Kronik Miyelositer Lösemi Tanı ve Tedavi Yaklaşımı Dr Adalet Meral Güneş Uludağ Üniv.TıpFak. Çocuk Hematoloji Onkoloji BD
Görülme Sıklığı Yıllık insidans ; <15 yaş : milyonda 1 olgu Adölesanlarda ise milyonda 2,2 olgu Bu oran; <15 yaş atüm lösemilerin %2 Adölesanlarda %9 unu oluşturmaktadır. Tüm miyeloid lösemilerin %10 15 ini KML oluşturur ve miyeloid lösemiler içinde %5 10 sıklıkla görülen akut promiyelositer lösemiden daha sık karşımıza çıkmaktadır.
İlk tanıda; Erişkin ve çocuk arasında klinik ve %10 olgu ileri evrede gelir. hematolojik bulgular birbirinden Hepatosplenomegali belirgin ve sıktır. farklıdır. Ortanca Lökosit sayısı: 242x109/L
Genetik t(9;22): Dengeli bir translokasyon 22. kromozom üzerindeki BCR gen bölgesinin major kırılma noktasından kopar ve kromozom 9 da bulunan ABL1 gen lokusuna transloke olur. Oluşan BCR ABL1 füzyon geni TK aktivasyonu ile hücre proliferasyonuna neden olur. BCR gen lokusundaki kırılma ALU bölgesinden zengindir. Çocuk erişkin arasındaki klinik farklılıktan sorumlu. Genellikle ileri fazdaki olgularda genomik instabilite olup,ph kromozomuna ek başka kromozom anomalileri vardır. En sık; 17q,trizomi 19 ve trizomi 8
Klinik Bulgular Hepatosplenomegali: Karın şişliği, ağrı,disfaji Splenomegali daha ön planda olur. Ateş, gece terlemes, kilo kaybı gibi hipermetabolizma bulguları Yüksek lökosit sayısına bağlı lökostazis ve papil ödem, inme, priapizm nadir de olsa görülebilir.
Tanı Testleri Tam kan sayımı : Lökosit+Hb+Trombosit Periferik yayma: Bazofil yüzdesi Blast yüzdesi Blast +promiyelosit yüzdesi Kemik iliği: Blast yüzdesi ve lösemi düşündürecek >%30 ise akım sitometri ile tiplendirme yapılır. Genetik Sitogenetik FISH RT PCR Kemik İliği Biyopsisi: Fibrozis ve sellulerite için.
Tanı Sırasında Yapılması Gerekenler Boy Ağırlik Puberte Evrelendirmesi Dalak Büyüklüğü (cm) İleri evre ve Blastik Evre olgularda Tirozin Kinaz Mutasyonu bakmak HLA Viral çalışma: CMV,EBV, HBV,HCV Böbrek ve KC fonksiyon testleri Koagulasyon testleri
Tedavi Tedavinin Amaçları; Remisyon sağlanması, Hastalığın ilerlemesinin durdurulması, Yaşam süresinin kaliteli uzatılması, Tam iyilik sağlanması.
Evrelere Göre Tedavi Kronik evre: İmatinib HLA doku gurubu bakmak İleri Evre: İmatinib HLA doku gurubu TK mutasyonu Gerekirse erken dönemde II.Jenerasyon TKI geçmek Blastik Evre; Akım sitometri ile tiplendirme ve İmatinib HLA doku gurubu
İmatinib: Pediatrik Olgularda Önerilen Dozlar Kronik Evre: 260 300mg/m 2 (maksimum 400mg/m 2 ) İleri Evre: 400mg/m 2 (maksimum 600mg/m 2 ) Blastik Evre:500mg/m 2 (maksimum 800mg/m 2 )
İmatinib: Alım Sırasında Dikkat Edilecek Faktörler Tabletler bölünmemeli en yakın üst doza yuvarlayarak verilmelidir. Yarı ömrü erişkine göre daha kısa ve istenilen plazma seviyesine erişmek zor. Bu nedenle üst doza yuvarlanmalıdır. İlaç başka ilaçlarla alınmamalıdır. Febril ataklarda; Ibubrufen veya asetil salisilik önerilir. Hidroksi üre ile birlikte kullanılabilir. Ancak; hematolojik kontrol sağlanır sağlanmaz kesilmelidir. Güneş ışığından korunmalıdır. Hiperpigmentasyon ve güneş yanıklarına yol açar.
