T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI

T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI 2003-2012 YILLARI ARASINDA TÜRKİYE DE ANTİDEPRESAN İLAÇ KULLANIMI VE TÜKETİMİNE RETROSPEKTİF BİR BAKIŞ YÜKSEK LİSANS TEZİ Ecz. Keziban ADAM BASKI Tez Danışmanı Prof. Dr. Nilüfer N. TURAN DURAL ANKARA Ocak 2014

ĠÇĠNDEKĠLER Kabul ve Onay...i Ġçindekiler..ii ġekiller. iv Tablolar vi Kısaltmalar......viii 1. GĠRĠġ...... 1 2. GENEL BĠLGĠLER...5 2.1.Depresyon ve Antidepresanlar 5 2.1.1.Depresyon Etiyolojisi.5 2.1.2.Depresyon Tedavisi ve Antidepresanlar 7 2.1.3.Antidepresan İlaçların Seçimini Etkileyen Başlıca Faktörler 12 2.1.4.Antidepresan İlaçların Klinik Farmakolojisi..16 2.2.Akılcı İlaç Kullanımı ve Farmakoepidemiyoloji 19 2.2.1.Farmakoepidemiyoloji. 20 2.2.2.Farmakoepidemiyoloji ve İlaç Kullanımı Çalışmaları.21 2.2.3.Depresyon Epidemiyolojisi.23 2.2.4.İlaç Kullanım Çalışmaları Metodolojisi.26 2.3.Sağlık Politikası ve Sağlık Ekonomisi..31 2.3.1.Sağlık kavramı ve Sağlık Hizmetlerinin Kapsamı...31 2.3.2.Ekonomi ve Sağlık Ekonomisi...34 2.3.3.Sağlık Ekonomisi Bakış Açısıyla Sağlık ve Sağlık Hizmetlerinin Temel Özellikleri....38 2.4.Farmakoekonomi....41 2.4.1.Farmakoekonomi Kavramının Gelişimi ve Sağlık Ekonomisindeki Yeri.41 ii

2.4.2.Farmakoekonomide Verimlilik ve Maliyet 45 2.4.3.Farmakoekonomik Çalışmalarda Ana Elemanlar.. 51 2.4.4.Farmakoekonomik Analiz Yöntemleri.. 53 3. YÖNTEM.. 65 4. BULGULAR....76 5.TARTIġMA...95 5.1.Türkiye Sağlık Sektörüne Genel Bir Bakış......95 5.2.2003-2012 Yılları Arasında Türkiye de Antidepresan İlaçların Kullanımına ve Tüketimine Retrospektif Bir Bakış... 112 6.SONUÇ...154 7.ÖZET...160 8.SUMMARY.....162 9.KAYNAKLAR....164 10.EKLER..182 11. TEġEKKÜR 194 12.ÖZGEÇMĠġ.. 195 iii

ġekġller ġekil 1: Minesota da tüberküloz kaynaklı ölümlerin yıllara göre değişimi...32 ġekil 2: Sağlık ekonomisinin kapsamı...... 36 ġekil 3: Maliyet-etkililik düzlemi.. 61 ġekil 4: Günde 1000 kişi başına düşen tanımlanmış günlük dozun hesaplanması için kullanılan formül.. 72 ġekil 5: Nüfus artışına kıyasla antidepresan ilaçların kullanımı. 77 ġekil 6: Antidepresan ilaç gruplarının 2003-2012 yılları arasında kullanımlarının değişimi. 78 ġekil 7: 2012'de kullanımı en fazla olan sekiz etken maddenin yıllara göre kullanımının değişimi. 81 ġekil 8: TSA grubunun yıllara göre kullanımının değişimi.. 82 ġekil 9: SSRI antidepresan grubu etken maddelerin yıllara göre kullanımlarının değişimi... 82 ġekil 10: SNRI antidepresan grubu etken maddelerin yıllara göre kullanımlarının değişimi... 83 ġekil 11: Atipik antidepresan grubu etken maddelerin yıllara göre kullanımlarının değişimi... 83 ġekil 12: Antidepresan ilaçların yıllara göre kullanımının ve maliyetinin değişimi 86 ġekil 13: Antidepresan ilaç gruplarının yıllara göre tüketim harcamalarının değişimi....87 ġekil 14: Orijinal, jenerik ve 20 yıllık antidepresan ilaçların kullanımlarının değişimi... 89 ġekil 15: 2003 yılında en çok kullanılan 9 antidepresan etken maddenin orijinal ve jenerik müstahzarlarının kullanımı.. 90 iv

ġekil 16: 2012 yılında en çok kullanılan 9 antidepresan etken maddenin orijinal ve jenerik müstahzarlarının kullanımı.. 91 ġekil 17: Türkiye reçeteli ilaç pazarı.... 102 ġekil 18: Farklı yıllarda farklı ülkelerdeki antidepresan ilaçların toplam kullanımı.....113 ġekil 19: 2003-2012 yılları arasında eski ve yeni kuşak antidepresanların kullanımı... 117 ġekil 20: İki orijinal antidepresan ilacın 2008-2012 yılları arasındaki KDV dahil perakende satış fiyatı değişimi....136 ġekil 21: 2003-2012 yılları arasında essitalopram içeren müstahzarların kullanım değerleri. 139 ġekil 22: 2003-2012 yılları arasında essitalopram ve sitalopram içeren müstahzarların kullanımlarının değişimi 141 ġekil 23: 2003-2012 yıllarında jenerik antidepresanların tüm antidepresan kullanımı ve tüketim harcamaları içerisindeki yüzdesinin değişimi... 147 ġekil 24: 2012 yılında etken madde bazında yapılan harcamalar.150 v

TABLOLAR Tablo 1: Antidepresanların etki mekanizmalarına göre sınıflandırılması.. 10 Tablo 2: ATC sınıflandırma sisteminin basamaklı yapısı.28 Tablo 3: Sağlık planlaması dâhilinde öncelik belirleme uygulamasının aşamaları. 42 Tablo 4: Sağlık hizmetlerine özgü maliyetler ve çıktılar... 46 Tablo 5: Maliyet kategorileri ve bu kategorilere dâhil olan konular. 49 Tablo 6: Farmakoekonomik analiz yöntemleri... 54 Tablo 7: İlaç kullanım çalışmalarında kullanılan tanımlanmış günlük doz yönteminin kullanım alanları ve kısıtlılıkları.. 69 Tablo 8: IMS ten standart ünite cinsinden alınan verilerin günde 1000 kişi başına düşen tanımlanmış günlük doz birimine çevrilmesine örnek pivot tablo........ 71 Tablo 9: Orijinal-jenerik sınıflandırması dahilinde antidepresan grupları içinde en fazla tüketilen 3 ilacın 2008-2012 yılları arasında toplam antidepresan tüketim harcamaları içindeki payı. 93 Tablo 10: Aralık 2012SGK konsolide nakit akım tablosu... 96 Tablo 11: 2000-2012 yılları arasında SGK gelir ve gider dengesi 97 Tablo 12: Türkiye de aktif ve pasif sigortalı istatistikleri.....98 Tablo 13: 2000-2012 yılları arasında SGK sağlık harcamalarının dağılımı.....100 Tablo 14: Türkiye de sağlık sektöründeki mevzuat değişiklikleri...104 Tablo 15: İlaç fiyat kararnameleri ve yapılan değişiklikler...107 Tablo 16: 2009-2012 iskonto ve fiyatlandırmalara dair düzenleme değişiklikleri.. 108 Tablo 17: 2003-2008 yılları arasında toplam ilaç harcamaları içinde tedavi gruplarının tüketim payları..115 vi

Tablo 18: 2008-2012 yılları arasında toplam ilaç harcamaları içinde tedavi gruplarının tüketim payları..116 Tablo 19: Örnekleme verileri üzerinden yapılan 1 yıllık (Eylül 2011- Eylül 2012) projekte teşhis rakamları.... 123 Tablo 20: EphMRA sisteminde N06A4 koduna sahip SSRI grubu etken maddelerin 2008-2012 yılları arasındaki tüketim harcamaları...133 Tablo 21: EphMRA sisteminde N06A9 koduna sahip Diğer Antidepresanlar grubu etken maddelerin 2008-2012 yılları arasındaki tüketim harcamaları.134 Tablo 22: EphMRA sisteminde N06A5 koduna sahip SNRI grubu etken maddelerin 2008-2012 yılları arasındaki tüketim harcamaları...135 vii

KISALTMALAR DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü TSA: Trisiklik Antidepresan MAO: Monoamin oksidaz MAOI: Monoamin oksidaz inhibitörü SSRI: Selektif (Seçici) Serotonin Geri-Alım İnhibitörleri SNRI: Serotonin Noradrenalin Geri-Alım İnhibitörleri CYP450: Sitokrom P 450 FDA: Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi XR: Uzatılmış salım IMS Health: Kıtalararası Tıbbi İstatistikleri (Intercontinental Medical Statistics) EphMRA: Avrupa Farmasötik Pazar Araştırmaları Birliği (European Pharmaceutical Market Research Association) ATC: Anatomik Terapötik Kimyasal Sınıflandırma Sistemi DDD: Tanımlanmış Günlük Doz (Defined Daily Dose) (Dünya Sağlık Örgütü nün ATC kodu olan her bir ilaç için belirlediği, ilaç kullanımı çalışmalarında bir ölçü birimi olarak kullanılan tanımlanmış günlük doz) DDD/1000 kiģi/gün: Günde 1000 kişi başına düşen tanımlanmış günlük doz. OECD: Ekonomik Kalkınma ve İşbirliği Örgütü (Organization for Economic Co-operation and Development) SSK: Sosyal Sigortalar Kurumu SGK: Sosyal Güvenlik Kurumu GLN: Küresel Lokasyon Numarası (İlaç Takip Sistemi içinde ithalatçı ve üretici firmaları, ecza depoları ve eczaneleri tanımlar.) FTP: Dosya Aktarım Protokolü (File Transfer Protocol) viii

