ÇOCUKLARDA SİSTİN OKSALAT STRUVİT TAŞLARI Dr. GÜLAY DEMİRCİN TOBB-ETÜ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUKLARDA ÜROLİTİASİS Erişkinlerde ürolitiasis prevalansı:% 3-12 Çocuklarda gerçek insidansı bilinmemekte Erişkinlerin % 1-2 si Değişik çalışmalarda insidans 5,6 18,5 /100 000 Son yıllarda çocuklarda sıklığı 5-10 kat arttı
ÜROLİTİASİS OLUŞUMUNA NEDEN OLAN FAKTÖRLER Ürolitiasis belirli iyonların idrarda süpersatürasyonu (Kristalizasyon) sonucu gelişir -Total idrar hacmi -Taş oluşturan iyonların konsantrasyonu -Kristalizasyon inhibitörlerinin konsantrasyonu -Kristalizasyonu artırıcı maddelerin konsantrasyonu -İdrar ph sı KRİSTALİZASYONU ARTIRAN FAKTÖRLER Kalsium Oksalat Ürat Fosfat KRİSTALİZASYONU AZALTAN FAKTÖRLER -Magnesium -Sitrat -Pirofosfat -Glikozaminoglikanlar -Tamm Horsfall proteini -Nefrokalsin -Osteopontin -Bikunin -Matrix GLA protein
TAŞ OLUŞUMU Kristaller genellikle bir nidus çevresinde toplanırlar: -Enfeksiyon -Yabancı cisim Üroepitelyal hasara neden olur -Randall plakları Bazen farklı kristaller birbiri üzerine birikerek heterojen taşlar oluşabilir Çin de yapılan bir çalışmada:5248 taş incelemiş: Taşların % 38,07 tek komponent % 41,52 iki komponent, % 20,4 üç komponent içerdiği gösterilmiş Sun X et al. Urol Res 2011;39:339-343
ÇOCUKLARDA ÜROLİTİASİSE YOL AÇAN RİSK FAKTÖRLERİ % 75-80 bir risk faktörü vardır: -Metabolik anormallik -İdrar yolu enfeksiyonu -Anatomik bozukluk
ÜROLİTİASİSE YOL AÇAN METABOLİK RİSK FAKTÖRLERİ Çocuklarda % 40-50 (%33-93) metabolik bir bozukluk vardır: -Hiperkalsiüri -Hiperoksalüri -Hipositratüri -Sistinüri -Hiperürikozüri Öner A et al. Int Pediatrics 2004; 19:154-157 Alpay H et al. Pediatr Nephrol 2009; 24:2203-2209 Güven AG et al. Pediatr Nephrol 2010; 25:129-134 Ertan P et al. Urol Res 2011; 39:105-10 Baştuğ F et al. World J Urol 2013; 31:117-1122 Karslı O et al. Urolithiasis 2013; 41:9-13
TAŞ OLUŞUMUNU VE CİNSİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER -Sosyoekonomik durum -Genetik faktörler -Enfeksiyonlar -Çevre koşulları (İklim) -Yaş -Cins -Diyet alışkanlıkları -Zaman dilimi Aynı toplum içinde farklı coğrafi bölgelerde değişkenlik gösterir Wu W et al. Urolithiasis 2014;42:39-43 Halim MB et al. Saudi J Kidney Dis Transpl 2012;23:162-170 Alaya A et al. Saudi J Kidney Dis Transpl 2013;24:1055-1061 Wumaner A et al. J Pediatr Urol 2014; 10:289-293
ÇOCUKLARDA GÖRÜLEN TAŞLAR Ca oksalat taşları % 40-65 Ca fosfat taşları % 14-30 Struvit taşları % 10-20 Sistin taşları % 5-10 Ürik asit taşları % 1-4 Çok nadir olarak ise xantin ve 2,8 dihidroksi adenin taşları görülebilir Copelovitch et al Pediatr Clin North Am 2012;59:881 Öner et al Eur Urol 1997;31:453 Özokutan BH et al. Pediatr Surg Int 2000; 16(1-2):60
SİSTİN TAŞLARI
SİSTİN TAŞLARI Tüm böbrek taşlarının % 1-2 sini oluşturur Çocukluk çağı taşlarının %5-10 unu oluşturur Sistinürili çocuklarda gelişir Sülfür iyonları nedeniyle radyoopak taşlardır Ancak Ca içeren taşlar kadar parlak değildir
SİSTİNÜRİ EPİDEMİYOLOJİSİ Yenidoğan dahil tüm yaş grubu çocuklarda görülebilir Prevalansı 1 / 7000 canlı doğum İnsidans: 1 / 600 1 /20.000 Erkeklerde daha fazla görülür Libya Yahudilerinde sık (1/2500)