İmatinib: Alım Sırasında Dikkat Edilecek Faktörler Tek doz Sabah kahvaltısı ile birlikte Oturur dik pozisyonda :100ml elma suyu veya su ile içilmeli 100mg tab 50ml su veya elma suyu 400mg tab 200ml su veya elma suyu içinde iyice çözünerek bardakta ilaç artığı kalmaksızın içilebilir.
İmatinib: Yan Etkiler Kemik İliği: Miyelosupresyon GIS: Bulantı, kusma,diyare Kas İskelet: Kramp, miyalji, artralji ve kemik ağrısı Deri: Makülopapüler döküntü KCFT yükselme Kardiyak toksisite
İnfertilite: İmatinib: Yan Etkiler Adölesan erkeklerde oligospermi Genç erişkin kadınlarda over yetmezliği Teratojenik: Gebelik kesinlikle önerilmez. Boy kısalığı: Kemik oluşumunda bozulma Hipofosfatemi Hiperparatiroidi Boy kısalığı veya büyümede duraklam kemik iliği nakli için endikasyon değilidir.
Tedaviye Yanıt İzleminde Önerilen Testler Tam sitogenetik yanıt elde edilene kadar her 3 ayda bir Kİ değerlendirilmesi 3 ay ara ile periferik kandan RT PCR ile Ph kromozomu bakmak Yeterli yanıt elde edilemiyor ise BCR ABL1 mutasyonu araştırmak
Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesi Hematolojik yanıt BKH<10 x10 9 /L Bazofil < %5 Trombosit < 450 000/mm Periferik Yayma: Miyelosit/promiyelosit/blast oranı Dalak: palpe edilmeyecek Sitogenetik yanıt: Ph (+) metafaz sayısının değerlendirilmesi Majör yanıt: Tam sitogenetik yanıt: Ph ( ) Kismi sitogenetik yanıt: %1 35 Ph(+) Minör yanıt: %36 65 Ph(+) Minimal yanıt: %66 95 Ph(+) Moleküler Yanıt: Tam yanıt: Arka arkaya alınan son 2 örnekte BCR ABL1 saptanmaması Major yanıt: BCR ABL1/ABL1 <%10 International scala
Hematolojik yanıt oranı %86 96 Tam sitogenetik yanıt 12.ayda;%62 69 Tedavinin 12.ayında majör moleküler yanıt elde etme oranı %31 İmatinib tedavisinin 31.ayında hastalıksız sağ kalım %98 olarak bidirilmiştir. Millot 2011
İmatinib: Kesilmesi ile ilgili öneriler STIM çalışması: 2 yıl süresince sürekli tam moleküler yanıt alınan olgularda imatinib kesilmiş ve ÖNERİLMEZ %41 olguda moleküler yanıtın devam ettiği gözlenmiştir. Millot ve ark; 5 olguda değişik nedenlerle tedavi kesilmiş ancak, hepsinde moleküler yanıt kaybolmuştur.
İmatinib özellikle Ph pozitif prolifere olan hücrelere etkilidir. Kemik iliğinde BCR ABL1 pozitif prolifere olan hücreler ile prolifere olmadan duran Ph pozitif kök hücreler birlikte bulunurlar. İmatinib kesilince yeniden relapslarıngözlenmesi Ph pozitif olup da prolifere olmadan duran ve İmatinib etkisinden kaçmış sessizhücrelerin tekrar prolifere olmaya başlaması ile olmaktadır.
II. Jenerasyon TKI Kullanılması Çocuklarda kısıtlı veri vardır. Dasatinib: 60 80mg/m 2 Tek doz limonata/portakal suyu/elma suyu maksimum 20 dk süre ile çözünerek, bardakta cama yapışan granüller 15 20ml su ile çalkanıp içilmelidir. Nilotinib: Çocuklarda: Standart bir doz önerisi yok. Erişkinlerde: 300 400mg/m 2 /doz 2x1
Ne zaman TKI mutasyonu bakalım? Hastada yetersiz sitogenetik ve moleküler yanıt elde edilmiş ise; TKI mutasyonları bakmak gerekir.
KÖK HÜCRE NAKLİ NE ZAMAN YAPILMALI?
Transplanta Bağlı Mortalite Nedenleri SOS Enfeksiyon Kronik GvHD Ancak, halen tek iyileştirici tedavi yöntemi HKHN dir. Her olgu tedaviye verdiği yanıta göre ayrı ayrı değerlendirilmelidir.
TKI Alan Çocuklarda Aşılama Canlı aşı önerilmez. Derin moleküler yanıt elde edilen olgularda TKI gerekirse bir süreliğine kesilerek aşı yapılabilir.