GASTROİNTESTİNAL LENFOMALAR Bülent Eser Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Kayseri Lenf düğümü dışından kaynaklanan Hodgkin dışı lenfomalar (HDL) Kuzey Amerika ülkelerinde %25 oranında gözlenirken bu oran Türkiye ve Orta Doğu ülkelerinde %50 lere varmaktadır. Lenf düğümü dışı HDL lar içerisinde de en sık görülen tutulum yeri gastrointestinal sistemdir (GİS). GİS tutulumu coğrafi bölgelere göre farklı olmak üzere lenf düğümü dışı lenfomaların %5-60 ında gözlenebilmektedir. Bunlar da çoğunlukla yaygın lenf düğümü tutulumunun parçası olarak görülür. Primer GİS lenfoması ilk defa 1871 yılında Billroth tarafından tanımlanmıştır. Primer GİS lenfoması tanımında Dawson kriterleri en sık kullanılandır. Tutulumun primer GİS olarak kabul edilmesi için: 1) İlk ortaya çıktığında periferik lenfadenopati bulunmaması; 2) Mediastinal lenf nodu büyümesinin olmaması; 3) Lökosit sayı ve dağılımının normal sınırlarda olması; 4) Laparatomi sırasında barsak lezyonlarının ön planda olması ve lenf nodu tutulumunun yakın çevrede olması; 5) Karaciğer ve dalak tutulumunun olmaması şartı aranmaktadır. Yıllık görülme sıklığı 0.8-1.5 olgu/100.000 kişidir. ABD de ortanca görülme yaşı 60-70, erkek/ kadın oranı 2/1 iken Türkiye de yaş ortalaması 50 civarında olup yine erkeklerde daha sık gözlenmektedir. Hodgkin dışı lenfomada genel olarak gözlenen etyolojik nedenlerin bir kısmı GİS lenfomaları için de geçerlidir. Özellikle mide marjinal zon lenfomalarında belirgin olmak üzere Helicobacter Pylori (H.Pylori) enfeksiyonu GİS lenfomalarının etyopatogenezinde önemli bir yer tutar. Bunun dışında insan immün yetmezlik virusu (HIV), çölyak (Celiac) hastalığı, Campylobacter jejuni (C. jejuni), Epstein-Barr virus (EBV), hepatitis B virus (HBV), human T-cell lymphotropic virus-1 (HTLV-1), inflamatuar barsak hastalıkları (daha ziyade Crohn hastalığı), immünsupresyonun etyolojide rolü olabileceği gösterilmiştir. Gastrointestinal sistem içinde en sık tutulan organ midedir. Bunu ince barsaklar, ileoçekal bölge ve kolon izler. Özefagus tutulumu çok nadirdir. Vakaların bir kısmında da birden fazla gastrointestinal bölge tutulumu gözlenebilir. Bazı Ortadoğu ve Afrika ülkelerinde ise, en sık tutulan bölge ince barsaktır. Bunu, mide ve kolon izlemektedir. Çocukluk çağı lenfomalarında da ince barsak en sık tutulan bölgedir. Semptom ve bulgular Hastaların başvuru anında mevcut olan yakınma ve bulguları, hastalığın yerleştiği bölgeye göre değişmektedir. Ağrı, iştahsızlık ve kilo kaybı, kanama, bulantı ve kusma en sık görülen semptomlardır. Bunlar dışında hastalar ishal, kabızlık, ateş, perforasyon, malabsorbsiyon, ileus ve B semptomları nedeni ile hastaneye başvurabilirler. B semptomu görülme sıklığı nodal lenfomalara göre daha düşüktür. Histopatoloji Histopatolojik olarak vakaların çoğunluğu B lenfosit, az bir kısmı ise T veya NK hücre kaynaklıdır. Birincil GİS tutulumuyla seyreden histopatolojik tipler aşağıda sıralanmıştır: Belirli histopatolojik tipler belirli GİS bölgelerini daha sık tutarlar: MALT lenfomada mide tutulumu sıktır. Mantle cell lenfoma terminal ileum, jejunum ve kolonu tutar. Enteropati ilişkili T hücreli lenfoma (EATL) jejunumu, foliküler lenfoma duodenumu daha sık tutar. Mantle cell, MALT ve foliküler 22 XXXVIII. Ulusal Hematoloji Kongresi