SİSTİNÜRİ Genellikle otozomal resessif kalıtılan genetik bozukluk (SLC3A1 veya SLC7A9 genlerinde bozukluk) sonucu gelişir İntestinal ve proksimal renal tübüler hücre membranlarında dibazik aminoasitlerin transportunda bozukluk vardır İdrarda sistin ve diğer dibazik aminoasitler (lizin,arjinin,ornitin) artar
SİSTİNÜRİDE BULGULAR Tek bulgu tekrarlayan nefrolitiasisdir Hastaların % 25 i ilk taşını çocukluk çağında düşürür (>5 yaş) Genellikle 2. ve 3. dekadda renal kolik ve ürolitiasisle gelirler İnfant dönemi de dahil staghorn taş oluşturabilirler (%20) Diğer böbrek taşlarına göre kronik böbrek hastalığı ve hipertansiyon riski daha yüksektir J Pediatr Urol 2015; 11(4):217 Clin J Am Soc Nephrol 2015;10 (5):842-51
İDRARDA SİSTİN ATILIMI Normal çocuklarda idrarla sistin atılımı: < 60 mg /1,73 m 2 / gün Sistinürili çocuklarda sistin atılımı: > 400 mg /1,73 m 2 / gün Nonspesifik proksimal renal aminoasitüride sistin atılımı: 200 mg /1,73 m 2 / gün Spot idrarda sistin / kreatinin : < 0,02 mg/mg < 0,01 mmol / mmol
PATOGENEZ Proksimal tübüllerden sistin reabsorbsiyonu azalmıştır İdrarda sistin artar Sistin taşı İntestinal emilimleri de azalmış olmakla birlikte klinik önem taşımaz Diğer dibazik aminoasitler de idrarda artar, ancak çözünürlükleri daha yüksek olduklarından taş oluşmaz
SİSTİN TAŞI OLUŞUMU Sistinin asit idrarda çözülürlüğü azalır İdrar ph sı <7 :Çözünürlük 250 mg/l İdrar ph sı >7 : Çözünürlük 500 mg/l ye çıkar İdrarda fazla atılan ve zayıf eriyen sistin toplayıcı sistemlerde presipite olur ve taş oluşur
SİSTİN KRİSTALLERİ Hastaların idrarında sistin kristalleri bulunabilir Sistin kristalleri renksiz, düz ve altıgen yapılarıyla patagnomoniktir Ancak hastaların sadece % 20-25 inde görülür
SİSTİN TAŞLARI Bazen Ca oksalat taşlarına nidus oluşturur veya bir komponenti olabilir Bazı çalışmalarda beraberinde: Hiperkalsiüri % 18 Hiperürikozüri % 22 Hipositratüri %44 saptanır Kalsium ve ürik asit taşlarının oluşumuna da katkı sağlar Sakhaee K et al. J Urol 1989;!41:89 Silva SFR et al. Acta Cir Bras 2010; 25 (5)
SİSTİNÜRİDE FENOTİPİK SINIFLAMA TİP 1 : Anne babalarında sistin atılımı normal Non TİP 1 (Tip 2 ve Tip 3): Anne babalarında sistin atılımı yüksek veya orta derecede artmış Günümüzde daha çok genotipik sınıflama kullanılmakta -Yenidoğan döneminde aminoasit transportu tam olgunlaşmamış olduğundan sistin atılımı heterozigotlarda yüksek olabilir -2 yaşından sonra gerçek seviyeye gelir Goodyear P.Nephron Exp Nephrol 2004; 98:e45-e49
SİSTİNÜRİDE GENETİK BOZUKLUK Sistin taşıyıcısı iki protein alt grubu içerir -rbat :Kromozom 2p üzerindeki SLC3A1 geni tarafından kodlanır Taşıyıcının ağır zincirini oluşturur 152 mutasyon bildirilmiştir -b 0,+ AT:Kromozom 19q üzerindeki SLC7A9 geni tarafından kodlanır 104 mutasyon bildirilmiştir Bu genlerden birinde veya ikisinde bozukluk varsa sistinüri gelişir