ICD: Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) ix

1. GĠRĠġ Depresyon; dünya genelinde majör psikolojik rahatsızlıklar arasında en yüksek prevalansa sahip hastalıklardan biridir. Depresyon; hasta aile öyküsü ya da inme, kalp krizi, kanser, parkinson gibi bir hastalık ya da hormonal bir rahatsızlıkla bağlantılı olabilir. Tüm dünyada depresyonun başlıca tedavi yöntemi ilaç tedavisidir. Buna rağmen kimi araştırıcılar antidepresanların etkililiklerinin tekrar değerlendirilmesi gerektiğini söylerler. Depresyona karşı farkındalığın artması, terapötik bir seçenek olarak ilaç tedavisinin gittikçe benimsenmesi, daha az yan etkiye sahip ilaçların pazara verilmesi ve özellikle de ilaç firmalarının artan promosyon faaliyetleri antidepresan ilaçların reçetelenmesindeki artışla ilişkilendirilebilir. Antidepresan reçetelenme sıklığı depresyonun kronik bir hastalık olmasıyla da ilişkilidir. Artışa neden olan bir diğer önemli görüş de, depresyonu tedavi etmenin, fiziksel hastalık risklerini azalttığı ve sağlık çıktılarında gelişme sağladığıdır. Bunun sonucunda sağlık hizmeti harcamalarınınazalacak olması görüşüne istinaden depresyon tedavisi teşvik edilmektedir. Fakat bu görüşün aksine bir yandan da maliyet açısından göz önünde bulundurulması gereken Dünya Sağlık Örgütü nün Global Hastalık Yükü çalışmasının sonuçları vardır ki; unipolar majör 1

depresyonun 1990 da dünya hastalık yükünün başlıca dördüncü nedeni olduğu söylenmiş ve 2020 de ikinci sıraya kadar çıkacağı öngörülmüştür 1. Sağlık sektörü, tüketicinin talebini sadece kendinin belirleyememesi ve aldığı hizmetle ilgili yeterli bilgiye sahip olmamasıbakımından diğer sektörlerden ayrılmaktadır. Bu durumda halk sağlığının gözetilmesinden devlet sorumlu olmaktadır. Birçok ülkenin sağlık sisteminde ilaç bedelleri büyük ölçüde tüketiciler yerine sosyal güvenlik kurumları tarafından ödenmektedir. Türkiye de de sağlık sektörü büyük ölçüde kamusaldır ve nüfusun geneli Sosyal Güvenlik Sistemi ne dâhildir. Bu sistem ilaç ruhsatlandırılması, fiyatlandırma ve geri ödeme koşullarının hükümet sorumluluğu altında olduğu merkezi bir sistemdir. Çevresel, fiziksel ve sosyoekonomik faktörlerin yanı sıra özel sağlık hizmeti sunucularına erişimin kolaylaşması ile birlikte sağlık hizmetlerine müracaat sayısında artış gözlenmektedir. Bunun yanı sıra Sosyal Güvenlik Sistemi içinde finanse edilen ilaç sayısı da her geçen yıl artmaktadır. Sonuç olarak toplam reçete sayısı 2012 de 336.022.873 e ulaşmıştır 2, dolayısıyla ilaç harcamaları da buna bağlı olarak artış göstermiştir. Gelirlere kıyasla hızla büyüyen sağlık harcamaları ve dolayısıyla kamu finansman açığının artışı, ilaç harcamalarına odaklı maliyet kontrol mekanizmalarının yürürlüğe alınmasına neden olmuştur. İlaç harcamalarının azaltılması ya da en azından artışının yavaşlatılması 2

için hükümet tarafından iki uygulama başlatılmıştır: Referans fiyatlandırma ve jenerik ikamesi uygulaması. Referans fiyatlandırma uygulaması 2004 te yürürlüğe girmiştir ve bu uygulamayı maliyet kontrol mekanizmasının talep üzerindeki kolu olan ve jeneriklerin pazar payının büyümesini amaçlayan jenerik ikamesi uygulaması izlemiştir. Bu uygulamanın etkinliğinin değerlendirilmesi açısından orijinal ve jenerik ilaçlar bazında pazar payı değişimi eğilimlerinin ve uygulamanın ilaç fiyatları ve ilaç harcamaları üzerine olan etkilerinin analiz edilmesi önemlidir. Artan kamu finansman açığı ve ilaç harcamaları ile ilgili olarak ilaç sektörünün hem arz hem de talep tarafına bakış açısı kazandırmayı amaçlayan bu çalışmada, çeşitli faktörlerin ilaç tüketimine olan etkileri incelenerek ve yürürlüğe konulan düzenlemelerin etkinliği analiz edilerek sürdürülebilir bir sağlık finansman sistemi için öneriler sunulmaya çalışılmıştır. Tartışmanın ilk bölümünde Türkiye sağlık sektörüyle ilgili genel bilgilendirme yapılması amacıyla; sosyal güvenlik sisteminin gelir-gider dengesi üzerinde etkili olan unsurlardan ve kamu finansman açığının büyümesi sonucu uygulamaya konulan maliyet kontrol mekanizmalarından bahsedilmiştir. 3

Tartışmanın ikinci bölümünde ise ilaç harcamalarının kamuya olan yükü üzerinde önemli pay sahibi olan antidepresanların 2003-2012 yılları arasında kullanım ve fiyatlandırma eğilimlerinin ve pazar payı rekabetinin analiz edilmesi amaçlanmıştır. Ayrıca sonuçların; diğer ülkelerde yapılan benzeri çalışmalarda elde edilen verilerle karşılaştırılması, Türkiye nin antidepresan kullanımında küresel çerçevedeki durumunun tespiti için de bilgi sağlamış olacaktır. Antidepresan ilaçların farmakolojik etkilerine göre gruplara ayrılarak incelenmesi; zaman içinde pazarın eski kuşak olarak nitelenen gruba ait ilaçlardan, yeni kuşak ilaçlara doğru gösterdiği büyüme değerlendirilerek yeni kuşak ilaçların pazardaki dinamik karakterinin değerlendirilmesine fırsat sunacaktır. Antidepresan grupların içindeki müstahzarlar tek tek incelediğinde ise, Türkiye de 2004 yılından itibaren yürürlükte olan referans fiyatlandırma uygulaması ve yine maliyet azaltma politikaları çerçevesinde yürürlüğe girmiş olan jenerik ikamesi teşvikinin Türkiye sağlık sistemi üzerine olan etkileri değerlendirilebilecektir. Ayrıca, ilaçların ruhsatlandırılması, fiyatlandırılması, geri ödeme limitlerinin belirlenmesi ve oluşturulan ilaç istatistikleri ile ulusal ilaç politikasının belirlenmesi aşamasında ilaç kullanım çalışmalarının ve farmakoekonomik değerlendirmelerin öneminin vurgulanması bu çalışmanın bir diğer amacıdır. 4

2.GENEL BĠLGĠLER 2.1. Depresyon ve Antidepresanlar 2.1.1. Depresyon Etiyolojisi Depresyonun etiyolojisi tamamen anlaşılamamış olsa da, depresyonun biyolojik, genetik, psikososyal ve çevresel faktörler arasındaki etkileşmenin bir sonucu olduğuyla ilgili kanıtlar vardır 3. Epidemiyolojik çalışmalar, depresyon riskinin %40-%50 oranında genetik faktörlerle ilişkili olduğunu gösterir. Fakat depresyonla ilişkili spesifik herhangi bir gen ya da genetik bozukluk henüz tespit edilmemiştir. Stres, duygusal travma, viral enfeksiyonlar, sirkadyan ritim ve beyin gelişimi sırasındaki belli süreçlerin ve bireysel farklılıkların depresyon etiyolojisinde etkisi vardır 3,4. Tezin konusu olan majör depresif bozukluğun tek bir hastalık değil, ortak sendromları olan, farklı etiyolojilerden ileri gelen bir ruhsal 5

hastalık tablosu olduğuna inanılmaktadır ve en az iki hafta süren tek epizot halinde veya tekrarlayan epizotlar halinde ortaya çıkar 4. ana hatlarıyla şunlardır 4,5. Bir majör depresyon epizodunun ortak belirti ve semptomları a) Yaşamdan zevk alamama ve ilgi kaybı; en az iki hafta süren her türlü etkinliğe karşı memnuniyetsizlik ve keyif azalması. b) Sabahları erken uyanma, uykuya dalamama şeklinde görülen uyku bozukluğu. c) İştah azalması, nadiren iştah artışı. d) Yorgunluk ve güçsüzlük hissetme. e) Konsantrasyon eksikliği, bellek zayıflaması ve kararsızlık. f) Libidoda düşüş g) Özgüvenin azalması, çaresizlik ve ümitsizlik hissetme ve aşırı suçluluk duygusu. h) Ölüm ve intihar hakkında sürekli tekrarlayan düşünceler. i) Ruhsal ajitasyon, duygudurumun küntleşmesi, gözüyaşlılık ve psikomotor retardasyon. j) Ara sıra obsesyon, halüsinasyon şeklinde kendini gösteren psikotik durumlar. k) Ağrılar, baş ağrıları, kramplar ve tedavi ile azalmayan sindirim problemleri. 6

2.1.2. Depresyon Tedavisi ve Antidepresanlar Depresyonun olağan tedavisi reçetelenen bir antidepresanı, psikoterapiyi ya da her ikisini birlikte içerir. Ne var ki, psikiyatristlerdaha hızlı ve etkili bir tedaviyi desteklerler ki iyileşme olasılığı artsın ve bu da tedavi masraflarının azalmasına yol açsın. Kabul edilmiş klinik pratik kılavuzlar depresyonlu hastaların akut, idame ve muhafaza olmak üzere üç fazlı antidepresan ilaç tedavisiyle ilerlemeleri gerektiğini belirtirler. Bu üç fazlı tedaviden beklenen sonuç ise, psikososyal ve mesleki fonksiyonların hiçbir artık semptom kalmadan normal hale dönmesidir 6,7. Antidepresan ilaçlar majör depresyonun esas tedavi yoludur 8. Depresyon tedavisi ile ilgili birçok makale sadece antidepresanları konu eder; bu da literatür için başlıca tedavi yönteminin ilaç tedavisi olduğu yönündeki görüşün kanıtını oluşturur. Antidepresanlar etki mekanizmalarına göre sınıflandırılırlar. Kullanımlarının dayandığı bilimsel gerekçe depresyonun beyindeki nörotransmiter sistemlerdeki (biyojenik aminler) bozulma ile ilgili olduğu varsayımıdır (amin hipotezi) 9. 7

Kimyasal dengesizlik olarak adlandırılan bu hipotezin yaygın kabulüne rağmen eleştirilen birçok noktası da vardır. İngiliz psikiyatrist David Healy e göre, depresyonun kimyasal bir dengesizlik sonucu meydana geldiği düşüncesinin doğru olmadığı 1970 lerin başında dile getirilmiş; fakat selektif serotonin geri-alım inhibitörlerinin(ssri) pazarlanmaya başlanmasıyla bu hipotez tekrar canlandırılmıştır. Bir grup araştırmacı ise, amin hipotezine bu denli bağlılığın depresyon durumunu bir hipoteze indirgediği ve araştırmaların kapsamını daralttığı düşüncesindedir 10. Antidepresanların plaseboya göre çok az yarar sunduğunu ileri süren çalışmalar da mevcuttur 11. Fakat bu tartışmalar tezin kapsamı dışındadır. Depresyon dopamin, noradrenalin ve serotonin gibi nörotransmiterlerin sinaptik konsantrasyonunda artış sağlayan bileşiklerle tedavi edilir. Bu konsantrasyon artışı, nörotransmiter geri-alım inhibisyonu, otoreseptörlerin bloke edilmesi ya da endojen ve ksenobiyotik monoaminlerin oksidatif deaminasyonundan sorumlu monoamin oksidaz mitokondiyal enziminin inhibisyonu ile sağlanabilir. Nörotransmiter taşıyıcıları ve belli reseptörler, reseptörlerin sinapsta aşırı uyarımını; monoaminleri nörona geri taşıyarak ya da daha fazla nörotransmiter salıverilmesini sağlayan sinir impulsunu azaltarak önleyen emniyet mekanizmalarıdır. Bu taşıyıcılar ya da reseptörler bloke edildiğinde, sinapsta daha yüksek konsantrasyonda monoamin olmasına yol açan nöronun negatif feedback mekanizması durdurulur 4,9,12. 8

Ancak antidepresanların klinik etkililiği yukarıda bahsedilen bu akut etkiden çok daha karmaşıktır. Antidepresan ilaçların etkilerini birkaç haftadan aylara kadar uzayan bir süreçte gösteriyor olmaları, bu ilaçların klinik etkisinden serotonerjik ve noradrenerjik nörotransmiterlerin artışının sorumlu olmadığı anlamına gelir. Nörotransmiter salıvermesindeki, reseptörlerin duyarlığındaki ve belki de reseptörden gelen sinyalin nöron içinde transdüklenmesindeki adaptif değişikliklerin antidepresan etkiden sorumlu oldukları bir varsayım olarak ileri sürülmektedir 4,13. 9