B Hücreli Lenfomalar: - MALT (mucosa associated lymphoid tissue) lenfoma - IPSID (immunoproliferative small intestinal disease) lenfoma - Mantle hücreli lenfoma - Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) - Burkitt lenfoma - Foliküler lenfoma T Hücreli Lenfomalar: - Enteropati ilişkili T hücreli lenfoma (EATCL) lenfoma birden fazla bölge tutulumu ile gidebilir. MALT lenfoma gibi histopatolojik olarak düşük dereceli lenfomalar ABD de daha sık gözlenirken Türkiye de bölgesel farklılıklar olmakla beraber genelde yüksek dereceli lenfomalar vakaların çoğunluğunu oluşturmaktadır. GİS lenfomalarında prognozu ve tedavi şeklini değiştirebileceğinden evreleme nodal lenfomalardan bazı farklılıklar gösterir. Günümüze kadar değişik evreleme sistemleri ortaya atılmıştır. Klasik Ann-Arbor evreleme sistemi dışında Musshoff evreleme sistemi, Lugano evreleme sistemi ve Paris TNM evreleme sistemi en sık kullanılanlarıdır: Evreleme ve prognoz belirleme için yapılacak tetkikler Tedavi öncesinde evreleme ve prognoz belirleme için nodal lenfomalarda kullanılan tetkikler [tam kan sayımı, LDH, ürik asit, böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri, açlık kan şekeri, bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans, 18F-florodeoksiglukoz positron emisyon tomografisi (FDG-PET)] yanında GİS lenfomalarına özel tetkikler (endoskopi, kapsül endoskopi, baryumlu grafi, endoskopik ultrason) yapılmaktadır. Tutulum bölgelerine göre gis lenfomaları Özefagus lenfoması Özefagus GİS lenfomaları içinde en az tutulan bölgedir (<1%). Literatürde 30 civarı vaka yayınlanmıştır. Özefageal lenfoma sıklıkla servikal ve mediastinal lenf nodu tutulumu ve mideye yayılımla seyreder. Vakaların çoğu DBBHL tipindedir (hücre yüzeylerinde IgG ve kappa hafif zincir pozitifliği tespit edilir). Kesin olarak gösterilmiş bir etyolojik etken yoktur. İmmün yetmezlik durumu (HIV) muhtemel risk faktörlerinden birisidir. Değişik yaşlarda görülebilmektedir. Özefagus lenfomasında en sık gözlenen semptomlar disfaji (yutma güçlüğü), ödinofaji (yutma sırasında ağrı), kilo kaybı, göğüs ağrısıdır. Bunlar yanında çeşitli komplikasyonlara bağlı belirtiler de (kanama, tıkanma, perforasyon ve trakeoözefageal fistül) gözlenebilir. B semptomları pek sık görülmez. Özefageal lenfomada radyolojik ve endoskopik görüntülemelerde özel bir bulgu yoktur. Radyografik olarak striktür, ülsere kitle, çok sayıda submukozal nodül, varis benzeri görünüm, akalazya benzeri görünüm, dilatasyon ve trakeoözefageal fistül görünümleri gözlenebilir. Endoskopik olarak da nodül, polip, ülser veya stenoz gözlenebilir. PET-BT de özellikle DBBHL vakalarında dairesel duvar kalınlaşmasıyla giden bir tutulum görülür. Özefageal lenfoma tedavi yaklaşımları Çok nadir görülmesi nedeniyle standart bir tedavi yaklaşımı yoktur. Cerrahi (lokal rezeksiyon), kemoterapi (R-CHOP) ve radyoterapi (40 Gy) yaklaşımlarının biri veya bunların kombinasyonları uygulanabilmektedir. Mide lenfomaları Mide gastrointestinal lenfomalar içinde en sık tutulan organdır. Genel olarak 55-60 yaş civarı en sık görülme yaşlarıdır. Erkeklerde kadınlara göre daha fazla görülür. Etyolojisinde, H.pylori ile ilişkili kronik gastrit, hepatit B virüsü, AIDS ve uzun sureli immunsupresif kullanımı rol oynamaktadır. Tanı öncesi semptom ve bulgular içerisinde karın ağrısı ve erken doyma hissi en sık rastlananlardır. Sık görülen diğer semptomlar; kilo kaybı, bulantı-kusma, karında dolgunluk hissi ve sindirim bozukluğudur. B semptomları nodal lenfomalara göre daha az sıklıkta gözlenir (%10-15). Kanama belirtileri (hematemez ve melena) daha ziyade ileri Lugano evreleme sistemi Evre I: Serozal tutulum olmadan tümör gastrointestinal sistem içinde sınırlı. (Bir veya çok sayıda tümöral bölge olabilir). Evre II1: Lokal (gastrik, mezenterik ) lenf nodu tutulumu. Evre II2: Uzak (paraaortik, kaval) lenf nodu tutulumu. Evre IIE: Seroza penetrasyonu veya perforasyon, peritonit. Evre IV: Yaygın ekstra nodal tutulum veya gastrointestinal tutulum ile birlikte supradiafragmatik nodal tutulum Musshoff evreleme sistemi Evre IE : Midede sınırlı Evre IIE1: Mide ve komşu lenf nodları tutulumu Evre IIE2: Mide ve komşu olmayan diafram altı lenf nodları tutulumu Evre III : Mide ve diaframın iki tarafında lenf nodu tutulumu Evre IV : Hematojen yayılma 31 Ekim-03 Kasım 2012, Antalya 23