GENOTİPİK SINIFLAMA TİP A : SLC3A1 geninde homozigot mutasyon vardır (%45) Heterozigotlar etkilenmez Genellikle Tip 1 fenotip mevcuttur TİP B : SLC7A9 geninde homozigot mutasyon vardır (>% 50) Heterozigotlarda sistin atılımı orta derecede artmıştır (Değişken penetrasyonlarda ot.dominant geçiş olur) Bir çok hastada non Tip 1 fenotip vardır TİP AB : SLC3A1 ve SLC7A9 genlerinin her ikisinde de heterozigot mutasyon vardır (%2) Genellikle taş oluşturmaz Nadiren görülen Tip AAB veya ABB'de taş oluşur Clin J Am Soc Nephrol 2015;10 (7):1235-1245
DİĞER NADİR GENETİK BOZUKLUKLAR Hipotoni-sistinüri sendrom: -SLC3A1 geninin bir allelinde + propyl endopeptidaz-l like (PREPL) gende mutasyon var -Sistin taşları, infantil hipotoni ve bebeklik döneminde beslenme bozukluğu olur 2p21 delesyon sendromu : -PREPL'de ve diğer 2 gende delesyon mevcut -Ciddi gelişme geriliği, hipotoni, beslenme güçlüğü, serum laktat seviyesinde artma, sistinüri
SİSTİNÜRİDE TANI Taşı olan hastada: -Ailede sistinüri öyküsü -İdrar tetkikinde tipik altıgen kristallerin görülmesi -Pozitif cyanid nitroprussid testi:sistin >75 mg/l + çıkar -Taş analizinde sistin gösterilmesi -Kantitatif sistin ölçümü Genetik test henüz tanı için kullanılmamakta
SİSTİN TAŞINDA MEDİKAL TEDAVİ AMAÇ: İdrardaki sistin konsantrasyonunu eriyebilirlik seviyesinin altında tutmak Sistin süpersaturasyonu= Ölçülen sistin konsantrasyonu Tahmini sistin eriyebilirliği Süpersatürasyon < 1 : Sistin kristalleri eriyebilir Süpersatürasyon > 1 : Taş oluşma riski artar 24 saatlik idrarda bu seviyeyi 0,6 civarında tutmak riski azaltır
DESTEKLEYİCİ TEDAVİ 1- Fazla sıvı alımını -1,5-2 L / m 2 / gün sıvı almalı -İdrar sistin konsantrasyonu < 300 mg/l olmalı -Sıvı alımı gece ve gündüz eşit olmalı -Nokturnal diürez sistinürili hastalarda çok önemli olduğundan yatmadan önce ve gece kalkıp en az bir kez su içmeli 2- Düşük sodiumlu, yaşa göre önerilen miktarda proteinli diyet 3- Alkali tedavi : İdrar ph'sı >7 tutulmalı K sitrat 3-4 meq/kg/gün 3-4 dozda verilmeli Gece boyu alkali idrar için son doz yatarken verilmeli
İLAÇ TEDAVİSİ -Destekleyici tedaviden fayda sağlanamazsa veya sistin atılımı çok yüksekse kullanılır -Destekleyici tedavi ile birlikte verilir -Etki mekanizmaları: Sistin 2 sistein molekülünün disülfid bağıyla bağlanmasıyla oluşur Thiol içeren bu ilaçların sülfidril grupları bu bağı indirger 50 kat daha eriyebilen karışık disülfidler oluşur
SİSTİNÜRİ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 1-D-penicillamine (Cuprimine, Cuprenyl, Depen) 2-Tiopronin (Thiola, captimer) 3-Captopril
D-PENİCİLLAMİNE (Cuprimine, Cuprenyl, Depen) % 75 hastada taşı erittiği veya küçülttüğü gösterilmiş 20-50 mg/kg /gün 3-4 bölünmüş dozda, yarısı akşam verilir Uzun süreli kullanımda pridoksin (B6 vitamini) de ilave edilmeli YAN ETKİLERİ -Döküntü -Ateş -Kemik iliği süpresyonu -Artralji -Proteinüri (Membranöz nefropati) -Lenfadenopati -Hepatotoksisite -Tat kaybı -Pridoksin eksikliği 11 sistinürli çocuk D- penisillamin ile tedavi edilmiş ve 41-221 aylık izlemde önemli bir yan etki görülmemiş DeBerardinis RJ et al. J Urol 2008; 180 (6):2620-23
TİOPRONİN (THİOLA, CAPTİMER) (Alfa-merkaptopropyonilglisin) -Yan etkileri D-penisillaminle aynı ama daha hafif -Uzun süreli tedavide daha rahat tolere edilir -Doz:15 mg/kg/gün 3 dozda -Beraberinde 25-50 mg/gün B 6 vitamini verilir