Tablo 1:Antidepresanların etki mekanizmalarına göre sınıflandırılması 5 ĠLAÇ GRUBU Trisiklik Antidepresanlar(TSA) (amitriptilin, imipramin, desipramin) Monoamin Oksidaz Ġnhibitörleri(MAOI) (moklobemid) Selektif Serotonin Geri-alım Ġnhibitörleri (SSRI) (fluoksetin, paroksetin, fluvoksamin, setralin, sitalopram, essitalopram) Noradrenalin ve Dopamin Geri-alım Ġnhibitörleri (bupropion) Serotonin Antagonistleri ve Geri-alım Ġnhibitörleri (trazodon, nefazodon) Noradrenerjik ve spesifik serotonerjik ajanlar (mirtazapin) Serotonin- Noradrenalin Geri-alım Ġnhibitörleri (venlafaksin, duloksetin) ETKĠ MEKANĠZMASI Serotonin, dopamin ve noradrenalinin geri-alımını inhibe ederler. Serotonin, dopamin ve noradrenalinin parçalanmasında görev alan enzimleri (MAO-A, MAO-B) inhibe ederler. Seçici olarak serotonin geri-alımını inhibe ederler. Diğer nörotransmiterler üzerinde de bir takım etkileri vardır. Noradrenalin ve dopamin geri-alımını inhibe ederler. Öncelikle 5-HT 2 reseptörlerini antagonize ederler. Ayrıca nefazodon; serotonin, noradrenalin ve dopamin geri- alımını inhibe eder. α 2 otoreseptörleri ve heteroreseptörlerini antagonize ederler. 5-HT 2A/C ve 5-HT 3 reseptörlerini bloke eder; 5- HT 1 reseptörlerini uyarırlar. Serotonin ve noradrenalinin geri-alımını inhibe ederler. En eski ajanlar trisiklik antidepresanlar (TSA) ve monoamin oksidaz inhibitörleridir (MAOI). TSA lar serotonin, dopamin ve noradrenalinin geri-alımını inhibe ederler. MAOI lar ise serotonin, noradrenalin ve dopaminin parçalanmasında görev alan enzimlerin (MAO- A,MAO-B) aktivitelerini bloke ederler. Şu ana kadar, yeni antidepresanların hiçbirinin genel olarak trisiklik ilaçlardan daha etkili oldukları gösterilememiştir 14. Buna rağmen, kullanımları esas itibariyle yan etkilerinden dolayı sınırlıdır. 10

Yeni antidepresanlardan SSRI lar (fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, paroksetin, sitalopram, essitalopram) selektif olarak nöronal sinaptik aralıkta artan serotoninden sorumlu olan 5-HT otoreseptörlerinin geri-alımını bloke ederler. Sonuçta, reseptörün down-regülâsyonuna yani postsinaptik reseptörlerin sayı ve duyarlılığında azalmaya yol açar. SSRI lar; TSA lar ve MAOI lara göre serotonin reseptörlerine çok daha seçici olmalarına rağmen, seçicilik dereceleri değişiklik gösterir. Yeni SSRI lardansitalopram ve essitalopram grubun içinde en seçici olanlardır. Paroksetin daha fazla antikolinerjik blokaj yapar ve dolayısıyla sitalopramdan daha sedatiftir; ama aynı zamanda akut anksiyeteyi daha iyi yatıştırır 4,14. Bir diğer yeni kuşak antidepresan grubu olan SNRI lar (serotonin ve noradrenalin geri-alım inhibitörleri) (venlafaksin, milnasipran, duloksetin) ise, hem serotonin hem noradrenalinin geri-alımını inhibe ederler 4,14. 11

2.1.3. Antidepresan İlaçların Seçimini Etkileyen Başlıca Faktörler Antidepresan seçimi kişinin tıbbi geçmişinedayanır. İlaç güvenliği, yan etki profili, tolere edilebilirliği ve ilaç etkileşim potansiyelleri dikkate alınmalıdır; çünkü bu değişkenler tedaviye katılımı doğrudan etkilerler 7. Antidepresanların yan etki ve ilaç-ilaç etkileşim profilleri spesifikfarmakokinetik özelliklerinin, sitokrom P450 izoenzimiyle etkileşimlerinin ve farklı nörotransmiter bölgelerine karşı afinitelerinin bir sonucudur. Aşağıda bu faktörlerden sırayla kısaca bahsedilmektedir: i. Antidepresanların Farmakokinetiği: İlgili farmakokinetik özellikler; molekülün sahip olduğu doğrusal olmayan kinetik, bileşiğin ve aktif metabolitinin yarılanma ömrü ve protein bağlayıcılığıdır 4,12. ii. Sitokrom enzimi aracılı ilaç etkileşimleri: Sitokrom P 450(CYP450) inhibisyonu aracılığıyla çok sayıda ilaç-ilaç etkileşmesi meydana gelir. Potansiyel etkileşmenin klinik önemi değerlendirilirken 12

birçok faktör göz önünde bulundurulmalıdır. Bu faktörler; her bir ilacın( substrat, inhibitör ya da uyarıcının) enzim aktif bölgesindeki potensi ve konsantrasyonu, ilgili sitokrom enziminin doygunluğu, substratın enzim ile metabolizmasının derecesi, substratın aktif metabolitlerinin varlığı, substratın terapötik aralığı, kişiye özgü enzim aktivitesi (fenotip ve genotip bilgi), hastada yan etkilerin görülme riskinin derecesi (yaş, karaciğer hasarı) ve eş zamanlı kullanım olasılığı olarak sıralanabilir 15. iii. Reseptör aracılı yan etkiler: Antidepresanların her birinin gösterdiği yan etkinin farklılığı noradrenalin, serotonin, dopamin taşıyıcıları ve histamin, muskarinik ve adrenerjik reseptörler gibi farklı taşıyıcılar ve reseptörlerle etkileşme potenslerinden kaynaklanır. Serotonin taşıyıcılarına afinite kaynaklı yan etkiler; gastrointestinal rahatsızlıklar, seksüel disfonksiyon ve ekstrapiramidal yan etkilerdir. MAOI ların diğer antidepresanlarla birlikte kullanımı ile aşırı serotonerjik etkinlik oluşmasına bağlı serotonin sendromu ortaya çıkabilir. Bazı araştırmacılara göre antidepresan kullanımı sonucu ortaya çıkan iki önemli advers ilaç reaksiyonu kardiyovasküler rahatsızlıklar ve serotonin sendromudur 16. 13

Noradrenalin taşıyıcısının blokajı hipertansiyon, tremor ve taşikardiye yol açabilir. Dopamin taşıyıcısının blokajı psikomotor aktivitenin ve psikozun şiddetlenmesiyle sonuçlanabilir 17. Trisiklik antidepresanlarserotonin ve noradrenalin dışında muskarinerjik, kolinerjik, H 1 histaminerjik ve α-adrenerjik reseptörleri de bloke ederler, dolayısıyla yan etki profilleri geniştir. TSA lar kardiyak, antikolinerjik ve hipotansif yan etki ve yüksek dozda şiddetli toksisite potansiyeline sahiptirler. Kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda TSA kullanımı; kardiyak morbidite ve ani kardiyak ölüm riskini, TSA ların polar metabolitlerinin böbreklerden itrahı yaşla birlikte azaldığından 17, özellikle yaşlılarda artırır 18. Yan etkileri daha az olan SSRI lar da özellikle alkol ve farklı ilaçlarla eş zamanlı kullanım durumunda ciddi tehlike oluşturabilecek semptomlara yol açma potansiyeli taşırlar 19. Trisiklik ilaçlar; psikomotor retardasyon, uyku düzensizlikleri, iştah azalması, kilo kaybı olan hastalarda alternatif olarak en yararlı ajanlar olmayı sürdürmektedirler 14. Antidepresan kullanan hastalarınönemli bir oranı libido düşüşü ya da orgazm olamama sorunu yaşarlar. Sildenafil sitrat, yohimbin, 14

buspiron ve benzeri ilaçlar antidepresan kaynaklı erkek erektil disfonksiyon tedavisinde sıkça reçete edilmektedirler 20. Bu yan etkiler tedaviyi erken bırakmaların majör bir sebebidir. En iyi çözüm daha az seksüel yan etkilere sahip bir ilaçla (buproprion, nefazodone ve mirtazapine) tedaviye devam etmektir 21. Unipolar depresyonlu hastaların %15 inden fazlası er ya da geç intihara teşebbüs etmektedir. Her ne kadar klinik yönergeler şiddetli depresyonun antidepresan ilaçlarla tedavisini öneriyor olsa da antidepresanların özellikle SSRI ların yüksek dozlarda intiharı tetiklediğine dair son yıllarda giderek artan kaygılar bulunmaktadır 22. Fakat bu hipotezin doğrulanması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Yine de antidepresan kaynaklı ölümler ilaç kaynaklı ölümlerin önemli bir oranını oluşturmaktadır 19. Ayrıca Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), SSRI kullanımının çocuklar ve gençlerde intihara meyilli davranışlara yol açtığıyla ilgilikaygı taşımakta, dahası antidepresan kullanımının bipolar hastalık riskini (manik depresyon) artırma olasılığı da dile getirilmektedir 23. iv. Gebelik ve Laktasyon: Her ne kadar SSRI lar hamilelik ve emzirme döneminde güvenli olarak kabul edilse de, bu bulguyu doğrulamak için daha fazla araştırma ve klinik deneyime ihtiyaç vardır. İlaç kullanımına karar verme aşamasında maternal hastalığın şiddetinin derecesi en önemli parametre olmalıdır 24. 15

v. Yaş: Yan etkiler dışında antidepresan seçimini etkileyen önemli faktörlerden biri de hastanın yaşıdır. Yaşlı hastalar yan etkilere karşı daha duyarlıdırlar ve bu hasta grubunda, fazla ilaç kullandıklarından, ilaç etkileşimi olasılığı yüksektir. Bu grup hastaların tedavisinde P450 izoenzimlerini belirgin ölçüde uyaran ya da inhibe eden antidepresanlardan kaçınmak gerekir. vi. Cinsiyet: Yeni veriler, erkeklerin kadınlara kıyasla TSA lara daha iyi, SSRI lara da daha az cevap verdiklerini göstermektedir 11. vii. İlaç Fiyatı: Raporsuz ilaç alımında ya da yüksek ilaç katkı payı ödemelerinde hasta daha ucuz jenerik ilacı kullanma konusunda uyumludur 21. 2.1.4. Antidepresan İlaçların Klinik Farmakolojisi Antidepresan ilaçlar öncelikle depresif bozuklukların, depresyonla ilintili rahatsızlıkların tedavisi ve bazı durumlarda depresyon 16