GİS lenfomalarında Lugano, Paris, Musshoff evreleme sistemlerinin karşılaştırması Lugano Musshoff Paris TNM Lenfoma yayılımı Evre I Evre IE T1-3 N0 M0 T1m N0 M0 T1sm N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 Tek organ tutulumu, yayılım yok Mukoza ile sınırlı Submukozayı infiltre etmiş Muscularis propria veya subseroza tutulumu Seroza penetrasyonu Evre II Evre II1 Evre II2 Evre IIE1 Evre IIE2 T1-3 N1-2 M0 T1-3 N1 M0 T1-3 N2 M0 Abdominal lenf nodlarına yayılım Bölgesel lenf nodu tutulumu Uzak lenf nodu tutulumu (mezenterik, paraaortik, pelvik, inguinal) Evre IIE T4 N0-2 M0 Komşu organ veya dokuların direkt infitrasyonu Evre IV Evre III Evre IV T1-4 N3 M0 T1-4 N0-3 M1 T1-4 N0-3 M2 T1-4 N0-3 M0-2 B0 T1-4 N0-3 M0-2 B1 Abdomen dışı lenf nodlarının tutulumu Komşu olmayan GİS organ tutulumu (mide-rektum gibi) Komşu olmayan diğer organ (tonsilla, parotis, karaciğer, dalak) veya dokuların tutulumu (periton, plevra) Kemik iliği tutulumu yok Kemik iliği tutulumu var evre vakalarda gözlenir. Obstrüksiyon ve perforasyon ise daha az sıklıkta izlenir. En sık gözlenen endoskopik görüntüler ülserasyon, yaygın infiltrasyon ve polipoid kitledir. Endoskopik bulgular mide lenfoması ile mide karsinomasını ayırt etmede yeterli olmaz. Bununla birlikte ülser sınırlarının net olmaması ve lezyonların çok sayıda olması düşük dereceli lenfoma lehinedir. Birlikte duodenum tutulumu gözlenmesi de lenfoma lehinedir. Endoskopik ultrason (EUS) lezyonun mide içinde yayılımını ve derinliğini tespit etmede (evrelemede) faydalıdır. Lezyonlar çoğunlukla hipoekoiktir. Karsinomada mide duvarına vertikal yayılım gözlenirken lenfomada mide içinde horizontal yayılım ile birlikte perigastrik lenf nodlarında daha fazla tutulum gözlenir. Bu nedenle endoskopi sırasında haritalama yaparak çok sayıda biyopsi almak gerekir. Tanıda olduğu gibi takipte de aynı yöntem uygulanır. EUS ile lenfomanın midedeki derinliği tespit edilebildiği gibi perigastrik lenf nodu varlığı da gösterilebilir. Fakat lenf nodu büyümesi reaktif de olabileceği için EUS eşliğinde lenf nodu biyopsisi almak uygun bir yaklaşımdır. Bu şekilde doğru evreleme ve uygun tedavi planının yapılması sağlanabilir. Yaygın mide duvarı infiltrasyonuna rağmen mide genişleyebilme kapasitesi ve pililerin korunması lenfoma lehine bir bulgudur. Bilgisayarlı tomografide (BT) çevre dokulara invazyon olmaması lenfoma lehinedir. Transplorik yayılım, lenfadenopatilerin renal hilus seviyesinin altına yayılımı ve büyük lenf nodları lenfoma lehine bulgulardır. Midenin %50 den fazla infiltrasyonu, segmental tutulum mide lenfomasının sık rastlanan bir BT bulgusudur. 18F-FDG PET/CT de FDG tutulumu histopatolojik tipe göre değişkenlik gösterir. Genelde DBBHL da MALT lenfomaya göre daha yoğun tutulum gözlenir. Mide lenfomalarının büyük çoğunluğu B hücre kaynaklıdır. Hastaların %90 dan fazlası MALT lenfoma ve DBBHL histopatolojisine sahiptir. ABD, Japonya ve Almanya da MALT lenfoma daha sık gözlenirken Türkiye de DBBHL en sık gözlenen histopatolojik tiptir. Mide MALT (mukoza ilişkili lenfoid doku) lenfoması Mide MALT lenfoması etyolojisinde H.Pylori enfeksiyonu önemli bir yer tutar. Bu etkene bağlı kronik enflamasyonun B hücrelerinin malign dönüşümüne yol açtığı düşünülmektedir. H.Pylori MALT kökenli olan ve olmayan DBBHL etyolojisinde de rol oynayabilir. Sadece H.Pylori eradikasyonuyla erken evre DBBHL vakalarında düzelme gözlenmesi bu bulguyu desteklemektedir. Düşük dereceli MALT lenfoma, küçük-orta B hücre fenotipinde lenfoid hücrelerin yaygın infiltrasyonu ile karakterizedir. Tümör hücreleri yüzey immunoglo- 24 XXXVIII. Ulusal Hematoloji Kongresi