KAPTOPRİL -Sülfidril grubu içerdiğinden daha kolay eriyebilen disülfid oluşturur -Ancak çok yüksek dozlar gerektiğinden hipotansiyona neden olur ve iyi tolere edilemez -Etkinliği henüz kanıtlanmadığından diğer ajanları tolere edemeyen hastalarda kullanılmaktadır
TAKİP Taş oluşumu veya mevcut taşın büyümesi önlenmeli Kontrollerde -Sistin atılımı takip edilmeli (Gece ve gündüz ayrı değerlendirilmeli) -İdrarda sistin kristalleri araştırılmalı -Görüntüleme yöntemleriyle taş takip edilmeli (Kontrastsız CT ) -Beraberinde başka bir metabolik bozukluk varsa Ca oksalat, Ca fosfat gibi diğer taşlar yönünden de izlenmeli -Staghorn tipi taşlar, büyük taşlar ve obstruksiyon yapan taşlar cerrahi girişim gerektirir
SİSTİNÜRİDE RENAL PATOLOJİ Taş operasyonu sırasında elde edilen böbrek dokusu incelendiğinde: -Bellini kanallarının sistin kristalleri ile tıkandığı -İç medulladaki toplayıcı kanallarda Ca fosfat kristallerinin bulunduğu (Muhtemelen idrarın uzun süre alkali tutulmasına bağlı) -Fokal alanlarda tübül dilatasyonu ve çevre dokuda fibrozis olduğu -Renal papillada glomeruler hasrın yanı sıra interstisyel inflamasyon, fibrozis ve skar oluşumu geliştiği görülür
PROGNOZ -Kronik böbrek hastalığı riski diğer taşlara göre daha yüksek (% 5,8-%30) 2 sistinürili çocukta idrarın protein analizinde oksidatif hasar, inflamasyon, yara iyileşmesi ve fibrozis gelişiminde rol alan proteinlerin yüksek olduğu gösterilmiş Kovacevic et al. J Pediatr Urol 2015; 11:217 -Taşların cerrahi olarak tamamen temizlendiği durumlarda bile taş rekürensi yüksek (% 31,2) Önal B et al. J Urol 2013;190:234-238 -Cerrahi sonrası da medikal tedavi çok önemli, rekürens % 16,6 ya düşer İzol V et al. J Pediatr Urol 2013; 9:1218-22 -Nadir hastada SDBY gelişir -Transplantasyon yapılan az sayıdaki hastada yeni böbrekte sistin transportu normal olduğundan tekrarlayan taş riski yoktur
OKSALAT TAŞLARI
OKSALAT TAŞLARI Çocuklarda en sık görülen taşlardır (% 40-65) - Ca oxalat monohidrat (Whewellit) (COM) - Ca oxalat dihidrat (Weddellit) (COD) Radyoopak taşlardır
Ca oxalat monohidrat (Whewellit) taşları (COM) -İdrar oksalat konsantrasyonu yüksek -Ca konsantrasyonu normal veya düşüktür Ca oxalat dihidrat (Weddellit) taşları (COD) >% 80 Hiperkalsiüri ile birliktedir Ca/Oksalat < 5 :>% 94 whewellit kristalleri Ca/oksalat > 14 :Sadece weddellit kristalleri Daudon M et al Clin Chem Lab Med 2015; 53(Suppl): S1479 S1487 Daudon M et al Nephron Physiol 2004;98(2):p31-6
KALSİUM OKSALAT TAŞLARI Japonya da bir çalışmada 1816 taş incelenmiş: Ca oksalat taşı : % 81,6 % 21 i whewellit, %12,4 ü whewellit+weddellit %6,6 sı weddellit %41,6 sı kombine taş Çin de bir çalışmada 12,846 taş incelenmiş: Hossain RZ et al. Int J Urol 2003; 10:411-415 Ca oksalat taşı : % 82,56, Çocuklarda :% 71,20 Wu W et al. Urolithiasis 2014;42:39-43 Çindistan da bir çalışmada 1050 taş incelenmiş: Ca oksalat taşı : % 93,04 (%80 whewellit, %20 weddellit) Ansari MS et al. Int J Urol 2005; 12:12-16
KALSİUM OKSALAT TAŞLARINDA SEYİR Tedavi edilmezse: 1 yılda : % 10 5 yılda : % 33 tekrarlar 10 yılda : % 50 COD taşlarında tekrarlama riski COM a göre daha fazla Silva SFR et al. Acta Cir Bras 2010; 25 (5)
