POSTTRANSPLANT İSKELET SİSTEMİ SORUNLARI Doç. Dr. Kültigin Türkmen 33.ULUSAL NEFROLOJİ, HİPERTANSİYON, DİYALİZ VE TRANSPLANTASYON TOPLANTISI, ANTALYA, 2016
SUNU PLANI Böbrek nakli öncesi ve sonrası kemik mineral bozukluğu etyolojisi Posttransplant Osteoporoz ve tedavisi Posttransplant Avasküler Nekroz KDIGO Önerileri Nakil sonrası Kemik Hastalığının Değerlendirilmesi ve Önlenmesi Akılda Tutulması Gerekenler
Böbrek nakli sonrası saptanan iskelet sistemi sorunları hastaların önemli bir kısmında izlenen önemli komplikasyonlar arasında sayılmaktadır. Yapılmış çalışmalar başarılı böbrek naklinden sonra ilk 6-12 ayda kemik-mineral yoğunluğunda (BMD) hızlı düşüş olduğunu ve daha düşük hızda da olsa yıllarca kayıp olmaya devam ettiğini göstermiştir. Bu hastalarda kırıklar yaygın olarak saptanmakta ve hastaların morbidite ve mortaliteleri önemli olarak bu durumdan etkilenmektedir.
Kemik Hastalığı Gelişiminde Nakil Öncesi Risk Faktörleri 1-Nakil öncesi kemik hastalığı varlığı; - Sekonder hiperparatroidi - Osteomalazi - Miks kemik hastalığı - Adinamik kemik hastalığı - Aluminyum intoksikasyonu
Kemik Hastalığı Gelişiminde Nakil Öncesi Risk Faktörleri 2- Nakil öncesi ilaç kullanımı; - Aktif D-vitamini analogları ve kalsiyum - Steroid kullanımı - Diğer immunsupresif ilaçların kullanımı - Anti-konvülzan ilaçların kullanımı
Kemik Hastalığı Gelişiminde Nakil Öncesi Risk Faktörleri 3-Diğer faktörler - İmmobilizasyon - Malnütrisyon - Gonadal yetersizlik - Kırık öyküsü - Kas-iskelet sistemi hastalığı öyküsü 4-Kemik mineral dansitesi nin düşük olması 5-Böbrek hastalığının nedeni 6-Diyaliz tipi ve süresi
Kemik Hastalığı Gelişiminde Nakil Sonrası Risk Faktörleri 1-GFR nin düşük olması 2-Hiperparatrodinin devam etmesi 3-Ciddi hiperkalsiüri ve hipofosfatemi 4-Plazma 1,25-dihidroksi vitamin D düşüklüğü 5-Gonadal yetmezlik 6-Kullandığı ilaçlar (steroid, kalsinörin inh ve kulp diüretikleri, 7- BN sonrası diyabet gelişimi, sigara kullanımı ve fiziksel inaktivite
Nakil sonrası kemik kaybı en çok ilk 12 ay içinde ve özellikle kortikal kemikte olmaktadır. Kemik yeniden şekillenmesi (remodeling), yapım ve yıkım hızı değişmekte ve sonuçta bu durum kemik kaybı ile karşımıza çıkmaktadır.
Nakil sonrası kemik biyopsilerde esas olarak osteoid doku ve osteoblast yüzeylerde azalma, kemik yapımında azalma ve kemik mineralizasyonununda azalma, Osteoblast apoptozunda artma saptanmış. Serum fosfor düzeyi düşük olan hastalarda osteoblast apoptozunda artış, sayısında azalma Osteoblast yüzey alanı serum PTH düzeyleri ile pozitif korrele bulunurken, kullanılan toplam kortikosteroid dozuyla negatif korrele bulunmuş. Rogas E, et al. Kidney Int 2003;63:1915-1923.
İlginç olarak, kümülatif ve ortalama prednizolon dozu kemik döngüsü ile negatif korelasyon gösterirken siklosporin-a (CsA) kümülatif dozu veya serum PTH ile korelasyon saptanamıştır. Sonuç olarak kalsinörin inhibitörlerinin (CNI) olası rolü tam olarak incelenmemiş ve kemik döngüsüne etkileri konusunda çelişkili bildirimler mevcuttur.
POSTTRANSPLANT OSTEOPOROZ Böbrek nakli sonrası osteoporoz özellikle ilk 6 ayda kortikosteroidlerin yoğun olarak kullanıldığı dönemde karşımıza çıkmaktadır. Özellikle lomber vertebra ve aksiyal iskelet sitemininde kalkaneous kemikleri etkileyen ve %3-10 arasında bir kemik kaybı ile sonuçlanan bu durum çoğu vakada posttransplant ilk bir sonrasında yıllık %1.7 kemik kaybı ile stabil bir hal almaktadır.