İntestinal lenfomalar Ekstranodal HDL lar içinde primer ince barsak lenfoması nadirdir. GİS-HDL ları içerisinde %10-30 oranında görülmektedir. İleum en sık tutulan bölgedir. Bunu jejunum ve duodenum izler. Yaş dağılımı histopatolojik tipe göre değişiklik gösterir. Lenfomaya özel klinik semptomlar yoktur. Kolik tarzı karın ağrısı, bulantı-kusma, kilo kaybı sık rastlanan semptom ve bulgulardır. Daha nadir olabulin ve pan-b antijenlerini eksprese eder. Bunlara ilave olarak MALT lenfoma hücrelerinde CD21 ve CD35 pozitifken CD5, CD10, CD23 ve cyclin D1 negatiftir. MALT lenfomada H.Pylori negatif veya pozitif olabilir. H.Pylori negatif olan grupta t (11;18) (q21;q21) translokasyonu görülme sıklığı çok yüksektir. Bu translokasyonun pozitif olduğu hastalarda BCL-10 gen mutasyonu da eşlik edebilmektedir. Bu grubun tedavi cevabı daha kötüdür. MALT lenfomalı hastalar, genellikle erken evre hastalıkla (evre I veya II) karşımıza çıkar ve yavaş ilerleme gösterirler (düşük dereceli ve yüksek dereceli MALT ayırımı REAL sınıflamasında mevcutken son WHO sınıflamasında yüksek dereceli MALT lenfomalar DBBHL grubu içine dahil edilmiştir). Bu hastalar için 5 ve 10-yıllık sağkalım %80-90 arasındadır. Erken evre mide MALT lenfoma da tedavi (evre IE ve IIE) Erken evre vakalarda tek başına antibiyotik tedavisi (H.Pylori eradikasyonu) yeterli olabilmektedir. Antibiyotik tedavisiyle t(11;18) negatif olan H.Pylori pozitif MALT lenfoma vakalarında %60-%100 arası cevap oranları elde edilmektedir. Tedavi sonrası 2. ayda H. Pylori eradikasyonunu doğrulamak için nefes testi yapılmalıdır. Pozitiflik durumunda yeni tedavi uygulanır. Lenfoma remisyonunu doğrulamak için endoskopik takip ilk 2 yılda 6 ay arayla, sonrasında yıllık yapılır. H.Pylori eradikasyonu antibiyotik tedavisinden sonra bir ay içinde gerçekleşirken lenfomanın ortadan kalkması için geçen süre 18 aya varabilmektedir. H.Pylori negatif veya antibiyotik tedavisine dirençli evre I ve II MALT lymphoma vakalarında tutulan alana 30 Gy RT ilk tercih edilecek tedavidir. Bu yöntemle %90 tam remisyon oranıyla birlikte %90 ın üzerinde 5 yıllık sağkalım oranı elde edilebilmektedir. Günümüzde üç boyutlu konformal RT ile hedefe yönelik tedavi verilebilmekte ve yan etki oranı oldukça azalmaktadır. Antibiyotik tedavisine dirençli vakalarda oral yoldan 100 mg/ gün siklofosfamid tedavisinin RT ile karşılaştırılabilir sonuçlar verdiği görülmüştür. Bununla birlikte t(11;18) pozitif olan vakalarda oral alkilleyici ilaçlara direnç gözlenmesi nedeniyle tedavi öncesi t(11;18) in negatif olduğunun gösterilmesi gerekir. RT nin uygun olmadığı vakalarda tek başına rituximab (375 mg/m 2 haftada bir, toplam 4 hafta) tedavisi iyi bir alternatiftir. Erken evre MALT lenfomalı hastalarda cerrahi rezeksiyon sadece perforasyon, diğer yöntemlerle tedavi edilemeyen kanama ve tıkanma durumlarında uygulanmalıdır. RT sonrası nükseden hastalarda 2-CdA (cladribine: 0.12 mg/ kg 5 gün) denenebilir. Cevapsız vakalarda kombine kemoterapi +/- RT uygulanabilir. İleri evre mide MALT lenfoma da tedavi Diğer düşük dereceli lenfomalarda olduğu gibi ileri evre MALT lenfomalarda da tedaviye başlamak için bazı durumların gerçekleşmesi beklenebilir. Hastalığa ait semptomlar olması, GİS kanaması, büyük kitle, tehlikeli uç organ hasarı, devamlı progresyon, klinik çalışma adayı olması ve hasta