OKSALAT -Glyoxylat ve askorbik asit metabolik yollarının son ürünüdür -Primer olarak böbrekten atılır
İDRARLA OKSALAT ATILIMI -% 80-85 i : Normal metabolik homeostazla -% 10-15 i : Diyetle gelir -Genellikle < 50 mg/gün/1,73 m 2 Spot idrarda Oksalat/kreatinin oranı (mg/mg) 0-6 ay : <0,26 7-24 ay : <0,11 2-5 yaş : <0,08 5-14 yaş : <0,06 >16 yaş : <0,03
OKSALAT TAŞI NEDENLERİ Çocuklarda üç nedeni vardır: 1- İdiopatik 2- Primer hiperoksalüri (PH) 3- Sekonder hiperoksalüri
İDİOPATİK OKSALAT TAŞLARI -Büyük çocuklarda ve erişkinlerde en sık neden -Patogenezi tam belli değildir -Bir çok bozukluk idrar içeriğini etkiler ve taş oluşumuna neden olur -En sık hiperkalsiüri ile birlikte görülür -Çukurova üniversitesinde yapılan bir çalışmada perkütan nefrolitotomi yapılan hipositratürili 82 çocuk hastada % 95,2 Ca oksalat taşı saptanmış ve % 45 vakada hipomagnesüri ile birlikte ollduğu tesbit edilmiş Karslı O et al. Urolithiasis 2013; 41:9-13
PRİMER HİPEROKSALÜRİ -Glyoxylat metabolizmasında genetik geçişli enzimatik defektler vardır ve oksalat yapımı çok artar -Nadir görülür, genellikle otozomal resessif kalıtılır -Klinik bulgular daha ağır seyredebilir -Genetik mutasyonu tanımlanmış şu anda bilinen 3 tipi vardır
PH Tip 1 (PH1): Alanin-glyoxylat aminotransferaz (AGT) geninde mutasyon vardır PH Tip 2 (PH2): Glyoxylat redüktaz/hidroksi piruvat redüktaz (GRHPR) enzimini kodlayan gende defekt var PH Tip 3 (PH3): 4-hidroksi-2-oxoglutarat aldolaz enzimini kodlayan HOGA-1 geninde mutasyon % 5 hastada ise henüz mutasyon saptanamamıştır
PRİMER HİPEROKSALÜRİ TİP 1 -PH nin en sık görülen tipidir :% 80 ini oluşturur -Nadir görülür -Prevalans: 1-3 / milyon (Avrupa ve Kuzey Amerika) -En ağır seyreden formdur
PRİMER HİPEROKSALÜRİ TİP 1 -Glyoksilatın glisine dönüşümünü sağlayan hepatik peroksismal enzim alanin-glyoxylat aminotransferaz (AGT) de defekt vardır -Pridoksal 5 fosfat (B6 vitamin) bağımlıdır -Geni kromozom 2q36-37 üzerindedir -150 den fazla mutasyon tanımlanmıştır -Karaciğerde oksalat yapımı çok artar -İdrarla glyoksilat, glikolat ve oksalat artar
PH1 DE PATOGENEZ İdrarda oksalat atılımı artınca Ca oksalat saturasyonu artar Kristal agregasyonu Tekrarlayan ürolitiasis ve / veya nefrokalsinozis Renal parankimal inflamasyon ve fibrozis Devam ederse SDBY (Enfeksiyon ve obstruksiyon gibi komplikasyonlar da yardım eder) Tang X et al. Kidney Int 2015;87:623-31
SİSTEMİK OKSALOZİS Glomerüler filtrasyon hızı düşünce (<30-40ml/dk/1,73m 2 ) İdrarla oksalat atılımı azalır Plazmada oksalat >30 mikromol/l Ca oksalat diğer dokularda birikir (Retina, miyokard, damar duvarları,deri, kemik,sss) OKSALOZİS
PH1 DE KLİNİK BULGULAR -Heterojen klinik bulguları olan bir hastalıktır -Aynı genotipteki aile bireylerinde bile farklı klinik bulgular gelişir -Çevresel faktörlerin ve modifie edici genlerin etkisi düşünülür Erişkin yaşta oluşan ürolitiasis Yenidoğanda nefrokalsinozis Son dönem böbrek yetmezliği (SDBY)
PH1 DE İLK KLİNİK BULGU YAŞI < 1yaş - > 50 yaş Median yaş: 5,5 yaş 155 hastalık bir çalışmada ilk bulgular % 26 : 1 yaş altında % 21 : 15 yaş üstünde ortaya çıkmış Harambat J et al. Kidney Int 2010;77 : 443
