeninin geliştiği bu çalışmada, tek değişkenli analizde ileri yaş, düşük hemoglobin konsantrasyonu, yüksek serum kreatinin düzeyi ve düşük vücut yüzey alanı miyelosüpresyon için risk faktörü olarak bulunmuştur. Çok değişkenli analizde ise yüksek serum kreatinin düzeyi (> 1.0 mg/ml) 4. dereceden nötropeni gelişiminde bağımsız belirleyici faktör olarak saptanmıştır. Cinsiyet, kötü performans durumu, %10 ve üzeri kilo kaybı, düşük serum albumin düzeyi, yüksek serum transaminaz düzeyleri ve uygulanan kür sayısı gibi faktörlerle 4. dereceden nötropeni gelişimi arasında ilişki saptanmamıştır (11). İleri yaş sıklıkla miyelosüpresyon için önemli bir risk faktörü olarak ileri sürülmesine rağmen, ciddi toksisite gelişiminde yaşla ilgili kesin bir bulgu yoktur. Solomon ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, ileri yaşın miyelosüpresyon için önemli bir risk faktörü olduğunu ileri sürmüşler ancak bunu saptayamamışlardır (12). İleri yaşın miyelosüpresyonda etkili olduğunu belirten çalışmalar da vardır (13,14). Çalışmamızda ise ileri yaşın 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişiminde bir risk faktörü olmadığı saptandı. Matsui ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, 65 yaşın altındaki olgularda düşük vücut yüzey alanını, miyelosüpresyonun en önemli belirleyicisi olarak saptamışlardır (11). Miller ve arkadaşları, küçük hücreli akciğer kanserli 306 olguda cinsiyet, yaş ve kötü performansın ciddi toksisite için risk faktörü olduğunu bildirmişlerdir (15). Baldini ve arkadaşları da vinorelbin-ifosfamidsisplatin kemoterapi rejimi uyguladıkları ileri evre KHDAK li 76 olguda kötü performans durumunun miyelosüpresyon gelişiminde etkili olduğunu bildirmişlerdir (16). Çalışmamızda ise ECOG 2 performans durumu ile ECOG performans durumu 0-1 arasında 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimi açısından fark olmadığı görüldü. Bu sonucun olgu sayımızın azlığına bağlı olabileceği düşünülse de bu sonuçları destekleyen yeni veriler mevcuttur. Crino ve arkadaşları, faz III randomize kontrollü çalışmalarında, PD (0-1 ya da 2) ve yaş (70 yaş altıüstü) ın 3. veya 4. dereceden gelişiminde prognostik öneminin olmadığını tespit etmişlerdir (17). Benzer sonuçlar, Reale ve arkadaşlarının yürüttüğü ileri evre KHDAK inde KT ye cevapta prognostik faktörlerin etkisinin araştırıldığı bir analizde de tespit edilmiştir (18). Wozniak ve arkadaşları, 432 ileri evre KHDAK li olguda tek başına 100 mg/m 2 sisplatin ile aynı dozda sisplatin ve 25 mg/m 2 /hafta vinorelbin kombinasyonu uyguladıklarında, 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimini sırasıyla %5.5 ve %81 olarak bulmuşlardır. Bu çalışmada artan kür sayısıyla toksisitenin de arttığı saptanmıştır (19). Çalışmamızda bu bulgulara benzer şekilde, artmış kür sayısının 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimi için risk faktörü olduğu saptandı. Çalışmamızda, tek değişkenli analizde artmış kür sayısı, yüksek serum kreatinin düzeyi, düşük lökosit sayısı, 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimi için birer risk faktörü olarak bulundu. Yapılan çok değişkenli analiz ile sadece kür sayısındaki artış ve düşük vücut yüzey alanı ile 3. veya 4. dereceden nötropeni gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. Ancak çalışmamız sınırlı sayıda olgu ile yapıldığı için alınan sonuçlar, hipotez-çözümleyen bilgiden ziyade hipotez oluşturan bilgi olarak değerlendirilmelidir. Sonuç olarak, çalışmamızda ileri evre KHDAK li olgularda sisplatin-vinorelbin kombinasyon tedavisinde vücut yüzey alanı düşük olan ve 3 ve daha fazla sayıda kemoterapi kürü uygulanan olgularda nötropeni riskinin arttığı görüldü. KAYNAKLAR 1. Balcı K. Göğüs hastalıkları. Konya: Atlas Basımevi, 1993; 267-97. 2. Souquet PJ, Chauvin F, Boissel JP et al. Polychemotherapy in advanced nonsmall cell lung cancer: A metaanalysis. Lancet 1993;342:19-21. 179