profilaksisi için kullanılırlar 25. Psikiyatrik teşhis ve hastalık sınıflandırması esasen tartışmalı bir konudur. Fiziksel hastalıklara kıyasla çok az teşhis edici biyokimyasal test ya da genetik imleç vardır ve teşhis süreci öznel değerlendirmelerle yürür 26. Antidepresanlar aşağıda ana hatları ile belirtilen çeşitli depresif bozukluk tiplerinde kullanılırlar 4,14 : 1. Majör depresyonun tedavisi: a) Melankolik (endojen) depresyonun tedavisi. b)psikotik majör depresyonun tedavisi. c) Atipik (melankolisiz) majör depresyonun tedavisi. 2. Bipolar depresyonun (depresif-manik hastalık) tedavisi. 3. Distimik bozukluğun tedavisi. 4. Siklotimik bozukluğun tedavisi. 5. Kronik yorgunluk sendromunun tedavisi. 6. Tedaviye dirençli (refrakter) depresyon tedavisi: Çeşitli incelemeler, yeterli serum düzeyi oluşturacak şekilde tek ve ya kombine ilaç verildiğinde bile depresif hastalık olgularının en az %30 unda yeterli bir düzelme olmadığını göstermiştir 4. Literatürde bir SSRI ilaçla yürütülen tedavinin başarısız olduğu hastalarda başka bir SSRI ile tedaviye devam etmenin etkileri üzerine çalışmalar mevcuttur. Başlangıç antidepresan kullanımına yeterli yanıt vermeyen hastalar için en son aşamasında bir MAOI ile ya da venlafaksin-mirtazapin kombinasyonuyla tedaviyi içeren aşamalı tedavi önerilmektedir 27,28. 7. Antidepresan ilaçların depresyon-dışı kullanılışları: Antidepresan ilaçlar ayrıcaobsesif-kompulsif bozukluk, panik bozukluk gibi anksiyete bozukluğu durumlarında ve dikkat eksikliği ve hiperaktivite 17

bozukluğu olan çocuklarda, yeme bozuklukları ve kronik ağrı sendromunda kullanılırlar 13. Anoreksia ve bulimia nervosa olguları, uyku bozuklukları, kokain tedavisi, enürezis nokturna, ve sosyal anksiyete rahatsızlıkları 12, premenstrual sendrom 29, nikotin bağımlılığı tedavisi, antidepresanların diğer endikasyon alanları olarak sayılabilir. Antidepresanların farklı kullanımlarıyla ilgili yapılan çalışmaların konusu olan endikasyonlara; sosyal fobi ve prematüre ejakülasyon 30, inflamatuar barsak hastalığı 31 ve patolojik kumar bağımlılığıda verilebilir 32. Yukarıda bahsedilen tüm teşhislere ilave olarak, antidepresanlar bazen teşhis edilemeyen durumlar ve somatizasyon (stresin fiziksel belirtilere dönüştürülmesi)) için reçetelenebilmektedir. Somatizasyon psikolojik rahatsızlıkların nedenlerinden sayılmaktadır 33. Depresyona neden olma riski taşıyan yüksek doz interferon tedavisi alan Hepatit C hastalarında 34 (paroksetin), inme gibi fiziksel hastalıklara sahip kişilerde ve hastanede yatış gibi depresyon için risk içeren durumlarda proflaktik antidepresyon kullanımı gittikçe artmaktadır. Antidepresanların kullanımının prospektüs-dışı olup olmadığı değerlendirilmelidir. Ornstein ve arkadaşları, yaptıkları çalışma sonucu, birinci basamak tedavi hizmeti dâhilinde antidepresan reçetelenmiş 18

hastaların %40 ından fazlasına asla depresyon teşhisinin konulmadığını bulgulamışlardır 35. Prospektüs-dışı kullanım ilaç güvenliği endişelerine yol açmasının yanı sıra gereksiz sağlık harcamalarına da neden olur. 2.2. Akılcı Ġlaç Kullanımı ve Farmakoepidemiyoloji Akılcı ilaç kullanımı; ilaç tedavisinin etkili, güvenli ve ekonomik biçimde uygulanmasına olanak tanıyan planlama, yürütme ve izleme sürecidir 36. İlacın akılcı kullanımında temel yaklaşım; ilaçların akılcı seçimini takiben ilaç lojistiğinin, reçete yazma sürecinin, reçete yanıtlama sürecinin, ilaç bilgisi desteğinin ve ilaç yönetiminin akılcılığı ve nihayet ilaçların akılcı tüketimidir 37. İlaçların akılcı kullanımını geliştirmek için ilaç kullanım çalışmalarını da içeren farmakoepidemiyolojik çalışmaların yapılması önemlidir. 1980 lerden itibaren ters ilaç etkilerine odaklanmaktan çıkıp akılcı ilaç kullanımı ve sağlık ekonomisine odaklanan bir bakışa yönelen farmakoepidemiyoloji, ilaçların kullanımının, akılcı ve maliyet-etkili kullanımı destekleyecek şekilde, toplumlar üzerinde araştırılması olarak tanımlanabilir 38. 19

2.2.1. Farmakoepidemiyoloji 2000 yıl kadar önce (MÖ 460-370) Hipokrat ın hastalıkların oluşumunda çevresel faktörlerin etkili olduğu fikrini ileri sürmesiyle hastalıkların oluşumundaki çevresel faktörlerin araştırılması gerektiği epidemiyoloji kavramının oluşumuna öncülük eder. Önceden toplumu tehdit eden hastalıklar bulaşıcı hastalıklar olduğu için ve bu dönemlerde epidemiyoloji, daha çok bulaşıcı salgın hastalıklar ile ilgilendiği için salgınlar bilimi veya epidemileri(salgınları) inceleyen tıp bilimi olarak tanımlanmıştır 39. Günümüzde epidemiyolojinin kapsamı toplumun tüm sağlık problemlerini içerecek şekilde genişlemiştir. Farmakoepidemiyoloji çoğunlukla dokümantasyon oluşturma ve ters ilaç reaksiyonlarını azaltma yönündeki isteğin sonucu olarak ortaya çıkmıştır. Sonraki gelişmelerle ilaç kullanım çalışmaları ve doktorların ilaç yazmasını geliştirme stratejileri yönünde kapsamı genişlemiş 40 ve akılcı ilaç kullanımı ve sağlık ekonomisine odaklanan bir bakış açısına yönelmiştir. Bu yönelim sonrasında farmakoepidemiyoloji, belli bir popülâsyonda, sağlık bakım ürünlerinin (ilaçlar, cihazlar ve aşılar) maliyetetkili ve akılcı kullanımını desteklemek ve böylece klinik, ekonomik ve diğer sağlık çıktılarını iyileştirmek amacıyla kullanımlarının ve etki ve yan etkilerinin çalışılması olarak tanımlanabilir 41,42. 20

Farmakoepidemiyolojik çalışmalarla; 1. Bilinmeyen yan etkiler ortaya çıkar. 2. İlaçların endikasyonları değerlendirilir. 3. Bölgeler arası ilaç kullanım farklılıkları incelenebilir. 4. Demografik değişiklikler (yaşlı toplum vb.) gözlenebilir. 5. Ülke veya ülkeler genelinde ilaç kullanımının takibi yapılır. 6. İlaçlar arası etkileşimler saptanır. 7.Artan sağlık harcamaları dolayısıyla artan ilaç harcamalarının takibi yapılabilir 43. 2.2.2. Farmakoepidemiyoloji ve İlaç Kullanımı Çalışmaları Farmakoepidemiyolojinin nihai amacı olan, ilaçların rasyonel kullanımını geliştirme ile ilgili uygulamalar dört ana alana ayrılmaktadır: etkinlik, güvenlik, maliyet yönünden uygunluk ve ilaç kullanımı 40. 21

Gelişmekte olan ülkelerde farmakoepidemiyolojik çalışmaların en göze çarpan uygulamaları ilaç kullanımı çalışmalarıdır. Zamanla bu iki terim arasındaki ayrım azalmıştır; hatta bazen birbirlerinin yerine kullanılmaktadırlar. Dünya Sağlık Örgütü nün tanımına göre ilaç kullanımı, bir toplumda ilacın pazarlanması, dağıtım ve kullanımı sonucu ortaya çıkan tıbbi, sosyal ve ekonomik sonuçların değerlendirilmesidir. 38 İlaç kullanım araştırmaları ve farmakoepidemiyoloji, ilaç kullanımı ve reçetelenmesinde aşağıdaki öngörüleri birlikte sağlayabilir 38 : Kullanım Alışkanlıkları: İlacın kullanım profillerini ve yaygınlığını, ilaç kullanım eğilimlerini, zaman içerisinde maliyetlerini içerir. Kullanım Kalitesi: İlaç kullanımının kalite indeksleri, içeriğinde; ilaç seçimi, ilaç maliyeti, ilaç dozu, ilaç etkileşimleri ve ilaç yan etkileri, tedavi maliyetleri ve faydalarının farkında olan ve olmayan hastaların oranlarını içerebilir. Kullanım Belirleyicileri: Sosyodemografik parametreler gibi kullanıcı özelliklerini, reçeteleme alışkanlıkları ve eğitim gibi hekim özelliklerini ve terapötik ve ekonomik temelde ilaç özelliklerini içerir. Kullanım Çıktıları: İlaç kullanımının faydaları ve yan etkileri gibi sağlık çıktılarını ve ekonomik sonuçları içerir. Araştırmacı, farmakoepidemiyolojik çalışmasını rapor ederken araştırmanın kısıtlılıklarını belirtmelidir. Epidemiyolojik 22

araştırmalarda amaç, gerçek için en iyi tahmin i yapabilmek ve bunu yaparken çalışmanın tüm aşamalarında, bilerek ya da bilmeden, taraf tutmanın önlenmesidir 44. 2.2.3.Depresyon epidemiyolojisi Depresyon deyince ilk akla gelen majör depresyondur. Bu bölümde başka türlü belirtilmedikçe depresyon terimi ile majör depresif bozukluk kastedilecektir. Dünya Sağlık Örgütü nün Global Hastalık Yükü çalışması sonucunda; unipolar majör depresyonun 1990 da dünya hastalık yükünün başlıca dördüncü nedeni olduğu belirtilmiş ve 2020 de ikinci sıraya kadar çıkacağı projekte edilmiştir 1. Kısmen bu projeksiyonlar ışığında depresyon sosyal ve ekonomik, saatli bir bomba ya benzetilebilir 23. DSÖ nün bu öngörüsünün yayınlanmasının ardından depresyon epidemiyolojisi oldukça önem kazanmıştır 45. Psikiyatrik epidemiyolojinin bir çalışma alanı olarak depresyonun epidemiyolojisi; depresif bozuklukların bir toplumdaki sıklığını (insidans), yaygınlığını (prevalans), gelecekte toplumun ne kadarının bu bozukluğa yakalanabileceğini, bozukluğun klinik özelliklerinin 23

dağılımını, risk etkenlerinin neler olduğunu ve bunların epidemiyolojik oranlara etkilerini araştırır 46,47. Depresyon epidemiyolojisiyle ilgili çalışmalarda karşılaşılan bazı güçlükler vardır. Bunlar şu şekilde sıralanabilir: Örneklem büyüklüğü ile ilgili güçlükler, Belirti-bozukluk ayrımındaki güçlük, Tanı ölçütleriyle ve bunlardaki değişmelerle ilgili sorunlar, Tanı araçlarının standart, geçerli ve güvenilir olmalarıyla ilgili güçlükler, Ruhsal, toplumsal ve çevresel etkenlerin ölçülmesiyle ilgili güçlükler, kültürel farklılıklar, Doğru ve yeterli bilgi alma güçlüğü, Alan çalışmalarıyla ilgili ekonomik güçlükler 46. Depresyonun epidemiyolojisi ile ilgili çalışmalarda yer alan risk etkenleri aşağıda sıralanmaktadır: 24