PH1 DE RENAL BULGULAR Hastalar 5 farklı klinik tablo ile gelir: 1-İnfantil oksalozis: 6 aydan önce nefrokalsinozis ve SDBY ile gelir 2-Çocukluk çağında tekrarlayan bilateral taşlar ve böbrek fonksiyonlarında hızlı bozulma ile gider 3-Erişkin dönemde seyrek taş oluşumu ile seyreder 4-Renal transplantasyon sonrası rekürensle gelebilirler (Tanı atlanmıştır) 5-Aile taraması sırasında tesadüfen tanı alırlar
PH1 DE TANI 1-Klinik olarak şüphe edilmeli (Erken tanı çok önemli) 2-İdrarda artmış oksalat ve glykolat tanıyı destekler 3-AGT gen mutasyonunun gösterilmesi ile tanı kesinleşir (Ailedeki mutasyon biliniyorsa prenatal tanı da konulabilir) 4-Mutasyon bulunamazsa karaciğer biyopsisi ile AGT aktivitesindeki düşüklük saptanarak tanı konulabilir 31 Avrupa ülkesini kapsayan bir çalışmada % 43 hastada ilk tanı SDBY geliştikten sonra konulmuş Harambat J et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:458
PH1 DE MEDİKAL TEDAVİ -Bol hidrasyon : (>3L/gün/1,73m 2 ) : Küçük çocuklarda gastrik tüp veya perkütan gastrostomi ile verilebilir -Oksalattan kısıtlı diyet :Oksalatın büyük kısmı endojen kaynaklı olduğundan çok etkili değil -Ca oksalat presipitasyonunu önlemek için: -Nötral fosfat (30-40mg/kg) -Magnezyum oksit (500 mg/gün/m 2 ) -Potasyum sitrat (0,15mg/kg) -Pridoksinin yüksek doz kullanımı (5-20 mg/kg): %10-30 hastada fayda sağlar (Özellikle homozigot p.gly170arg veya p.phe152iie mutasyonu olanlarda) -Gastrointestinal oxalat atılımının artırılması: Oxalobakter formingenes denenmiş, kesin faydası gösterilmemiş
PH1 DE DİYALİZ TEDAVİSİ Günlük oksalat yapımı:3500-7500 mikromol/gün Standart HD ve PD ile uzaklaştırılan oksalat:950-1440mikromol/gün İntensif diyaliz gerekir (Günlük 4 saat HD, nokturnal HD, HD ve PD kombinasyonu gibi) Transplantasyon öncesi plazma oksalat konsantrasyonunu azaltarak renal allogrefte zarar vermesi önlenir
PH1 DE TRANSPLANTASYON Optimal transplantasyon şekli tartışmalı Üç farklı tercih mevcut: -İzole karaciğer transplantasyonu -İzole böbrek transplantasyonu -Birlikte karaciğer ve böbrek transplantasyonu
İZOLE KARACİĞER TRANSPLANTASYONU -Kesin tedavidir -Preemptif transplantasyon hızlı ilerleyen hastalığı olan ve GFH 40-60 ml/dk/1,73m 2 olan hastalara yapılabilir -Genellikle uygulanmamakta -Defektif karaciğer aşırı oksalat yapımına devam edeceğinden diğer fonksiyonları normal olmasına rağmen hepatektomi yapılmalı -Potansiyel mortalite ve komplikasyonları mevcut
İZOLE BÖBREK TRANSPLANTASYONU Yerini kombine transplantasyona bırakmıştır Sadece pridoksine cevaplı grupta uygulanabilir (Erken tanı ile KBY önlenir)
KOMBİNE KARACİĞER- BÖBREK TRANSPLANTASYONU -En çok kabul gören tedavi yöntemi -Böbrek greft sağ kalımı izole böbrek transplantasyonu yapılanlara göre daha yüksek seyretmekte -Transplantasyon sonrası dokulardaki oksalat depozitlerinin boşalması ve idrarla oksalat atılımının azalması bazen 2 yıl hatta daha uzun sürebilmektedir -Agresif medikal tedavi oksalat atılımı normale dönene kadar devam etmeli Bergstralh EJ et al. Am J Transplant 2010;10:2493 Harambat J et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:458