POSTTRANSPLANT OSTEOPOROZ Böbrek nakilli hastalarda düşük kemik mineral yoğunluğu veya kemik mineral yoğunluk kaybının kemik kırıklarını öngördürdüğünü dair herhangi çalışma literatürde bulunmamaktadır. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde osteoporoz varlığında kemik mineral yoğunluğunda azalma ile kemik kırık riski artışı arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Akaberi et al. Can Dexa Predict fractures in RTx Patients. AJT, 2008 Burada dikkat edilmesi gereken en önemli nokta, nakil sonrası kemik hastalığının etyolojisinin nakil öncesi ve nakil sonrasında devam eden KBH-MKB durumu ile yakın ilişkili olduğudur. Bu nedenle, genel popülasyon ve diğer solid organ nakilleri ile ilgili çalışmalar BN'li hastalar için geçerli olmayabilir.
POSTTRANSPLANT OSTEOPOROZ TEDAVİSİ a) Vitamin D Tedavisi Koruyucu tedavi olarak D vitamin tedavisini inceleyen çalışmalar primer sonlanım noktası olarak kemik mineral yoğunluğunu değerlendirmiştir. İki çalışmada tedavisiz veya plaseboya kıyasla kalsitriol ve alfakalsidiol ile kemik mineral yoğunluğu artışı izlenmiştir. De Sevaux RG et al. JASN 2002 Torres A et al. KI 2004 Josephson ve ark. nın yaptığı çalışmada ise hafif hiperkalsemi dışında kalsiyum ve D vitamin replasmanının yan etkisi görülmemiştir. Ne yazık ki, günümüzde literatürde kemik koruyucu ilaçların kemik kırıkları, hastaneye yatış veya mortalite açısından faydalı veya zararlı etkilerini inceleyen randomize kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır.
Prospektif, kontrollü, çift-kör, 64 hasta alınmış, 2 gruba ayrılmış 1. grup:kalsiyum karbonat 2. grup:kalsiyum karbonat (500 mg/g)+kalsitriol (0.25 micg/g) BMD sonuçları; 1. grup:etkisi yok 2. grup:distal radius ve femur boynunda artış, vertebrada farklılık saptanmadı. Josephson MA, et al. Transplantation 2004;78:1233-1236.
Prospektif, kontrollü çalışma, Serum kreatinin <2 mg/dl, 30 hasta alınmış, böbrek naklinden >12 ay, Nakil sonrası ve 1 yıl sonra BMD ve kemik biyopsileri ile değerlendirilmiş, 1. grup (n:16):kalsiyum karbonat (500 mg/g)+kalsitriol (0.25 micg/g), 2. grup (n:14):tedavi almamış, Cueto-Manzano AM, et al. Am J Kidney Dis 2000;35:227-236.
Sonuçlar Kontrol BMD de anlamlı düzelme olmadı, Tedavi grubunda PTH baskılandı, Kontrol biyopsilerde tedavi grubunda düşük dönüşümlü kemik hastalığı sıklığında artış oldu, ancak farklılık anlamlı değildi (p>0.5). Cueto-Manzano AM, et al. Am J Kidney Dis 2000;35:227-236.
Vitamin D Tedavisi Kolekalsiferol; 600-1000 U/gün Kalsitriol; 0.25-0.5 microgr/gün verilebilir. Böbrek nakli hastalarında bu konuda yapılan çalışma sayısı az olup, dikkatli olunmalıdır.
b) Bisfosfonat Tedavisi Posttransplant osteoporoz tedavisinde bisfosfonatların etkinliğini gösteren literatürde iki çalışmada mevcuttur. Bunlardan ilkinde Coco ve ark. başlangıçta, nakilden sonra 1, 2, 3 ve 6. aylarda intravenöz pamidronat verilen ve tedavi almayan BN'li hastaları değerlendirmiş ve pamidronat grubunda lomber vertebrada hızlı gelişen kemik mineral yoğunluk kaybının önlendiğini göstermişlerdir. Coco M et al. Prevention of bone loss in RTx Recipients JASN 2003 Buna karşılık kalça kemik mineral yoğunluğu ölçümlerinde her hangi bir değişim izlenmemiştir.