1. Genetik etkenler: Hastaların birinci derecedeki akrabalarında depresyon riskinin 2-3 kat artıyor olması 46 depresyona yakalanma riski ile genetik etkenler arasındaki ilişkiye vurgu yapar. 2. Yaş: Araştırmaların çoğu çocuklarda ve yaşlılarda depresyonun görülme ihtimalinin düşük olduğunu ileri sürmüştür 47. Ancak son yıllardaki çalışma sonuçları ve görüşler, depresyonun sıklığının ve yaygınlığının arttığı; depresyonun ve bipolar rahatsızlıkların genç yaşlarda görülmeye başlandığı yönündedir 48. Yapılan bir çalışmada yaşlıların(65 yaş ve üzeri) genel olarak %53,2 sinin depresif belirti gösterirken, %10,3 ünün şiddetli düzeyde depresif belirti gösterdiği belirlenmiştir. Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü 65 yaş üstü yaşlılarda görülen depresyonu önemli bir halk sağlığı sorunu olarak belirlemiştir 49. 3. Cinsiyet: Bu konuda yapılan literatürde yer alan çalışmaların sonucu, genel olarak depresyonun kadınlarda erkeklere göre daha fazla görüldüğü yönündedir 50. Bunun nedenleri tam olarak bilinmese de kadınların biyolojik yönden zayıflığı ve çevresel değer yargılarının etkileri gibi psikososyal faktörler üzerinde durulur. Çok az sayıdaki çalışma ise cinsiyetler arasında belirgin bir fark bulgulamamıştır 51. Erkeklere nazaran kadınlar yaşlandıkça daha yüksek depresyon riski taşımaktadırlar 52. Ülkemizde yapılan çalışmalarda da depresyon sıklığı ve yaygınlığının oranı kadınlarda daha yüksek bulunmuştur 53. 4. Medeni Durum: Kişiler arası ilişkiler depresyonun ortaya çıkmasında önemlidir. Birçok çalışmada depresyonun kötü bir evlilik yaşantısı olan kişilerde ya da boşanmış ve dullarda daha yüksek oranda görüldüğü bulunmuştur 51,52,54. 5. Sosyoekonomik Düzey: Oranlama yapılacak olursa yapılan her 9 çalışmanın 8 i depresyon yaygınlığının düşük sosyoekonomik düzeydeki kişilerde daha yüksek olduğunu bulgulamıştır. Eğitim, iş ve 25

maddi durum bu yüksek riskin ortaya çıkmasında mesleki sosyal sınıftan daha etkilidir 55,56. 6. İş durumu: Literatürdeki çalışmalara göre işsizlik depresyon için bir risk etkenidir 52,54,55. 7. Hastalıklar: Birçok fiziksel hastalık depresyona yol açabilir. Bunlar arasında AIDS, enfeksiyöz mononükleoz gibi virütik hastalıklar, solunum ve kas-sinir hastalıkları, endokrin hastalıklar 57,58 (diyabet, hipotiroidizm), inme 59, nörolojik hastalıklar (Alzheimer 60, epilepsi, migren, parkinsonizm, multiple skleroz), ameliyatlar 61 (histerektomi, transplantasyon, by-pass), kalp-damar hastalıkları, kanser, alkol ve diğer madde bağımlılıkları sayılabilir 46,51. 2.2.4. İlaç Kullanım Çalışmaları Metodolojisi İlaç kullanımı çalışmalarında elde edilen verilerin standartlar dâhilinde değerlendirilebilmesi ve bu verilerle farklı bölgeler arasında karşılaştırmalar yapılabilmesi için ortak bir sınıflandırma sistemine ihtiyaç vardır. Dünya ilaç kullanımı araştırmalarında en sık iki sınıflandırma sistemi kullanılmaktadır. Bunlar Avrupa Farmasötik Pazar Araştırmaları 26

Derneği (EphMRA) tarafından geliştirilen Anatomik Terapötik (AT) sınıflandırma sistemi ve 1996 yılından itibaren DSÖ tarafından uluslararası ilaç karşılaştırmaları için tavsiye edilen Anatomik Terapötik Kimyasal ( ATC) sınıflandırma sistemidir 62. EphMRA sistemini tüm Dünya da ilaç endüstrisine ilaç kullanımı verilerini sağlayan IMS Health (Intercontinental Medical Statistics) kullanmaktadır. EphMRA sınıflandırma ve ATC sınıflandırma arasında birçok teknik farklar vardır. EphMRA, ilaçları endikasyon ve kullanımına göre sınıflandırırken, DSÖ nün tavsiye ettiği ATC sınıflandırma, ilacı terapötik ve farmasötik yönünü dikkate alarak sınıflandırır 63. ATC sınıflandırma sistemi, ilaçları sırasıyla etki ettikleri organ ya da sistemlere, terapötik, farmakolojik ve kimyasal özelliklerine göre beş farklı kademede sınıflandırır. İlaç, 14 anatomik gruptan oluşan birinci kademenin ardından ikinci ve üçüncü kademede terapötik/farmakolojik alt gruplara, dördüncü kademede terapötik/farmakolojik/kimyasal alt gruplara ve beşinci kademede ise kimyasal bileşik grubuna ayrılır. Tablo 2 de essitalopram bileşiğinin tam sınıflandırılması ATC kodlarının yapılanmasını göstermektedir: 27

Tablo 2: ATC Sınıflandırma Sisteminin Basamaklı Yapısı SINIF İLAÇ GRUBU SEVİYE N Sinir Sistemi anatomik ana grup N06 Psikoanaleptikler terapötik altgrup N06A Antidepresanlar farmakolojik alt grup N06AB Seçici Serotonin Gerialım farmakolojik/kimyasal İnhibitörleri altgrup N06AB03 Fluoksetin kimyasal altgrup İlaç kullanımı çalışmalarında kullanım eğilimlerinin doğru değerlendirebilmesi ve uluslararası karşılaştırmalar yapılabilmesi için seçilen ölçü birimi çok önemlidir. İlaç kullanımı çalışmalarında gram, litre gibi hacim birimleri ya dakapsül veya tablet sayıları gibi ortak birimler kullanılabilir. Ancak tek bir ilaç için yapılan çalışmalar haricinde bu ölçü birimlerini kullanmanın bazı dezavantajları vardır. Etken maddeler gram cinsinden verilerek kullanılırsa, düşük etkili olan ilaçların yüksek potansiyel ilaçlara göre kullanımdaki payları daha yüksek çıkacaktır. Ayrıca kombine ürünlerde farklı miktarlarda bulunan etken maddelerin kullanımının hesaplanması aşamasında ilave bir dezavantajla daha karşılaşılacaktır. Tablet sayılarının ölçü birimi olarak kullanılması tablet gücündeki değişkenlikleri yansıtmaz. Düşük güçlü preparatların toplam tüketimdeki kutu payı, yüksek güçlü preparatlara göre; kısa etkili preparatların payı ise uzun etkili preparatlara göre fazla olacaktır 62. 28

İlaç kullanım çalışmalarında Tanımlanmış Günlük Doz - Defined Daily Dose (DDD) - sistemi kullanılır. İlaç satışları, DDD denilen belirlenmiş olan ortalama bir günlük doza bölünür; bu birim karşılaştırmalı çalışmalar için değerlidir 64. DDD tanım olarak, bir ilacın yetişkinlerde başlıca endikasyonunda ortalama günlük idame dozudur. DSÖ tarafından belirlenen DDD, yaygın olarak kullanılan dozların ölçülerinin ortalamasıdır. Sadece ATC kodu olan ilaçların DDD değeri vardır. Topikal preparatlar, serumlar, aşılar, antineoplastik ajanlar, alerjen ekstreleri, lokal ve genel anestezikler ve radyokontrast maddeler için DDD verisi yoktur 62. ATC/DDD sistemi, paket büyüklüğünden ve satış fiyatından bağımsız olarak kullanılan ilaç miktarını ölçer ve ilaç kullanım verilerinin standartlar dâhilinde bir kurumda, bölgede, ülkede ve hatta uluslararası karşılaştırmalı çalışmalarda kullanılmasına imkân sağlar 65. Günlük kişi başı DDD, sunulan satış veya reçete verileri ile popülasyonda belirli bir ilaç veya ilaç grupları ile gerçekleştirilen günlük tedavi oranı hakkında kaba bir tahmin verebilir. Örneğin, 10 DDD/1000 kişi/gün ifadesi (günde 1000 kişi başına düşen 10 tanımlanmış günlük doz),popülasyonun ortalama %1 inin belirli bir ilaç ya da ilaç grubunu günlük olarak aldığını gösterir 38. Fakat bu değerlendirme yalnız yetişkin nüfusta yapılabilir; çünkü DDD yetişkinlerde kullanılan dozu yansıtır. 29

Yatan hastalarda ilaç kullanımı rakamları 100 yatak-gün başına DDD ( DDD/100 yatak-gün/süre) cinsinden ifade edilir. Yatak-gün tanımı hastaneler veya ülkeler arasında farklı olabilir; dolayısıylayatak-gün doluluk oranına göre ayarlanmalıdır. Örneğin hipnotikler için 100 yatak gün başına 70 DDD terapötik yoğunluğu tahmini; yatan hastaların %70 inin her gün bir hipnotik DDD aldığını düşündürür. Bu birim hastaneleri kıyaslamak için oldukça yararlıdır 38. İlaç tüketimi ve ilaç maliyetlerindeki eğilimler ve tedavi maliyetlerinin değerlendirilmesi ve karşılaştırmasında paket büyüklüğü ve dozlamadaki farklılıkları ihmal eden ATC/DDD metodolojisi yardımcı olabilir 66. Fakat bu sistem terapötik eşdeğer dozları yansıtmadığından detaylı geri ödeme, fiyatlandırma, terapötik grup referans fiyatlandırılması ve kullanılacak ilacın seçiminde kılavuz olarak kullanılamaz 62. 30

2.3. Sağlık Politikası ve Sağlık Ekonomisi 2.3.1.Sağlık Kavramı ve Sağlık Hizmetlerinin Kapsamı Sağlık ekonomisini tanımlamadan önce sağlık kavramını tanımlamak gerekir. Sağlık, DSÖ tarafından sadece hasta olmamak değil fiziksel, ruhsal ve sosyal yönden tam bir iyilik hali olarak tanımlanmıştır 67. Sağlık kavramının nasıl tanımlandığı, sağlık politikasının ve sağlık planlamasının genel çerçevesinin oluşturulmasında önemlidir. Literatürde sıkça kullanılan DSÖ nün tanımı ışığında sağlık planlamasında, sunulan sağlık hizmetleri yanında tüm çevresel ve sosyoekonomik etmenlerin de değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu değerlendirmeyi yapması bakımından önem arz eden Thomas McKeown un 1955 te RG Brown ile birlikte yayınladığı Population Studies adlı makalesinden bahsedilmelidir 68. Bu makale; ilacın rolü, beslenme ve sağlık arasındaki ilişki, ekonomik gelişme ve nüfus artışı arasındaki bağlantı, araştırma ve 31

araştırma bulgularının yorumunda taraf tutmanın etkisi gibi konulardaki mevcut tartışmaları daha da alevlendirmiştir 68. McKeown birçok enfektif hastalıkta gözlenen mortalite hızındaki düşüşün nedenlerini saptamaya çalışmıştır. Örneğin tüberkülozda, etkin bireysel koruyucu ve tıbbi ölçümlerin varlığından çok önce-1935 öncesinde - tüberküloz kaynaklı ölümler zaten çok düşük bir duruma gelmiştir; dolayısıyla bu bulgular 20.yüzyıl ortalarına dek tıbbi ölçümlerin mortalite üzerinde çok az etkisi olduğunu tartışmaya açmıştır. Mortalite düşüşlerinin sebebine McKeown un cevabı gelişmekte olan yaşam standartlarıdır 68,69. McKeown un, analizinde mortalite düşüşlerine fertilite artışının da etkisi olabileceği olasılığını yok saydığını ve çalışmanın birçok hata barındırdığını söyleyen uzmanlar da mevcuttur 69,70. ġekil 1: Minesota da tüberküloz kaynaklı ölümlerin yıllara göre değiģimi 70 32