PRİMER HİPEROKSALÜRİ TİP 2 -Glyoxylat redüktaz/hidroksi piruvat redüktaz (GRHPR) enzimini kodlayan gende defekt vardır (Kromozom 9p11) -Glyoksilatın glikolata redüksiyonunu sağlayan sitozolik enzimdir -30 kadar mutasyon saptanmıştır -Enzim tüm dokulara dağılır, karaciğerde daha yoğundur -Glyoxylate, oksalat, hidroksi piruvat ve L-gliserat artar
PRİMER HİPEROKSALÜRİ TİP 2 -Vakaların % 10 unu oluşturur -Daha hafif seyirlidir -Tekrarlayan ürolitiasisle seyreder -Nefrokalsinozis ve böbrek fonksiyonlarında bozulma daha nadir -İdrarda artmış L-gliserat patagnomoniktir, ama her zaman artmaz -Kesin tanı gen mutasyonunun saptanması veya karaciğer biyopsisinde enzim aktivitesini çalışılmasıyla konur
PRİMER HİPEROKSALÜRİ TİP 2 TEDAVİSİ -Medikal tedavi PH1 ile aynıdır, ancak pridoksin tedavisinin yeri yok -Nadir gelişen SDBY'de izole böbrek transplantasyonu yeterli Rekürens bildirilen vakalar var Naderi GH et al. Pediatr Transplantation 2014;18:E69-73 -Karaciğer transplantasyonunun faydasını gösteren bulgu yoktur
PRİMER HİPEROKSALÜRİ TİP 3 -% 5 hastada görülür -Karaciğer spesifik mitokondrial 4-hidroksi-2-oxoglutarat aldolaz enzimini kodlayan HOGA-1 geninde mutasyon vardır -Hidroksiprolin degradasyonunun son basamağında yer alır -Erken yaşta tekrarlayan taşlarla gelirler -Sıklıkla hiperkalsiüri ile de birliktedirler -6 yaşından sonra taş rekürensi görülmez -Klasik olarak böbrek yetmezliği gelişmez -Heterozigot mutasyonlarda idiopatik taşlar görülür
SEKONDER HİPEROKSALÜRİ 1-Pridoksin eksikliği 2-Aşırı oksalat prekürsör alımı Yüksek doz vitamin C alan hastalarda Ca oksalat taşı saptanmış C vitamini alımı kısıtlanınca normale dönen hiperoksalüri ve hipositratüri saptanmış Chen X et al. Urology 2014; 84:922-924 3-Enterik oksalat hiperabsorbsiyonu (Enterik hiperoksalüri)
ENTERİK HİPEROKSALÜRİ -Malabsorbsiyona yol açan hastalıklarda renal taş gelişebilir,nadirdir Emilemeyen fazla yağ asitleri Ca u bağlar Ca oksalat bağlanması azalır İntestinal lümende serbest oksalat artar oksalat emilimi artar -Ayrıca serbest yağ asitleri ve safra tuzları kolon mukozasını etkileyerek oksalata geçirgenliği artırır -Hiperoksalüri diyetle alınan oksalat miktarına bağlıdır. -Tedavide bol sıvı alımının yanı sıra oksalattan kısıtlı, az yağlı diyet ve kalsiyum takviyesi önerilir. -Oxalobacter formigenes içeren probiyotiklerin intestinal oxalatı kullanarak hiperoxalüriyi azalttığı gösterilmiş(oxabact, oxazyme) Rahman N et al J Pediatr Urol 2010;6:112-116
STRUVİT TAŞLARI
STRUVİT TAŞI -Magnesium amonyum fosfat (Mg NH 4 PO 4.6H 2 O) içerir -Çocukluk çağı böbrek taşlarının %10-20'sini oluşturur -Enfeksiyon taşlarıdır -Haftalar ve aylar içinde çok hızlı büyür -Zamanında ve yeterli tedavi edilmezse tüm böbrek pelvisini doldurarak staghorn taş oluşumuna neden olur Staghorn taşı olan hastaların % 44 ünde struvit saptanmış Viprakasit DP et al. J Urol 2011; 186:2285
STRUVİT TAŞI PATOGENEZİ -Normal idrarın amonyum fosfat saturasyonu düşüktür, taş oluşmaz -İdrarda amonyak ve ph artınca gelişir -Üreaz üreten bakterilerle gelişen üst üriner sistem enfeksiyonlarını takiben meydana gelir: (Proteus, E Coli, klebsiella, pseudomonas, stafilokok gibi) -İdrardaki üre, üreaz tarafından parçalanarak amonyak ve amonyum oluşur Üre 2 NH 3 + CO 2 NH 3 + H 2 O NH 4 + OH-