Tedavinin birinci yıl sonuçları değerlendirildiğinde pamidronat tedavisi verilen ve verilmeyen gruplar arasında kırık sayısı açısından fark saptanmamıştır. Bu çalışmada 21 hastaya nakil sırasında 14 hastaya ise postransplant 6. aydan sonra kemik biyopsisi yapılmış olup bu hastların 6 sı pamidronat ve 8 i kontrol grubundadır. Altı ay sonra ortalama aktivasyon sıklığı pamidronat tedavisi alan grupta kontrollere kıyasla anlamlı düzeyde daha düşüktür.
Pamidronat tedavisi alan hastaların tamamında 6.ayda yapılan biyopside adinamik kemik hastalığı saptanmış ve başlangıçta hiperparatiroidizm olan dört ve karma üremik osteodistrofi bulunan bir hastada adinamik kemik hastalığı geliştiği belirtilmiştir. Buna karşılık kontrol grubundaki sekiz hastanın üçünde adinamik kemik hastalığı vardır. Kemik döngüsü sekiz kontrol hastasından beşinde (%62) iyileşmiş, buna karşılık pamidronat kullanılan hastaların biyopsilerinin hiçbirinde değişme gözlenmemiştir. Bir kontrol biyopsisinde (%12) ve altı pamidronat tedavisi altındaki hastaların biyopsisinin beşinde (%83) kötüleşme saptanmıştır.
Sonuç olarak, kemik biyopsi sonuçlarına göre pamidronat tedavisi alan hastalarda adinamik kemik hastalığı geliştiğini gösterilmiş fakat bulgular az sayıda hasta ve kısa izlem süresi ile sınırlı olduğundan dikkatli bir şekilde yorumlanması gerektiği yazarlar tarfından bildirilmiştir.
Yapılan ikinci çalışmada Grotz ve ark. başlangıçta ve nakil sonrası 3, 6 ve 9.aylarda intravenöz ibandronat tedavisini değerlendirmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına göre kemik mineral yoğunluğu ile değerlendirilen trabeküler ve kortikal kemik kaybı ibandronat ile önlenmiştir. Kontrollere kıyasla ibandronat grubunda X-ray ile daha az vertebra deformiteleri izlenmiş ve anlamlı yan etki veya glomerüler filtrasyon hızında azalma bildirilmemiştir.
Bu çalışmaların dışında sadece bir randomize kıyaslama çalışmasında, kanıtlanmış osteopeni ve osteoporoz bulunan uzun dönem BN li hastalarda bisfosfonat tedavisinin etkinliği incelenmiştir. Jeffery ve ark., düşük kemik mineral yoğunluğu (T skoru< - 1) olan 111 hastayı değerlendirmiş ve hastalar günlük oral alendronat ve kalsiyum veya kalsitriol ve kalsiyum almak üzere randomize edilmiştir. Bir yıllık tedaviyi 90 hasta tamamlamış ve her iki tedavi grubunda da lomber vertebra ve femurda anlamlı kemik mineral yoğunluğu artışı gösterilmiştir ve gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır.
BİSFOSFANAT SONUÇLARI Bugüne kadar birçok çalışma, kemik mineral yoğunluğunu yükseltmede bisfosfonatların D vitamini analoglarından daha etkili olduğunu ileri sürülse de, D vitamini analogları ile karşılaştırıldığında kırık azaltma açısından etkisi net değildir. Daha önce de bahsedildiği üzere bisfosfonatların kemik metabolizmasını aşırı baskılama potansiyelinden dolayı, adinamik kemik hastalığı olan böbrek nakil alıcılarında kullanımı belirsiz kalmıştır. Yine de bisfosfonat tedavisi, potansiyel yüksek riskli adaylarda; önceden kırığı olanlar veya şiddetli osteoporozu bulunan hastalarda, diyabetlilerde, menopoz sonrası kadınlar ve eşzamanlı pankreas-böbrek nakli alıcıları olan hastalarda kullanılabilir.
Sonuç olarak, bisfosfonatlar ile yapılan koruyucu çalışmaların kalitesi orta düzeydedir. Coco ve ark. nın çalışmasında hastaların erken dönemde adinamik kemik hastalığına ilerlemenin görülmesi nedeniyle bisfosfonatların BN'li hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılması gerektiğine dikkat çekilmiştir. Coco M et al. Prevention of bone loss in RTx Recipients JASN 2003
Kalsimimetikler (Cinacalcet) Paratroid bezinde Ca-algılayan algaçların (Ca sensing reseptörler) hücre dışı Ca karşı duyarlılığını artırırlar. Primer ve sekonder hiperparatroidi de Ca ve PTH değerlerini düzeltirler. Böbrek nakli hastalarında bu ilaçla ilgili çok sayıda çalışma yapılmıştır, Paratroidektomiye alternatif olabileceklerini belirten çalışmalar vardır. Jeffery JR, et al. Transplantation 2003;76:1498-1502.