Polat G, Utkaner G, Yalnız E, Yılmaz U. 3. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111:1710-7. 4. Krikorian A, Rahmani R et al. Pharmacokinetics and metabolism of navelbin. Semin Oncol 1989;16:21-5. 5. Depierre A, Lemarie E, Dabouis G et al. A phase II study of navelbin in the treatment of nonsmall cell lung cancer. Am J Clin Oncol 1991;14:115-9. 6. Berthaud P, Le Chevalier T, Ruffie P et al. Phase I-II study of vinorelbine (navelbine) plus cisplatin in advanced nonsmall cell lung cancer. Eur J Cancer 1992;28A:1863-5. 7. Yılmaz U, Utkaner G, Yalnız E, ve ark. İleri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri için sisplatin ve vinorelbin. Tüberküloz ve Toraks 2000;48:312-6. 8. Bayız H, Başay N, Hatipoğlu TA, ve ark. İleri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde vinorelbin-sisplatin kemoterapisi. Solunum Hastalıkları 2000;11:174-7. 9. Le Chavalier T, Brisgand D, Douillard JY et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced nonsmall cell lung cancer: Results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994;12:360-7. 10. Depierre A, Chastang Cl, Quoix E et al. Vinorelbine versus vinorelbine plus cisplatin in advanced nonsmall cell lung cancer: A randomized trial. Ann Oncol 1994;5:37-42. 11. Matsui K, Masuda N, Uchida Y et al. Determinants of myelosuppression in the treatment of nonsmall cell lung cancer with cisplatin containing chemotherapy. Jpn J Cancer Res 1996;87:781-6. 12. Solomon D, Brown AS, Brummel-Smith K et al. National institutes of health consensus development conference statement: Geriatric assesment methods for clinical decision-making. J Am Geriatr Soc 1988;36:342-7. 13. Zagonel V, Tirelli U, Serraino D et al. The aged patient with lung cancer. Management recommendations. Drugs Aging 1994;4:34-46. 14. Hoagland H. Hematologic complication of cancer chemotherapy. Semin Oncol 1982;9:95-102. 15. Miller AA, Herndon JE, Hollis D et al. Schedule dependency of 21 day oral versus 3-day intravenous etoposide in combination with intravenous cisplatin in extensive stage small cell lung cancer: A randomized phase III study of the Cancer and Leukemia group. J Clin Oncol 1995;13:1871-9. 16. Baldini E, Tibaldi C, Chella A et al. Phase II study of vinorelbine/ifosfamide/cisplatin for the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer. Ann Oncol 1996;7:747-9. 17. Crino L, Novello S, Migliorino MR et al. A phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Impact of PS= 2 vs 0 or 1 and age > 70 vs < 70 on chemotherapy outcome. Proc of ASCO 2002;21: 4 (abstract 1258). 18. Reale MM, Lopez Lincuez ME, Suter M et al. Prognostic factors of response (R) in a population based registry with advanced non small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary report. Proc of ASCO 2002;21:8 (abstract 2694). 19. Wozniak AJ, Crowley JJ, Balcerzak SP et al. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer: A Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1998;16:2459-65. Yazışma Adresi Gülru POLAT İzmir Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yenişehir/İZMİR e-mail: gulruerbay@yahoo.com 180