tercihi ile tedavi başlanabilir. Tek ilaç veya kombinasyon kemoterapisi genelde ilk tercihtir. Bölgesel (locoregional) RT vena kava süperior sendromu gibi özel durumlarda uygulanabilir. Tekrarlayan durumlarda tedavi yaklaşımı foliküler lenfoma gibidir. Mide DBBHL da tedavi Mide DBBHL hastalarında en uygun tedavi seçeneğinin kombine kemoterapi olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, erken evre DBBHL da H.Pylori eradikasyon tedavisine de yanıt alınabilmektedir. Bu nedenle H.Pylori pozitif vakalarda, kemoterapiye H.Pylori eradikasyon tedavisi de eklenmelidir. Erken ve ileri evre vakalarda genelde uygulanan tedavi antrasiklin içerikli kemoterapi ve rituksimab kombinasyonudur (R-CHOP). Erken evrede (evre I ve II) 3 kür R-CHOP sonrası bölgesel alana RT, ileri evre hastalıkta 6 kür R-CHOP ve sonrasında rezidüel hastalığı olanlarda veya büyük kitleye sahip olanlarda tutulan alana RT uygulanabilir. Kemoterapi ile GİS kanaması veya perforasyon riski oldukça düşüktür. Cerrahi tedavi; özellikle kemo-radyoterapi sonrası kanama veya obstrüksiyon gibi komplikasyonların gelişmesi durumuna saklanmalıdır. Ayrıca kemoterapi ve/veya radyoterapiye yanıt veren ancak midede lokalize nüks hastalığa sahip yaşlı hastalarda da cerrahi denenebilir. 31 Ekim-03 Kasım 2012, Antalya 25
rak tıkanma belirtileri, invaginasyon, perforasyon ve ishal gözlenebilir. Histopatolojik olarak çok farklı tipler görülebilir: İntestinal lenfomalar DBBHL, MALT lenfoma, immünoproliferatif ince barsak (IPSID) lenfoması, mantle cell lenfoma, Burkitt lenfoma, foliküler lenfoma veya enteropati ilişkili T hücreli lenfoma (EATL) şeklinde karşımıza çıkabilir. Çeşitli coğrafik bölgelerde farklı histopatolojik tipler ön plana çıkar. IPSID lenfoma IgA alfa ağır zincirinin monoklonal çoğalmasıyla giden bir hastalıktır. Yaşamın birinci ve üçüncü on yıllarında artış gösterir. Düşük sosyoekonomik düzeye sahip, beslenmenin kötü olduğu, endemik paraziter enfeksiyonların ve infantil enfeksiyöz enteritlerin sık olduğu toplumlarda daha fazla görülür. Campylobacter Jejuni ile birliktelik sıktır ve etyolojik ajan olarak vakaların çoğunda sorumlu tutulmaktadır. Klinik bulgular içinde ishal, karın ağrısı, malapsorbsiyon, kilo kaybı, büyüme geriliği ve çomak parmak yer alır. Genellikle Orta Doğu da ve Akdeniz bölgesinde sık rastlanan bir lenfoma türü olması nedeniyle başlangıçta Akdeniz lenfoması adıyla anılmıştır. IPSID tipi intestinal lenfomada histolojik bulgular sentrosit benzeri plazma hücrelerinin mukozal infiltrasyonuyla karakterizedir. Jejunum tutulumu daha sıktır. Yüksek dereceli lenfomaya dönüşüm nadirdir. Mezenterik ve retroperitoneal lenf nodu tutulumu sıktır. Diğer lenf nodu tutulumları ile karaciğer ve dalak tutulumu nadir gözlenir. Erken evrede tetrasiklin ve metronidazol veya ampisilin kombinasyonu ile remisyon elde edilebilmektedir. İlerlemiş vakalarda antrasiklin içerikli kemoterapilere yine tetrasiklin tedavisi eklenmesi önerilir. İlave radyoterapi uygulaması da tedavi sonuçlarının düzeltilmesini sağlar. Genelde ince barsakta yaygın tutulum gözlenmesi nedeniyle cerrahinin rolü sınırlıdır. Komplikasyon gelişmesi durumunda cerrahiye başvurulur. Mantle cell lenfoma genelde 50 yaş üzerinde görülür ve erkeklerde daha sıktır. Terminal ileum ve jejunum sık tutulmakla beraber diğer GİS bölgelerinde de görülebilir. Çok sayıda polipoid tümörle karakterizedir, bu nedenle multipl lenfomatöz polipozis adıyla da anılmaktadır. Vakaların %70 i ileri evre hastalıkla karşımıza çıkar, mezenterik lenf nodları genelde tutulmuştur. Histopatolojik ve immünhistokimyasal olarak klasik mantle cell lenfoma bulguları vardır (CD5 ve 