Propektif çalışma, 11 böbrek nakli hastası, Nakil sonrası Ca ve PTH yüksek hastalar alınmış, Cinacalcet; 10 hafta süreyle verilmiş, Cinacalcet dozu; Ca değeri normal sınırlar da olacak şekilde ayarlanmış. 8 hasta 30 mg/gün, 1 hasta 15 mg/gün, 1 hasta 60 mg/gün almış. Sonuç: Ca da %11.4 düşme, PTH da %21.8 düşme gözlenmiştir. Serra AL, et al. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1315-1319.
c) Diğer Tedaviler Diğer tedavilerde sonuçlar küçük ölçekli çalışmalar dayanmakta ve tatmin edici veri bulunmamaktadır. Örneğin kalsitonin tedavisinin etkisi BN'li hastalarda rölatif olarak inefektif bulunmuştur. Birçok yaşlı ve kronik böbrek hastalığı olan kadınlarda östrojen eksikliği vardır ve sınırlı çalışmalar göstermektedir ki, östrojen replasman tedavisi, menopoz sonrası karaciğer, akciğer, kemik iliği nakli alıcılarında kemik mineral yoğunluğunu düzenlemektedir. Yine de, östrojen kullanımı ile ilişkili artmış kardiyovasküler risk göz önünde bulundurulmalı ve bu tedavi seçilmiş hastalarda kar-zarar oranı gözetilerek çok dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Testosteron eksikliği de nakil sonrası kemik kaybının ve kırıkların ortaya çıkmasından sorumlu olmuştur. Bununla birlikte, testesteron, dislipidemi, karaciğer enzim anormallikleri, eritrositoz ve prostat hipertrofisine sebep olabildiğinden, testesteron belki de sadece gerçek hipogonadizmli hastalara verilmelidir.
POSTTRANSPLANT AVASKÜLER NEKROZ Posttransplant avasküler nekroz (osteonekroz) insidansı %3-16 arasında değişmekte ve sıklıkla femur başı ve boynu bu durumdan etkilenmektedir. Avasküler nekroz transplantasyondan genellikle birkaç yıl sonra görülmekte ve diz, omuz ve daha az sıklıkla ayak bileği, dirsekler ve el bilekleri tutulabilmektedir. Femur başı avasküler nekrozu sıklıkla hastalarda kalça veya kasık bölgesinde ağrı bazen de dizlere vuran ağrı şeklinde bulgu vermektedir.
29 yaşındaki erkek hasta, böbrek naklinde 1 yıl sonra
29 yaşındaki erkek hasta, böbrek naklinde 1 yıl sonra
29 yaşındaki erkek hasta, böbrek naklinde 1 yıl sonra
POSTTRANSPLANT AVASKÜLER NEKROZ Semptomlar gün içerisinde artabildiği gibi gece şiddetlenen ağrılar da bildirilmiştir. Avasküler nekroz gelişmesinde rol oynayan risk faktörleri arasında intravenöz yüksek doz kortikosteroid kullanımı, kemik dansitesinin azlığı, hiperparatiroidizm varlığı, pretransplant diyaliz süresinin uzun olması, aşırı kilo alımı, hiperlipidemi, mikrovasküler tromboz ve lokal travma varlığı sayılmaktadır.
POSTTRANSPLANT AVASKÜLER NEKROZ Tanıda altın standart MR görüntülemedir. Tedavi seçenekleri arasında dekompresyon, osteotomi ve total artroplasti sayılmaktadır. Posttransplant avasküler nekroz saptanan hastalarda kortikosteroid tedavisinin kesilmesi önerilmekle birlikte tam anlamıyla gelişmiş avasküler nekrozun geriye dönmesi sadece kortikosteroid tedavisinin kesilmesiyle mümkün olmamaktadır.
KDIGO ÖNERİLERİ 1: Böbrek nakli sonrası erken dönemdeki hastalarda, stabil olana dek en az haftada bir serumda kalsiyum ve fosfor ölçülmesini önermekteyiz. (1B) 2: Böbrek nakli sonrası erken dönemi geçmiş hastalarda serum kalsiyum, fosfor ve PTH takibi sıklığını anormalliklerin varlığına ve boyutuna ve KBH nin ilerleme hızına göre belirlemek uygundur (Derecelendirilmemiş)
2.1: Uygun takip aralıkları şu şekilde olabilir (Derecelendirilmemiş): KBH evre 1-3T de serum kalsiyum ve fosfor, 6-12 ayda bir ve PTH bir kez, sonrakiler başlangıç düzeyine ve KBH progresyonuna göre belirlenen aralıklarla, KBH evre 4T de serum kalsiyumvefosfor 3-6 ayda bir;ve PTH 6-12 ayda bir, KBH evre 5T de serum kalsiyumvefosfor 1-3 ayda bir;ve PTH 3-6 ayda bir, KBH evre 3-5T de yılda bir alkalen fosfataz ölçümü veya PTH yüksekse daha sık bakılmalıdır.