Sağlıkta tıbbi tedavi hizmetlerinin önemini tartışmaya açan bir diğer çalışma 1970 li yıllarda Kanada Sağlık Bakanı MarcLalonde nin Kanadalıların Sağlığına Yeni Bir Bakış başlığıyla yayınladığı çalışmadır. Bu belge, sağlığın teşviki ve geliştirilmesinin önemli bir strateji olarak belirlendiği ilk ulusal hükümet politika belgesi olma özelliğini taşımaktadır 68. Raporun en önemli bulgusu, sağlık kavramı dâhilinde insan biyolojisi, çevre ve yaşam tarzının sağlık hizmeti kurumlarıyla eşit önem seviyesine yükseltilmiş olmasıdır 71. Sağlık planlaması, demografik ve epidemiyolojik değerlendirmeler sonrasında tıbbi hizmet ihtiyacının eldeki mevcut kaynaklarla karşılanması için önceliklerin saptanması esasına dayanarak yapılan bir planlamadır. Nüfusun sürekli olarak artışı ve yaşlanması, yeni tedavi ve tanı teknolojilerinin artan bir şekilde tıbbi kullanıma girmesi ve sağlık mal ve hizmet üreticilerinin yürüttükleri pazarlama faaliyetleriyle tüketimi sürekli artırmaları gibi sağlık harcamalarını artıran faktörlerin karşısında kaynakların yetersizliği planlama yapmayı zorunlu kılmaktadır. Planlama sürecinde ilaç kullanım çalışmalarının ve farmakoekonomik değerlendirmelerin önemi vurgulanmalıdır. Planlama girişimlerinin başarılı olması için çeşitli ön koşullar gereklidir; bunlar arasında en önemlileri politik istikrar, ekonomik istikrar, istek ve kararlılık ve teknik altyapıdır. Kaynakların dağılımı ile ilgili kararlarda ise toplumsal beklenti ve tercihler, inançlar ve değer yargıları, lobiler ve çıkar grupları ve politik çevre gibi etkenler rol alabilir 72. 33

2.3.2.Ekonomi ve Sağlık Ekonomisi Ekonomi, para ile veya para kullanımı olmaksızın, bireylerin ve toplumun nasıl seçim yaptığını, kıt üretim kaynaklarının alternatif kullanım yerleri arasında nasıl tahsis edileceğini, çeşitli ticari malların üretimi ve onların zaman içinde çeşitli faydalar sağlamak üzere, şimdi ve gelecekte toplumdaki değişik bireyler ve gruplar arasında ayrılmasını ve dağılımını inceleyen ve bunların fayda-maliyet analizini yapan bir bilimdir 73,74. Sağlık ekonomisi ise, ekonomi biliminin sağlık alanına uyarlanmasıdır. Kıt kaynakların en iyi şekilde kullanılıp, çıktının yaşam yılı ve kalitesi cinsinden en iyi şekilde elde edilmesinin yollarını arayan bir disiplindir 75. Sağlık hizmetlerini diğer hizmet sektörlerinden ayıran özellikler şöyle sıralanabilir: Sağlık hizmeti sektörünün büyüklüğü 34

Sağlık hizmetlerinin kamu düzenlemesi (sağlık hizmetlerinin zorunlu sağlık sigortalarıyla büyük ölçüde devlet tarafından karşılanıyor olması) Etik açıdan önemi (insanların sağlıkları konusunda duydukları zaaf) 76 Önemli sağlık ekonomistlerinden Victor Fuchs, ekonomik bakış açısını üç ana gözleme dayandırır: İnsanların ihtiyaçlarına kıyasla var olan kaynaklar kısıtlıdır. Dolayısıyla elde edilen çıktı harcanan kaynak miktarına değmelidir. Bu kaynakların alternatif kullanımları mevcuttur. İnsanlar arasında ihtiyaç ve isteklerine ulaşma konusunda farklılıklar vardır. Sağlık hizmetinde kullanılan kaynaklar adil bir şekilde fiyatlandırılmalıdır. Eğer bu alanda monopol rantları ve monopol karları söz konusu ise endişelenmek için bir sebep vardır 77,78. Bu gözlemler ışığında, ekonomik perspektifin sağlık giderlerinin miktarından çok, iyi işleyen bir sağlık planlaması ile ilgili olduğu söylenebilir 76. 35

ġekil 2: Sağlık ekonomisinin kapsamı 72 36

Sağlık ekonomisinin şematik yapısı 1987 de Williams tarafından oluşturulmuştur. Dört merkez kutu (A,B,C,D) bu disiplinle ilgili makine dairesi olarak görülebilir. Çevresindeki dört kutu (E,F,G,H) ise makine dairesinin varlığı için gerekli deneysel uygulama alanlarıdır 72 (Şekil 2). Sağlık ekonomisi sadece sağlık hizmetlerinde toplam talep ve arz arasındaki dengenin sağlanması adına bir tedavinin maliyet değerlendirmesini değil, ayrıca onun geniş kapsamlı ekonomik ve klinik sonuçlarını da içerir 79. Çevre koşulları, tüketim ve beslenme alışkanlıkları gibi yaşam kalitesini etkileyen diğer faktörler de sağlık ekonomisinin ilgi alanına giren unsurlardır 68. özetlenebilir: Sağlık ekonomisinin alanına giren konular aşağıdaki şekilde Farklı sağlık hizmetleri arasında kaynakların dağılımı Sağlık sunumunda kullanılan kaynakların niceliği 37

Sağlık kurumlarının örgütlenmesi ve finansmanı verimliliği Sağlık amacıyla tahsis edilen ve kullanılan kaynakların bireyler ve toplum üzerindeki etkisi 80. Koruyucu, tedavi edici ve rehabilite edici hizmetlerin 2.3.3. Sağlık Ekonomisi Bakış Açısıyla Sağlık ve Sağlık Hizmetlerinin Temel Özellikleri Sağlık politikalarının oluşturulma ve kaynakların en verimli şekilde üretim, kullanım ve dağılımının belirlenmesi sürecinde sağlık hizmetlerinin ekonomik karakterinin saptanabilmesi ve yalnızca maliyet odaklı bir sağlık politikası düzenlenmesinin önüne geçilmesi için sağlık hizmetlerinin diğer mal ve hizmetlerden farklı olduğu noktalar saptanmalıdır. Aşağıda sağlık hizmetlerinin diğer hizmetlerden farklı olduğu noktalar özetlenmektedir 68,80 : 38

1. Tüketici rasyonalitesi ve tüketici hâkimiyeti: Rasyonalite; tüketicilerin kaynakları, faydalarını maksimize edecek şekilde kullanmalarını gerektiren tutum olarak tanımlanabilir. Sağlık hizmetinin gerekli olduğu durumlarda alınacak hizmetlerin kapsamını ve boyutunu hizmeti sunan kişiler belirler, dolayısıyla bu alanda rasyonaliteden bahsedemeyiz. 2. Risk ve belirsizlik: Sağlık ihtiyacının ne zaman ve hangi şartlarda ortaya çıkacağını tahmin etmek güçtür. Hastalık maliyetleri belirsiz ve gelire oranla çoğu zaman yüksek olduğundan sağlık sigortası bu risk ve belirsizliğe karşı bireyleri korumak için yapılan bir müdahaledir. 3. Bilgi: Rekabetçi piyasalarda tüketiciler, üretilen mal ve hizmetler hakkında bilgi sahibidirler. Hâlbuki sağlık hizmetlerinde, hastaların, sağlık hizmetinin etkililiği, kalitesi ya da tedavi alıp almamanın etkileri hakkındaki bilgileri sınırlıdır. 4. Dışsallık ve kamu malı olma özelliği: Dışsallık, bir malın üretiminin ve tüketiminin o malın satıcıları ve alıcıları dışındaki üçüncü kişileri negatif ya da pozitif yönde etkilemesi olarak tanımlanabilir 75.Kamu malı olma özelliği de bir dışsallık türü olarak kabul edilmektedir. Bu tip bir 39

mal ya da hizmetin ayırt edici iki özelliği; bir başkası tarafından tüketiminin engellenememesi ve verilen hizmet için ödeme yapmayanların hizmet dışına çıkarılmasının mümkün olmaması durumudur. Sıtma ile mücadele için yapılan müdahaleler kamu hizmetine örnek olarak verilebilir. Bu hizmetler piyasa koşullarının işleyişine bırakıldığında gereğinden az üretilecek ve tüketilecektir. Bu nedenle devletin bu alana müdahale etmesi gerekmektedir. 5. Rekabet ve piyasaya girişte engeller: Sağlık hizmetlerinin ayırt edici özelliklerinden dolayı piyasaya girişte önemli kurallar söz konusudur. Sağlık personelinin profesyonel mesleki eğitim sürecinden geçmiş olması, ilaç ve farmasötiklerinruhsatlandırılması, yeni tesisler ve servislerin kurulumunda yapılan kontroller bu engellere örnek olarak verilebilir. 6. Oligopolistik yapı: Türkiye de dahil olmak üzere tüm Dünya da sağlık hizmetleri piyasası az sayıda firma arasında görülen rekabetle karakterizedir (oligopol). Piyasanın oligopolistik bir yapı taşımasının nedeni, sektörel etkinliklerde çok sayıda firma olmasına karşın çok az sayıda firmanın değer yaratma kapasitesi bakımından sektörü kontrol edebildiği ve bu anlamda da piyasayı yönlendirebilme becerisine sahip olmasına dayanmaktadır 81. 40

7. İkame edilemezlik: Sağlık alanında verilen bir hizmetin yerine bir başkası ikame edilemez. 2.4. Farmakoekonomi 2.4.1.Farmakoekonomi Kavramının Gelişimi ve Sağlık Ekonomisindeki Yeri Birçok klinisyen sağlık ekonomisinin tedavi sürecinde yer almasının etik olmadığını ve sağlık hizmetleri içerisinde bireysel hasta için en iyiyi sorgulayan geleneksel Hipokratik tıbbi etiği yerine getiren doktorların rolü ile faydacıl etik arasında bir çelişki olduğunu düşünebilirler. Faydacıl etik, yürütülen ekonomik değerlendirmeler sonucu bir popülasyon için en iyiyi sorgular. Artan sağlık hizmet talebi düşünüldüğünde kısıtlı kaynakların limitsiz kullanımı da etik dâhilinde değildir 82. Kısıtlı kaynaklarla maksimum yararın elde edilmesi için sağlık bakım hizmetleri arasında önceliklerin belirlenmesi gerekir 83. Sağlık hizmetlerinde öncelik belirleme, toplum genelinde sağlık kazanımlarını 41

artırmak amacıyla ilk önce verilmesi gereken hizmetlerin seçilmesini içerir; bir diğer deyişle kaynakların belirli hizmetlere ya da hasta/hastalık gruplarına ayrımını içermektedir 68. Tablo 3 te ele alınan öncelik belirleme düzeylerine ilişkin çalışma Ham tarafından yapılmıştır. Tablo 3:Sağlık planlaması dâhilinde öncelik belirleme uygulamasının aģamaları 68,84 1980 lerin sonları ve 1990 ların başlarında İngiltere ve bazı ülkelerde kanıta dayalı tıp ile ilgili uygulamalar yürürlüğe konulmaya başlanmıştır. Eczacıların ödeme yapmaları için tasarlanmış bilgi sistemleri doktorların reçeteleme eğilimlerini gözden geçirmek için de kullanılmıştır. Ve bu gözlemler sonucu birinci basamak sağlık hizmetlerinde farklı doktorların, hasta sonuçlarında herhangi bir farklılık yaratmadan reçeteleme maliyetlerinde büyük farklılıklara yol açtıkları gösterilmiştir. Bu sonuç hasta memnuniyetinde düşüşe yol açmadan tasarruf yapılabileceği 42