19 pozitif, CD23 negatif, Cyclin D1 pozitif, t(11;14) pozitif). Tedavide standart bir uygulama yoktur. Genelde yaygın has- talık tespit edildiği için antrasiklin içerikli kombine kemoterapiler uygulanır. Genç hastalarda buna ilaveten otolog kök hücre desteğinde yüksek doz tedavi (OKHT) ile iyi sonuçlar alınmaktadır. Cerrahi müdahale daha ziyade komplikasyon gözlenen hastalarda uygulanmaktadır. Burkitt ve Burkitt benzeri lenfomalar yüksek dereceli ve kötü seyirli lenfoma türü olup çocuk ve genç erişkinde daha fazla görülür. EBV ve HIV/ AIDS ile birliktelik olabilir. Tanı anında genelde ileri evredir ve kemik iliğinde sıklıkla tutulum vardır. Eğer kitle tamamen çıkarılabiliyorsa veya kemoterapi sonrası gelişebilecek komplikasyonları önleme amacıyla cerrahi rezeksiyon düşünülmelidir. Sonraki tedavide kombinasyon kemoterapileri, özellikle de yoğun, sık aralıklı uzun rejimler tercih edilir (CODOX-M, Hyper-CVAD, dose ayarlanmış EPOCH vb.). Kemik iliği tutulumu olmayan genç hastalarda pekiştirme amaçlı olarak otolog kök hücre nakli desteğinde yüksek doz kemoterapi eklenebilir. Enteropati İlişkili T-hücreli Lenfoma (EATL) primer intestinal lenfomaların %10-20 sini tüm NHL ların %1 ini oluşturur. Çoğunlukla jejunumda yerleşir. Erkeklerde daha sıktır ve ortalama görülme yaşı 65 civarıdır. Morfoloji, immünhistokimya ve genetik profile göre iki gruba ayrılır. EATL tip I büyük hücreli lenfoma karakterindedir ve çoğunlukla çölyak hastalığı ile (CD) birliktedir. Hastaların çoğunluğu malabsorbsiyon, kilo kaybı ve CD ilişkili semptomlarla müracaat ederler. EATL tip II ise küçük orta boy hücrelerden oluşmuş olup ince barsakta tıkanma veya perforasyonla seyreder. Bu tipte CD ile birliktelik yoktur. EATL tanısı konduktan sonra yayılım ve tutulum bölgelerinin tespiti için bir dizi tetkik yapmak gerekir: Bu tetkikler video kapsül enteroskopi, çift balon enteroskopi, bilgisayarlı tomografi ve bunun 18F-fluorodeoxyglucose pozitron emisyon tomografi scan (18F-FDG-PET scan) ile kombinasyonu ve yapılabilirse magnetik rezonans enteroklizis (MRE) tetkikleridir. EATL yayılımını belirlemede 18F-FDG-PET scan standart BT ye göre oldukça duyarlıdır. İnflamatuar durum olması nedeniyle CD ile karışabileceği düşünülse de refrakter CD de 18F-FDG tutulumu EATL ile kıyaslandığında oldukça düşüktür (0.0 4.6 ve 6.4 8.0). EATL çoğunlukla multifokaldir. Tümör barsak duvarını invaze eden ülseratif mukozal kitle ile karakterizedir. Bu nedenle kemoterapi öncesi cerrahi uygulanmayan hastalarda perforasyon ihtimali yüksektir. EATL için güncel tedavi yön- 26 XXXVIII. Ulusal Hematoloji Kongresi
temi cerrahi sonrası kombinasyon kemoterapisi ve sonrasında da kök hücre nakli uygulamasıdır. Fakat bütün tedavilere rağmen 5 yıllık sağkalım olasılığı %10-20 gibi düşük oranlarda seyretmektedir. EATL Tip I hastaların %95 i HLADQ2 fenotipindedir. Kalan hastalarda da HLADQ8 pozitifliği gözlenir (toplam %98). EATL vakalarında pek çok kromozomda genetik değişimler mevcuttur (gain 1q32.2-q41, gain 5q34-q35.2, gain 8q24 (MYC), gain 9q31.3 veya loss 16q12.1). Yoğun tedavi rejimlerine rağmen prognozu kötü olan EATL oluşmadan engellemek mümkün olabilmektedir. CD hastalarında en az 3 yıllık sıkı glutensiz diyet uygulaması ile EATL gelişme riskinin ciddi oranda azaldığı gösterilmiştir. GİS lenfomaları içerisinde düşük dereceli foliküler lenfoma %5 oranında görülmektedir. Erken evre foliküler lenfoma vakalarında cerrahi rezeksiyonla kür sağlanabilir. Bununla birlikte bazı araştırmacılar bu vakalarda tedavisiz takip yapıp sadece hastalığın ilerleme durumunda veya semptomatik vakalarda tedavi uygulanmasını önermektedirler. MALT lenfomada