EPİDEMİYOLOJİ -Kızlarda idrar yolu enfeksiyonu daha sık olduğundan struvit taşları da daha fazla görülür (3:1). -5 yaşın altındaki erkek çocuklarda fazla -Anatomik bozukluğu bulunanlarda ve enfeksiyon riski yüksek olanlarda daha sık
KLİNİK BULGULAR -Üriner enfeksiyon bulguları -Hafif yan ağrısı -Hematüri -Alkali idrar (ph>8) -İdrarda Mg amonyum fosfat kristalleri -Direkt karın grafisinde taş
STRUVİT TAŞI ANALİZİ -Saf struvit taşı gelişebileceği gibi karışık da olabilir -Özellikle Ca oksalat taşlarında sekonder enfeksiyonla gelişebilir -Taşın kimyasal analizi bazen yanlış negatif sonuç vererek struvit olmadığını gösterir -Klinik olarak kuvvetle düşünülüyorsa tanı dışlanamaz, morfolojik analiz de yapılmalı Silva SFR et al. Acta Cir Bras 2010; 25 (5) -Struvit taşı olduğu bilinen çocuklar da mutlaka metabolik yönden araştırılmalıdır
KOMPLİKASYONLAR -Ciddi obstruksiyona yol açabilirler -Renal skar gelişebilir -Tedavi edilmezse böbrek fonksiyonlarını bozar ve SDBY'ne neden olabilir -Sepsis geliştirme riski vardır
TEDAVİ -Medikal tedavi tek başına genellikle başarılı değildir ve genel durumu operasyona müsait olmayan veya cerrahi girişimi kabul etmeyenlere uygulanır -Struvit taşının düşmesi çok nadir -Genellikle cerrahi tedavi ile çıkarılması gerekir -Cerrahi tedavi sonrası medikal tedavi de uygulanmalıdır
MEDİKAL TEDAVİ -Diyetle alınan kalsium,magnesium ve fosforun kontrolü -Sıvı alımının artırılması -İdrar yolu enfeksiyonunun tedavisi ve önlenmesi -Üreaz inhibitörleri (asetohidroxamik asit gibi) kullanımı
MEDİKAL TEDAVİ -Taşın içinde biriken bakterilere antibiyotikler etki etmez ve sürekli alkali ortam devam ettiğinden taş oluşumu devam eder -Kültürde üreme olmuşsa uzun süreli antibiyotik tedavisi bazen taşın büyümesini önleyebilmektedir -Üreaz inhibitörleri taş oluşumunu azaltmakta ancak mevcut taşı eritmemektedir, çocukta henüz kullanılmaya başlanmamış, yan etkileri oldukça fazla
CERRAHİ TEDAVİ 1- Açık Cerrahi : Bu gün çok nadir uygulanmakta 2- Perkütan nefrolitotomi (PNL) 3- Shock wave lithotripsy (SWL) 4- PNL ve SWL birlikte 5- Kemoliz: Sitrik asit karışımı gibi solüsyonlarla toplayıcı sistemlerin irigasyonu struvit taşını eritebilir, günümüzde uzun hospitalizasyon nedeniyle çok kullanılmıyor
PROGNOZ Yeni taş oluşabileceğinden hastalar 6-12 ay süre ile görüntüleme yöntemleriyle takip edilmelidir -Taş çıkarıldıktan sonra taşsız geçen süre tedavinin başarısının en önemli göstergesidir -Taş tüm parçalarıyla tamamen çıkarılırsa 3 yıl boyunca % 90 hasta taşsız ve enfeksiyonsuz geçirebilmekte -5 mm ve üzerinde taş parçası kalan hastalarda progresif olarak taşın büyüme olasılığı çok yüksek -Taş parçası 8 haftadan fazla sebat eden hastalarda antibiyotik ve potasyum sitrat tedavisi fayda sağlar
SONUÇ Ürolitiasis çocukluklarda giderek artan sıklıkta görülmektedir Erken tanı ve tedavi bir çok vakada kronik böbrek hastalığını önlemek için çok önemlidir Aynı hastada birden fazla tipte taş ve metabolik bozukluk olabilir Taşın cinsi belli olsa bile çocuklarda tüm metabolik taramalar yapılmalıdır
Sabrınız için teşekkürler