Böbrek Yetmezliğinde Kardiyovasküler Hastalık Takibi: Başarılar, Yenilgiler ve Gelecekteki Hedeflerimiz T. Alp Ikizler, MD Vanderbilt University Medical Center
Böbrek Yetmezliğinde Kardiyovasküler Hastalık Takibi Epidemiyoloji Etyoloji, Patofizyoloji Tedavi olasılıkları
Böbrek Fonksiyonu ve Kardiovaskuler Olay ve Ölüm Oranları
KBY de Anti-lipemik tedavi: SHARP Çalışması SDBY de Etki Yoksunluğu
Slide courtesy of Peter Stenvinkel Stenvinkel et al. CJASN 2007
KBY de Sistemik Inflamasyon Prevelansı ve Ateroskleroz Riski Malnutrisyon 44% Inflamasyon %32 53% inflamasyon 72% malnutrisyon %72 N = 109 Carotis plak 72% Stenvinkel et al. Kidney Int 1999
Üremiye Bağlı Kardiyovaskuler Hastalıkların Oluşumuna Dair Bir Yaklaşım
İlerlemiş KBY de Olağan Dışı Tedavilerin Rolü KDH - Prevelans ve Mekanizma Üst düzey yoğunlukta görülür Böbrek fonksiyonu azaldıkça risk artar Multi-faktoriyeldir Üst düzeyde toksik (Aterosklerotik; Katabolik) Potansiyel Girişimler Bilinen stratejiler minimum etkilidir Yeni ve olağan dışı tedavilerin potansiyeli vardır
KBY de Kalp Hastalıklarının Tedavisi: Anti- Inflamatuar Tedavilerin Rolü Statins SHARP 4D Sevelamer/Vitamin D DCOR/PRIMO ACEI/ARB/MCRB OCTOPUS Antisitokin Tedaviler TNF- /IL-1Ra/Fish Oil Anti-oxidant Tedaviler TALAT/PATH Thiazolidinedionlar (PPARg Agonist)-? Asetil salisilik asit -?
Üremide Kalp ve Damar Hastalıkları Riskini Arttıran Bozukluklara Yönelik Alternatif Tedaviler Antioksidan Tedavi Inflamasyon Uremi Oksidatif Stress Endotelyal Disfonksiyon KV Risk Insulin Direnci
SPACE Çalışması Boaz et al, Lancet, 2000 1.0 Proportion free of CVD endpoints 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Vitamin E Placebo 0 100 200 300 400 500 600 700 Time (days)
Kronik Böbrek Hastalığında Tokoferol ve Alfa Lipoik Asit (TALAT) Çalışması H 3 C CH 3 O O OH HO S S Randomized, double-blind, placebo-controlled trial N = 80 Stage 3-4 CKD patients Tocopherols + -lipoic acid vs. placebo x 8 weeks Primary endpoint, change in F2-isoprostanes Secondary endpoints Inflammatory biomarkers Insulin resistance Endothelial dysfunction
TALAT in CKD Trial F 2 -isoprostane F2-Iso F2-Isoprostanes 0.12 0.1 0.08 0.06 0.04 0.02 Baseline Month2 0 Placebo VitE/ALA
Provision of Antioxidant Therapy in Hemodialysis (PATH) Calismasi H 3 C CH 3 O O OH HO S S Randomize, çift-kor, plasebo- kontrollü N = 300 CHD hastası Tokoferol + a-lipoik asid vs. plasebo x 6 ay Primer sonlanım noktası, IL-6 düzeylerinde değişim Sekonder sonlanım noktası, F2-iso, ESA kullanımı Güvenilirlik
Hs-CRP Konsantrasyonlarında 3. ve 6. Aylarda Gruplar arasında Farklılık Gözlenmedi
IL- 6 Konsantrasyonlarında 3. ve 6. Aylarda Gruplar arasında Farklılık Gözlenmedi
F2-isoprostan Konsantrasyonlarında 3. ve 6. Aylarda Gruplar arasında Farklılık Gözlenmedi
Üremide Kalp ve Damar Hastalıkları Riskini Arttıran Bozukluklara Yönelik Alternatif Tedaviler Anti-Inflamatuar Anti-cytokine - Omega 3 Oxidative stress Uremia Inflammation Endothelial Dysfunction CV Risk Insulin resistance
KBY de Etanercept and Sistemik Inflamatuar Etkiler 10 KH Hastası 44 Hafta sure ile plasebo veya etanarcept e randomize Sadece 3 hasta 44 haftayı tamamlıyor. Gruplar arasında serum albumin deki hafif istatistiki olarak anlamsız değişiklik (%20) dışında fark yok. Kaysen et al, Clin Nephrol. 2010 Jun;73(6):431-8.