midede olduğu gibi H.ylori eradikasyonu remisyon sağlayabilir. İleri evre ve çok odaklı MALT lenfomada çoklu ajan kemoterapi uygulamak gerekir. Semptomatik ve ileri evre foliküler lenfomada cerrahi, kemoterapi ve/veya radyoterapi gerekebilmektedir. Lokalize DBBHL vakalarında cerrahi tedavi kür şansını arttırır. Tam rezeke edilemeyen tümörü bulunanlarda rituksimab içerikli kombinasyon kemoterapileri uygulanmalıdır. Radyoterapi genelde tek başına yeterli değildir, özellikle batında yaygın olan DBBHL vakalarında kemoterapi sonrası radyoterapi ilave edilmesi tedavi başarısını arttırır. Kolorektal lenfomalar Tüm gastrointestinal sistem lenfomalarının %6-12 sini oluşturur. Erkeklerde ve 50-70 yaş arası daha sık gözlenmekte olup ortalama görülme yaşı 55 tir. İnflamatuar barsak hastalıkları (Crohn hastalığı, ülseratif kolit) ve immünsupresyon önemli risk faktörleridir. En sık başvuru semptomu karın ağrısı olup bunu iştahsızlık ve kilo kaybı izler. Daha az oranda da batında kitle, rektal kanama, dışkılama alışkanlığında değişiklik görülebilir. Barsak tıkanıklığı ve perforasyon nadirdir. En sık tutulan bölge çekum olup bunu rektum izler. Histopatolojik dağılım diğer GİS bölgelerine benzerdir (DBBHL, MALT, mantle cell ve T hücreli lenfoma). Endoskopik olarak vegetan, ülserovegetan form daha sıktır. Tedavide çoklu yaklaşım uygulanır. Cerrahi ile birlikte kombinasyon kemoterapisi en çok tercih edilen tedavi yöntemidir. Büyük kitleye sahip olan veya kemoterapi sonrası rezidüel hastalık gözlenenlerde radyoterapi tedaviye eklenebilir. Cerrahi hem evrelemeyi doğru yapmamıza yardımcı olur, hem de kemoterapiye bağlı kanama, tıkanıklık ve perforasyon riskini azaltmada yardımcı olur. 5 yıllık sağkalım olasılığı %27-55 arası değişmektedir. İleri evre hastalıkta (IIIE ve IV) ve tümörün 5 cm den büyük olduğu vakalarda prognoz daha kötüdür. Kaynaklar 1. Aleman BMP, Haas RL, van der Maazen RW. Role of radiotherapy in the treatment of lymphomas of the gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: 27-34. 2. Arıcan A, Dinçol D, Akbulut H, etal. Clinicopathological features and prognostic factors of primary extranodal non-hodgkin slymphoma in Turkey. Am J Clin Oncol 1999; 22: 587-592. 3. Aydin ZD, Barista I, Canpinar H, etal. Gastric lymphomas in Turkey. Analysis of prognostic factors with special emphasis on flow cytometric DNA content. Cancer 2000; 89: 12-20. 4. Billroth T. Multiple lymphome. Erfolgreiche behandlung mit arsenik. Wien Med Wochenschr 1871; 21: 1066. 5. Bishton MJ, Haynes AP. Combination chemotherapy followed by autologous stem cell transplant for enteropathy-associated T cell lymphoma. Br J Haematol 2007; 136: 111 113. 6. Burke JS. Lymphoproliferative disorders of the gastrointestinal tract. A review and pragmatic guide to diagnosis. Arch Patol Lab Med. 135: 2011; 1283-1297. 7. Cirocchi R, Farinella E, Trastulli S, et al. Surgical treatment of primitive gastro-intestinal lymphomas: a systematic review. World J Surg Oncol. 2011; 9: 145. 8. Damaj G, Verkarre V, Demler A. Primary follicular lymphoma of the gastrointestinal tract: a study of 25 cases and a literature review. Ann Oncol 2003; 14: 623 629. 9. Dincol D, Icli F, Erekul S, et al. Primary gastrointestinal lymphomas in Turkey: a retrospective analysis of clinical features and results of treatment. J Surg Oncol 1992; 51: 270-273. 10. Eser B, Kaplan B, Unal A, et al. Clinicopathologic characteristics and prognostic factors of primary gastrointestinal non-hodgkin s lymphoma. Yonsei Med J 2006; 47: 22-33. 31 Ekim-03 Kasım 2012, Antalya 27