görüşünü desteklemektedir 85. Bunun üzerine sağlık ekonomisi ve farmakoekonominin akılcı ilaç tedavisi içerisinde önemli bir yer tutması gerektiği ortaya çıkmıştır. Bir ekonomik değerlendirme maliyet ve sonuçları bakımından alternatif yol haritalarının karşılaştırmalı analizi olarak tanımlanabilir. Bu bağlamda farmakoekonomi, farmakoterapiyi akılcı ilaç yönetimi yoluyla etkili kılmak amacıyla ilaç kullanımının ekonomik değerlendirmesini içeren sağlık ekonomisinin alt dalıdır 86,87,88. Toplum ilaç tedavisinden sadece etkinlik ve etkililik beklemez. İlacın maliyeti, toplam sağlık kaynaklarının kullanımı üzerine olan etkileri ve yaşam kalitesi üzerine olan etkisi de ayrıca değerlendirilmelidir. Klinik farmakolojinin kapsamı geleneksel gücünü oluşturan etkinlik ve ilaç güvenliği yanı sıra ilaç tedavisine ilişkin epidemiyoloji, ekonomi ve eğitim çalışmalarını da içerecek şekilde genişlerse, toplumun beklentilerini gerçekleştirme konusunda çok daha başarılı olacaktır 82. Farmakoekonomi de bu bağlamda tek bir ilacın doğrudan maliyeti veya edinme maliyetlerinin ötesine geçer ve toplam sağlık kaynaklarının kullanımı ve maliyetini de içerir 89. 43

Farmakoekonomi ilaç değerlendirme sürecinin birçok aşamasında kullanılır. İlaçların fiyatlandırılmasına ve geri ödeme koşullarının belirlenmesine Faz 3 ve Faz 4 klinik deneyleriyle paralel yürütülen farmakoekonomik çalışmaların sonucunda karar verilir 90. Hatta farmakoekonomik değerlendirme tartışmaları ve planlaması, ilaç gelişiminin erken dönemlerinde başlatılmalıdır. Temel araştırma ve geliştirme aktivitelerine, kısmen öncü bir farmakoekonomik analiz yön verebilir. Pazarlama sonrası evrede veya Faz 4 te, ilacın kullanımını destekleyecek daha fazla veri toplamak için retrospektif ve prospektif farmakoekonomik çalışmalar tasarlanıp yürütülebilir 91. Farmakoekonomik analizlerin kısaca üç kullanım alanı vardır: pazarlama onayına dair değerlendirme, ekonomik değerlendirme (maliyetetkililik, maliyet-fayda ve maliyet-yararlanım analizleri) ve ilaç pazarı politikalarının değerlendirmesi. Bu kullanım alanları dâhilinde farmakoekonomik analizler aşağıdaki durumların değerlendirilmesine yardımcı olur 91,92 : 1. İlaç üreticisi açısından, geliştirilmeye en uygun ilacın seçilmesi 2. Artan sağlık harcamalarının kontrol edilmesi ve sağlık kaynaklarının verimli kullanımının sağlanması 3. Akılcı reçete yazımının geliştirilmesi 44

4. Akılcı ilaç kullanımına zemin hazırlayarak, farmakoterapinin optimize edilmesi 5. Formülerde hangi ilaçların yer alacağına karar verilmesi 6. Formülerde yapılacak değişikliklerin kurumsal bütçeler üzerindeki etkisinin saptanması 7. İlaçlara pazarlama onayı verilip verilmemesi kararında 8. İlacın fiyatlandırılması ve geri ödeme düzeylerinin belirlenmesi 9. Hasta için en uygun ilacın belirlenmesi 10. Bir ilaç tedavisiyle arttırılan yaşam kalitesinin maliyetinin belirlenmesi 11. Farklı tedavi modellerinin hastalardaki sonuçlarının saptanması. 12. İlaç pazarı politikalarının düzenlenmesi (paralel ticaret, AR- GE, patentler) 2.4.2.Farmakoekonomide Verimlilik ve Maliyet Farmakoekonomik çalışmalar için bir dizi yöntem mevcuttur. Bu yöntemlerin tümü, ilaçla yapılan müdahalelerin sonucu ortaya çıkan kesin girdi (maliyet) ve çıktıları (yarar) olan bir yapıya sahiptir 93. 45

Tablo 4: Sağlık hizmetlerine özgü maliyetler ve çıktılar 94 i. Farmakoekonomik Değerlendirmelerde Çıktılar (Sonuçlar): Farmakoekonomide sonuçlar diğer bir ifadeyle çıktılar, klinik, 46

ekonomik ve insani sonuçlar olarak sınıflandırılırlar. Klinik sonuçlar; tedavi yönteminin bireyin sağlık durumunda meydana getirdiği tıbbi durumlar iken, insani sonuçlar; hastalık veya tedavi yönteminin hastanın fonksiyonel durumunda, yaşam kalitesi ve hasta memnuniyetinde meydana getirdiği değişimlerdir. Yeni sağlık hizmeti ortamında eczacılar sadece klinik sonuçlara bağlı kalmayıp bir tedavinin ekonomik ve insani sonuçlarını da dikkate almak zorundalardır 95. Uluslararası literatürlerde ECHO modeli (economic, clinical, humanoutcomes) olarak adlandırılan bu sınıflandırma yönteminde öncelikle kabul edilmesi gereken nokta; bir tedavinin klinikte etkili değilse, maliyet-etkili de olamayacağıdır. Farmakoekonomik değerlendirme ancak tedavinin klinik sonuçlarının yeterli olması durumunda yürütülebilir. Farmakoekonomik analizler bir tedavinin klinik bir deneyde elde edilen sonuçlarından ziyade gerçek hayattaki değerine odaklanır 96. ii. Farmakoekonomik Değerlendirmede Maliyetler: Farmakoekonomik analizlerin bir önermesi değere odaklanılması gerektiğidir ki bu durum bazen fiyata odaklanmamak olarak yorumlanabilir 91. Fiyat, alım ya da satımda bir mal ya da hizmetin para karşılığındaki değeridir. Maliyet ise bir mal ya da hizmetin üretiminde ya da tesliminde tüketilen kaynakların ölçüsüdür. Fiyat, maliyete aittir fakat ayrıca kâr oranlarını, vergileri ve farmasötik alanda ilaç araştırma ve 47

geliştirme maliyetlerini, depocu kârını, eczane kârını, taşıma maliyetlerini de içerir 97. Geleneksel olarak maliyetler 3 gruba ayrılır: doğrudan, dolaylı ve soyut maliyetler. Eğer para bir kaynağın kullanımı için takas ediliyorsa bu bir doğrudan maliyettir; yani para alışverişi vardır. Buna zıt olarak dolaylı maliyet ödenmemiş kaynak taahhüdüdür 91. 48

Tablo 5: Maliyet kategorileri ve bu kategorilere dâhil olan konular 94. 49

Doğrudan maliyetler, tıbbi kaynaklar, tıbbi olmayan kaynaklar olarak ikiye ayrılır. Doğrudan tıbbi maliyetler hastalığı tedavi etmek için kullanılan hizmetlerdir. Doğrudan tıbbi olmayan maliyetler ise, hastanın tıbbi bakım alanı dışındaki ürünler ve hizmetler için cebinden yaptığı harcamalar ve hastalık nedeniyle diğer sektörlerde tüketilen kaynaklardan oluşur 91. Dolaylı maliyetler; hastalığın yol açtığı verimlilik maliyetihastalık nedeniyle işe gidememe gibi- ile ilgilidir. Hastanın erken ölümü nedeniyle kazandığı paranın azalması, hastanıniyileşmesine paralel olarak daha uzun yaşaması sonucu ortaya çıkacak gelecekteki maliyetler de dolaylı maliyetlere örnek olarak verilebilir 91. Birçok farmakoekonomik çalışmada dolaylı maliyetleri dâhil etmek tartışmalıdır. Soyut maliyetler ise, hastalığa ve tedavinin yan etkilerine bağlı olarak ortaya çıkan stres, ağrı gibi psikolojik faktörleri ortadan kaldırmak için gerekli maliyetlerdir 91. Maliyet terimini yorumlamak için fırsat maliyeti kavramını anlamak ve uygulamak önemlidir. Birçok farmakoekonomik çalışma yeni bir ilacın maliyet-etkililiğini vurgularken kaynakların farklı kullanımında elde 50

edilebilecek faydayı göz ardı eder. Fırsat maliyeti, kaynağın en değerli alternatif kullanılışında kazanabileceği değer olarak ifade edilebilir. Bir sağlık hizmeti sunumundakaynakların kısıtlı olması nedeniyle, bir hastayı tedavi etmek için kullanılan gerçek maliyet bir diğer hastanın kaynaklara ulaşamaması demektir 96. 2.4.3.Farmakoekonomik Çalışmada Ana Elemanlar Yapılacak olan iyi tasarlanmış herhangi bir farmakoekonomik analiz için sırasıyla aşağıdaki basamaklar izlenir 91 : 1. Farmakoekonomik problemin tanımlanması, problemin arka planı ve önemi, 2. Çalışmanın perspektifinin (toplumsal, bireysel, sağlık kuruluşu, vb) belirlenmesi: Farmakoekonomik çalışmaları yürütürken üzerinde durulması gereken önemli bir nokta analizin perspektifidir. Maliyet ve yararların kimin bakış açısına göre değerlendirileceği analizin kapsamını belirler. Ekonomistler genellikle en geniş sosyal bakış açısının (toplumsal perspektif) benimsenmesini tavsiye etmektedirler 98. 51