Hemodiyaliz Hastalarında IL-1 Beta inhibitörü Tedavisi Hung & Ikizler et al JASN 2011
Hemodiyaliz Hastalarında IL-1 Beta İnhibitörü Tedavisinin Sistemik inflamasyona Olan Etkisi 53% 1% 40% 20% Hung & Ikizler et al JASN 2011
Orta derece KBY Hastalarında IL-1 Beta inhibitörü Tedavisi Pilot & Feasibility Study Çift kor Plasebo Kontrol-RCT Hasta tarama& Çalışmaya alimi 1:1 Randomization Rilonacept (IL-1 blocker)* 160 mg subcutaneously Haftada bir kez X 12 hafta * Baslangic Dozu 320 mg Plasebo X 12 hafta NCT 00897715 & NCT01663103 Hung, Novak, Ikizler, Chonchol JASN 2016
Primer Sonuçlar: Damar Sağlığı Ölçümleri: Sonuçlar Endotelyal Fonksiyon - brakiyal arter FMD (Akışa Bağımlı Dilatasyon) and Arteriyel Gerginlik (apwv Atım Dalga Hızı) Sekonder Sonuçlar: Inflamasyon değerlerinin Ölçümü (IL-6, hscrp) Metabolik değerler (Adiponectin, insulin direnci) FGF23 ve Kemik Mineral Metabolizma değerleri Hung, Novak, Ikizler, Chonchol JASN 2016
Flow Diagram Assessed for eligibility (n=87) Randomized (n=42) Excluded (n=45) Not meeting inclusion criteria (n=31) Declined to participate (n=14) Allocated to Rilonacept (n=21) Allocated to placebo (n=21) Baseline data analyzed (n=21) Discontinued intervention (n=3); Moved (week 4 outcomes) Abscess (n=1), no outcomes Dog bite (n=1), no outcomes Baseline data analyzed (n=21) Discontinued intervention (n=2); Moved (week 8 outcomes) Withdrew: no outcomes Outcomes analyzed (n= 19) Outcomes analyzed (n=20)
hscrp, mg/dl Rilonacept 3 ve 4 Donem KBY Hastalarında hs-crp Değerlerini Etkin Bicimde Düşürür P=0.006 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 4.6 2.1 3.3 2.8 0 Rilonacept 1 2 3 4 Placebo Hung, Novak, Ikizler, Chonchol JASN 2016
% change FMD Rilonacept 3 ve 4 Donem KBY Hastalarında FMD Değerlerini Etkin Bicimde Düşürür 6 *P<0.005 5 4 3 Rilonacept 2 1 >1% Increased %change FMD Placebo * Analysis done using a mixed effect model 0 IL-1 Trap 0 4 8 12 0 4 Placebo 8 12
apwv (cm/sec) Rilonacept 3 ve 4 Donem KBY Hastalarında PWV Değerlerini Etkilemez 1600 P=0.56 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 Rilonacept 4 8 12 0 4 Placebo 8 12 Week Rilonacept Placebo Hung, Novak, Ikizler, Chonchol JASN 2016
*adiponectin, μg/ml Rilonacept 3 ve 4 Donem KBY Hastalarında Adiponektin Değerlerini Etkin Bicimde Düşürür 45 P=0.03 40 35 30 baseline Week 12 25 29.8 20 15 21 10 5 14 12.7 0 IL-1 Trap Rilonacept Placebo Hung, Novak, Ikizler, Chonchol JASN 2016
Üremide geleneksel olmayan kardiyovaskuler risk faktörlerine yönelik çalışmalar Diyet & egzersiz Çalışmayı 104 hasta tamamladı Inflamasyon Uremi Oksidatife stress Endotelyal Disfonksiyon KV Risk Insulin Direnci Primer Sonlanım Noktası: F2Iso; Kilo; VO2Max
2020 Yılına Doğru Üremi Çok Komplike bir Tıbbi Durumdur MIA kompleksi yasam beklentisini azaltan bir komorbiditedir KBY de klinik sonuçları iyileştirmek çok yönlü bir yaklaşım gerektirmektedir Nutrisyonel Anti-inflamatuar Yeni hedefler: Mitokondrial bozukluk, endotelyal bozukluk, vb. İleri donemde bu konuda araştırma yapma imkânı çok yüksektir. Beslenme/Sağlıklı Yasan TNF- /IL-1Ra/Anti IL6 Antioksidanlar Diyaliz reçetesi
Vanderbilt Center for Kidney Disease - Clinical Research Group Kidney Research Institute UW; J. Himmelfarb Funding/Other Support NIH/NIDDK/NHLBI/NIEHS RCG/FMC/Abbott/Baxter NKF/AKF/ASN/ISRNM SatelliteHealth grant program Vanderbilt Clinical and Translational Research Award
Koenzim Q10 in ESRD Plasma Isofurans / F 2 -isoprostanes Ratio 4 3 2 1 0 mean+sem N=20 P=0.01, Effect of dose escalation on isofuran:f 2 -isoprstane ratio 0 300 600 1200 1800 Coenzyme Q 10 Dose (mg/day)
Adipoz Doku: obezite, kardiyo-vaskuler risk ilişki mekanizmaları Luc et al. Nature, 2006. 35
IL-1Beta Inhibition in Moderate to Short term administration of Rilonacept in moderate CKD: Improves inflammation Improves adiponectin Advanced CKD Improves endothelial dependent FMD Does not influence vascular elasticity
Prospektif takip çalışması n = 50 hasta Oksidatif ve inflamatuar değerlerin seri halinde 1 yıl boyunca takibi Kidney International 2004
Sistemik Inflamasyon Böbrek Fonksiyon kaybı ile İlişkili Olup Hemodiyaliz Tedavisi ile Düzeltilemez 30 25 IL-6 (pg/ml) 20 15 10 20.17 21.95 15.94 17.04 18.22 5 0 4.02 CTL (N=50) baseline (N=50) 3 months 6 months 9 months (N=50) (N=46) (N=41) 12 months (N=41) Pupim, Himmelfarb, Ikizler Kidney int 2004
Diyaliz Dozunun yeterli Düzeylerin Üzerine Çıkartılması Sağ kalım suresini uzatmaz Eknoyan et al NEJM 2002
Sistemik Inflamasyon Böbrek Fonksiyon Kaybı ile İlişkili Figure 1-C Olup Transplantasyon Sonrası Düzelir 14 P < 0.001 12 C-Reactive Protein (mg/l) 10 8 6 4 2 * 2.83 10.12 7.13 * 0 1.10 Healthy Pre-Tplt Post-Tplt Post-Tplt Controls 1 Week 2 Months Simmons, Himmelfarb, Ikizler AJT 2006
Kronik Diyaliz Hastalarının Olum Oranları Transplantasyon Hastalarından Daha Fazladır.