11. Eser B, Çetin M, Ünal A ve ark. Primer nodal ve ekstranodal non-hodgkin lenfomalı hastaların karşılaştırılması: klinik, histopatolojik özellikler ve sağkalım. Türk Hematoloji-Onkoloji Dergisi (THOD) 2001; 11: 126-132. 12. Ghimire P, Wu GY, Zhu L. Primary gastrointestinal lymphoma. World J Gastroenterol 2011; 17: 697-707. 13. Gonzalez QH, Heslin MJ, Dávila-Cervantes A, et al. Primary colonic lymphoma. Am Surg 2008; 74: 214-216. 14. Hadithi M, Mallant M, Oudejans J, et al. 18F-FDG PET versus CT for the detection of enteropathy-associated T-cell lymphoma in refractory celiac disease. J Nucl Med 2006; 47: 1622 1627. 15. Heise W, GI-lymphomas in immunosuppressed patients (organ transplantation; HIV) Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: 57 69. 16. Isaacson P, Wright DH. Extranodal malignant lymphoma arising from mucosa-associated lymphoid tissue. Cancer 1984; 53: 2515-2524. 17. Joyce AM, Burns DL, Marcello PW, et al. Capsule endoscopy findings in celiac disease associated enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma. Endoscopy 2005; 37: 594 596. 18. Koch P, del Vale F, Berdel WE, et al. Primary gastrointestinal non-hodgkin s lymphoma: I.Anatomic and histologic distribution, clinical features, and survival data of 371 patients registered in the German Multicenter Study GITNHL 01/92. J Clin Oncol 2001; 19: 3861-3873. 19. Lai YL, Lin JK, Liang WY, et al. Surgical resection combined with chemotherapy can help achieve beter outcomes in patients with primary colonic lymphoma. J Surg Oncol 2011;104:265 268. 20. Marco Silano, et al. Effect of a Gluten-free Diet on the Risk of Enteropathy-associated T-cell Lymphoma in Celiac Disease. Dig Dis Sci (2008) 53: 972 976 21. Matsumoto T, Nakamura S, Esaki M, et al. Doubleballoon endoscopy depicts diminutive small bowel lesions in gastrointestinal lymphoma. Dig Dis Sci 2010; 55: 158 165. 22. Mendelson RM, Fermoyle S. Primary gastrointestinal lymphomas: a radiological-pathological review. Part 1:Stomach, oesophagus and colon. Australas Radiol. 2005; 49: 353-364. 23. Musshoff K: Klinische Stadieneinteilung der Nicht- Hodgkin-Lymphome. Strahlentherapie 1977; 153: 218-221. 24. Paydas S, Kekec Y, Zorludemir S. Gastrointestinal lymphoma in Southern Turkey. Centr Afr J Med 1996; 42: 56-60. 25. Nakamura S, Matsumoto T, Lida M, et al. Primary gastrointestinal lymphoma in Japan: a clinicopathologic analysis of 455 patients with special reference to its time trends. Cancer 2003; 97: 2462-2473. 26. Raderer M, Paul de Boer J. Role of chemotherapy in gastric MALT lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma and other lymphomas. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010; 24: 19-26. 27. Ruskoné-Fourmestraux A, Audouin J. Primary gastrointestinal tract mantle cell lymphoma as multiple lymphomatous polyposis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010; 24: 35-42. 28. Rohatiner A, d Amore F, Coiffier B, et al. Report on a work- shop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol 1994; 5: 397-400. 29. Schechter NR, Portlock CS, Yahalom J. Treatment of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach with radiation alone. J Clin Oncol 1998; 16: 1916 1921. 30. Stanojevic GZ, Nestorovic MD, Brankovic BR, et al. Primary colorectal lymphoma: An overview. World J Gastrointest Oncol 2011; 3: 14-18. 31. Willich NA, Reınartz G, Horst EJ, et al. Operative and conservative management of primary gastric lymphoma: interim results of a German multicenter study. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2000; 46: 895 901. 32. Zhu Q, XU B, XU K, et al. Primary non-hodgkin s lymphoma in the esophagus. J Dig Dis 2008; 9; 241 244. 28 XXXVIII. Ulusal Hematoloji Kongresi