2.2: KBH-KMB tedavileri alan KBH hastalarında veya biyokimyasal anormallikler saptananlarda etkililik ve yan etkilerin takibi için ölçümlerin sıklığını arttırmak uygundur (Derecelendirilmemiş) 2.3: Bu anormallikleri KBH evre 3-5 olan hastalardaki şekilde tedavi etmek uygundur (Derecelendirilmemiş)
KDIGO ÖNERİLERİ 3: KBHevre 1-5T olan hastalarda, 25(OH)D (kalsidiol) düzeylerinin ölçülebileceği ve testin başlangıç değerlerine ve girişimlere göre tekrarlanabileceği görüşündeyiz. (2C) 4:KBHevre 1-5T hastalardavitamin D eksikliği ve yetersizliğinin genel popülasyon için önerilen tedavi stratejileri ile düzeltilebileceği görüşündeyiz. (2C)
5: egfr yaklaşık 30 ml/dk/l.73 m 2 üzerinde olan hastalarda, kortikosteroidler kullanıyorlarsa veya genel popülasyon için geçerli osteoporoz risk faktörleri varsa böbrek naklinden sonra ilk 3 ay içinde KMY ölçülmesini önermekteyiz.(2d) 6: Böbrek nakli sonrası ilk 12 ayında olan, egfr yaklaşık 30 ml/dk/1.73 m2 üzerinde ve düşük KMY olan hastalarda, vitamin D, kalsitriol/alfakalsitdiol veya bifosfonatlarla tedavinin düşünülmesi gerektiği görüşündeyiz.(2d)
6.1: Tedavi seçimlerinin anormal kalsiyum, fosfor, PTH, alkalen fosfataz ve 25(OH)D düzeyleri ile belirlenen KBH-MKB varlığından etkilenmesi gerektiği görüşündeyiz. (2C) 6.2: Adinamik kemik hastalığı insidansının yüksekliği nedeniyle, özellikle bifosfonatlar kullanılmadan önce, tedaviyi kemik biyopsisinin yönlendirmesi akla yakındır. (Derecelendirilmemiş) 6.3: İlk 12 aydan sonra tedaviyi yönlendirmek için yeterli veri yoktur. (Derecelendirilmemiş)
7: KBHevre 4-5T hastalarda, KMY testinin rutin olarak yapılmamasını önermekteyiz çünkü KMY genel popülasyonda olduğu gibi kırık riskini öngörmez ve KMY böbrek nakli kemik hastalığının türünü öngörmez.(2b) 8: Düşük KMY olduğu bilinen KBHevre 4-5T hastalarda, diyalize girmeyen KBH evre 4-5 hastalardaki şekilde tedavi önermekteyiz. (2C)
Nakil Sonrası Kemik Hastalığının Değerlendirilmesi ve Önlenmesi AKILDA TUTULMASI GEREKENLER Hızlı kemik kaybını önlemek için nakil sonrası ilk bir yılda yeterli kalsiyum ve D vitamini takviyesi genellikle önerilmektedir. Kalsitriol (0.25-0.5 μg/gün) veya kolekalsiferol (600-1000 U/gün) ve Kalsiyum (1000-1500 mg/gün) Serum 25-hidroksi vitamin D düzeyleri alınmalı ve bu düzeyleri 30 ng/ml üzerinde tutulmalıdır. Kırık riski yüksek olan hastalarda, akut rejeksiyonun riskleri ve faydaları ölçülüp tartıldıktan sonra, süratli bir şekilde kortikosteroid dozları azaltılmalı ve kortikosteroid içermeyen immünsupresyon protokollerine geçilmelidir.
Nakil Sonrası Kemik Hastalığının Değerlendirilmesi ve Önlenmesi AKILDA TUTULMASI GEREKENLER Loop diüretiklerinin verilmemesi, mümkünse tiyazid diüretiği kullanılması Gonadal fonksiyonların düzenlenmesi Tiroid fonksiyonların düzenlenmesi Hipomagnezemi ve Hipofosfateminin düzeltilmesi Hiperparatroidinin tedavisi Steroid dozunun azaltılması veya kesilmesi Bisfosfanatların verilmesi (GFR<30 ml/dak ise VERİLMEMELİ