Toplumsal bir perspektif, maliyetleri kimin karşıladığına ve kimin yarar sağladığına bakılmaksızın bir hastalık ile ilgili toplumun katlandığı tüm maliyetleri içerir 99.Uygulamada özellikle dolaylı maliyetlerin hesaplanmasındaki güçlükten dolayı yaygın olarak toplumsal perspektiften daha dar bakış açıları benimsenmektedir. Türkiye de de ilaçların geri ödeme listesine dâhil edilmesi sürecinde yapılması öngörülen farmakoekonomik analizlerde öngörülen bakış açısı, geri ödeme kurumunun bakış açısıdır 99. 3. Alternatiflerin ve çıktılarının belirlenmesi, 4. Uygun farmakoekonomik yöntemin seçilmesi ve seçilmesinin nedenleri, 5. Analizin uygulanacağı nüfus, 6. Göz önünde bulundurulan alternatifler 7. Çıktılar için parasal değerlerin yerine konması, 8. Kaynakların belirlenmesi, 9. Çıktı olasılıklarının saptanması, 10. Karar analizlerinin uygulanması, 11. Maliyetlerin indirgenmesi: Herhangi bir farmakoekonomik analize konu olan tüm maliyet ve etkililik genellikle aynı zaman dilimi içerisinde ortaya çıkmaz. Maliyet ve etkililiği farklı zamanlarda ortaya çıkan iki terapötik alternatifi karşılaştırmak için, gelecekteki maliyet ve yararlarının şu anki net değerlerine indirgenmesi gerekir. 12. Duyarlılık analizlerinin yapılması: Farmakoekonomik çalışmalar, genellikle, pek çok şeyin varsayımına dayalı olarak, klinik denemelerin meta analizi veya karar modelleri kullanılarak, ilaç 52

kullanımının ve bütün kaynak tüketiminin çıktılarına veya bu kullanımın/çıktıların modellerine değer biçilmesi şeklinde yürütülen çalışmalardır 88. Bu nedenle değerlendirme ne kadar kapsamlı ve iyi yapılırsa yapılsın maliyet ve sonuç verileri çeşitli derecelerde belirsizlik içerebilir. Bir duyarlılık analizi, iyi bir ekonomik değerlendirmede, alınan sonuçların ne kadar sağlıklı olduğunu, varsayımlardan veya ölçüm hatalarının yol açtığı verilerden ne ölçüde bağımsız olduğunu araştırır; kritik varsayımların doğasını ve etkisini aydınlatır 93,94. 13. Marjinal (incremental) maliyet artışı analizinin yapılması: Sağlık hizmetlerindeki birçok karar ne kadar hizmet verildiği ve bunun ne kadar maliyete yol açacağı ile ilgilidir. Bunun için ekonomik bir değerlendirmede maliyetler ortalama, marjinal ve birleşik maliyetler olarak tekrar bölünmelidir 100. Marjinal maliyet, eylemdeki marjinal bir değişikliğin yol açtığı toplam maliyetteki değişim; bir başka deyişle faydayı maksimize etmek için tüketicinin fazladan bir birim mal ya da hizmet için ödemeyi istediği maksimum fiyattır 100,101. 14. Kısıtlılıklarıyla birlikte araştırma sonuçlarının sunulması 91,98,102. 2.4.4.Farmakoekonomik Analiz Yöntemleri Ekonomik değerlendirme, farklı prosedür ve programların beklenen maliyet ve sonuçlarını bir araya getirmek için kullanılan bir dizi 53

teknik için kullanılan sosyal bir terimdir 83. Sağlık ekonomisinin bir alt disiplini olan farmakoekonomide güncel olarak kullanılan değerlendirme yöntemleri 5 temel başlık altında ele alınabilirler: Analysis) i. Maliyet Analizi (Cost Analysis) ii. Maliyeti Minimizasyon Analizi (Cost/Minimisation iii. Maliyet Etkililik Analizi (Cost/Effectiveness Analysis) iv. Maliyet Yararlanım Analizi (Cost/Utility Analysis) v. Maliyet Fayda Analizi (Cost/Benefit Analysis) Tablo 6:Farmakoekonomik analiz yöntemleri 91 Yöntem Maliyet Ölçüm Birimi Sonuç Birimi Maliyet-yarar Dolar/Euro/TL Dolar/euro/TL Maliyet-etkililik Dolar/Euro/TL Doğal birimler (kazanılan yaşam yılı, mg/dl kan glukozu, mmhg kan basıncı vb.) Maliyet-minimizasyon Dolar/Euro/TL Karşılaştırmalı gruplarda eşdeğer olduğu varsayılır Maliyet-fayda Dolar/Euro/TL Kalite-ayarlı yaşam yılı veya diğer faydalar 54

i. Maliyet Analizi: Maliyet analizi belirli bir hastalığın, bir toplum üzerinde toplam maliyetinin tahmin edilmesi ve tanımlanmasına yönelik farmakoekonomik analiz tipidir 103. Farmakoekonomik analiz yöntemlerinin tanımlanması aşamasına geçmeden önce, bir analiz yöntemi dâhilinde herhangi bir ilacın karşılaştırılacağı alternatifin seçiminin önemli olduğu göz ardı edilmemelidir. Bir ekonomik değerlendirme, muhtemelen daha fazla faydası olan ve maliyeti daha düşük olan bir müdahaleyi dikkate almıyorsa bilgilendirici olmayacaktır 98. Alternatifi olmayan yeni tedaviler için ise, plasebo kontrol deneylerine dayanan çalışmalar yapılır 96. ii. Maliyet-Minimizasyon Analizi (Cost-Minimization Analysis):Maliyet minimizasyon analizi alternatif programların sonuçlarının aynı ya da benzer olduğu durumlar için uygun bir değerlendirme yöntemidir 83. Maliyet minimizasyonu alternatif tedavi, teşhis vb. gibi yöntemlerden en ucuz olanı seçme esasına dayanır ve ekonomik değerlendirme yöntemleri içinde en basit ve en ucuz yöntemdir. Bu analiz türü için dikkat edilmesi gereken bir durum söz konusudur. Sonuçların aynı ya da benzer olduğu ile ilgili kanıt mevcut 55

değilse, yalnızca maliyetlere odaklanmak sonuçlardaki farklılıkların ihmal edilip analizin sonunda yanıltıcı sonuçlar elde edilmesine neden olacaktır 83. Sağlık sektöründe aynı sonuçları ortaya çıkaran tıbbi müdahalelerin az sayıda olması nedeniyle bu yöntemin kullanımı çok yaygın değildir. Sonuçlarının eşit olduğu kanıtlanmış jenerik ilaçların maliyet açısından değerlendirilmesi bu tip bir çalışmaya örnek olarak verilebilir. iii. Maliyet-Fayda Analizi (Cost-Benefit Analysis): Maliyetfayda analizi zaman zaman tüm ekonomik değerlendirme türlerini kapsayan genel bir terim olarak kullanılmaktadır. Fakat sağlık ekonomistleri arasında alternatif tedavi yöntemlerinin maliyetlerini ve sonuçlarını parasal olarak değerlendiren ekonomik değerlendirme yöntemi olarak tanımlanmaktadır 83. Maliyet-fayda analizi sıklıkla, tek bir program değerlendirilecekse ya da birbiriyle ilişkisiz programlar için ayrılmış kaynaklar sınırlı ise ve bütçe yönetimi kararları ona göre verilecekse uygun olmaktadır 91. Diğer bir deyişle; daha çok, sağlık hizmetlerinde 56

öncelik belirlenmesi amacıyla kullanılır. Ayrıca Drummond ve Stoddart, sektörler arası ekonomik değerlendirmenin her ne kadar kaynakların kullanımı konusunda tam bir teknik çözüm olmasa da kazanç sağlayacağını söylemektedirler 98,104. Bu analiz yöntemi sağlığı geliştirmek için ayrılmış olan kaynakların en verimli şekilde kullanılıp kullanılmadığını değerlendirmek üzere, kişilerin morbidite ve mortalite risklerindeki değişiklikler için ödemeye gönüllü oldukları tutar tahminlerini kullanır 105. Uygulanan sağlık hizmetinin sonuçlarına parasal değer atanamadığı durumlarda, ekonomistler değerlendirme için gölge fiyat lara başvururlar. Gölge fiyat, genellikle piyasada fiyatlandırılamayan mal ve hizmetler için olmak üzere bir malın gerçek toplumsal değeri veya bir kaynağın fırsat maliyeti olarak hesaplanan ve çoğunlukla piyasa fiyatından farklılık gösteren fiyatı olarak tanımlanabilir 106,107. Sağlık faydalarının parasal olarak değerlenmesinde, tedavi sonucu kazanılan sağlık durumunun gölge fiyatını ifade eden ödeme arzusu (willingness to pay) yaklaşımı kullanılır 99. 57

Maliyet-fayda analizi en kapsamlı ekonomik analiz olmasına rağmen sağlık çıktılarına parasal değer yüklemenin zorluğundan dolayı sağlık alanında kısıtlı uygulamalara sahiptir. iv. Maliyet-Etkililik Analizi (Cost-Effectiveness Analysis):Maliyet Etkililik Analizinde farklı etkinlik ve güven profiline sahip fakat aynı amaca yönelik alternatif tedavi yaklaşımlarının maliyetleri ve sonuçları birlikte değerlendirilir. Farklı tedavi prosedürü ya da programların çeşitlilik gösteren sonuçlarının ortak doğal birimler cinsinden ifade edildiği kapsamlı ve en yaygın kullanılan farmakoekonomik analiz yöntemidir 38,83. Maliyet-etkililik analizi genellikle ekonomik değerlendirme yöntemlerinin kabaca hepsini ifade etmek için kullanılır. Hâlbuki bu terim doğru kullanımında sağlık kazanımlarının tanımlanabilip kazanılan yaşam yılı, iyileştirilen ülser gibi doğal birimler cinsinden ölçülebildiği değerlendirme yöntemini ifade eder 93. Etkililik ölçüm birimleri; kronik böbrek yetmezliği durumunda kazanılan yaşam yılı, duodenal ülser tedavisi sonucu kazanılan sağlıklı gün sayısı, teşhis ve görüntüleme prosedürleri sonucu saptanan pozitif durum olarak örneklendirilebilir 83. 58

Yapılmış olan bir maliyet-etkililik analizine örnek olarak, Langham ve arkadaşlarının çalışması verilebilir. Bu çalışma, İngiltere de kontrol grubu kullanan bir sağlık programının -kardiyovaksüler tarama ve müdahale programı- klinik ve ekonomik verileri kullanılarak yapılan bir maliyet-etkililik analizidir ve koroner risk puanlamasında her yüzdelik puan düşüşünün maliyeti (erkekler için her bir %1lik düşüşün karşılığı 5.08 pounddur.) hesaplanmıştır 108. Maliyet-fayda analizinden farklı olarak, maliyet-etkililik bir müdahalenin yapılmaya değer olup olmadığının analizi değil, müdahalenin yapılması gerektiği ancak bunun hangi alternatifle yapılması gerektiğinin analizidir 99. Maliyet-etkililik analizi verilerinin değerlendirilmesi için üç yöntem kullanılır. Bunlar; ekonomik model oluşturma, maliyet etkililik oranının hesaplanması ve maliyet etkililik düzleminin oluşturulmasıdır. Sağlık hizmetleri karar vericileri ve ilaç firmaları farmakoekonomik değerlendirmelerde analitik modelleri, özellikle ilaç satın alma ve ilaç geliştirme kararlarını desteklemesi için sıklıkla kullanmaktadırlar. Bazen ekonomik bir modele dayanarak bir ilacın geri 59

ödemeye dâhil olması yönünde karar alınabilir. Yanlış karar alımı, etik olmayan pazarlama ve ilacın hastaya erişimi konusunda sorunla karşılaşılmaması için bu değerlendirmelerin satıcı, alıcı, hasta ve toplum için ayrı ayrı değerlendirilmesi uygun olabilir 109. Maliyet-etkililik oranı, analize konu olan ilaçtan veya müdahaleden elde edilen faydanın bir birimi ile bu bir birim faydanın elde edilebilmesi için kullanılan kaynak miktarının oranıdır. Marjinal (artırımlı) maliyet-etkililik oranı, bir ilaçtan veya tıbbi müdahaleden elde edilebilecek bir birim fazla fayda için harcanması gereken fazladan maliyetin oranıdır 110. Tedavi yöntemlerinin maliyet-etkililik bulguları, alternatiflerin karşılaştırılması amacıyla maliyet-etkililik düzlemi olarak adlandırılan bir düzlemde gösterilebilir. 60

ġekil 3: Maliyet-etkililik düzlemi 99,111 II ve IV numaralı durumlarda maliyet etkililik oranlarının nasıl yorumlanacağı açıktır. I ve III numaralı durumlarda ise, bir alternatif için harcanacak paranın buna değer olupolmadığının belirlenmesi gerekir. Bu kararın verilmesi bir eşik (threshold) değerinbelirlenmesini zorunlu kılar. Araştırıcılar hangi alternatifin maliyet-etkili olduğunu belirlemek için, eşik değerinin, bir birim ilave etkililik için toplumun ödemeye gönüllü olduğu maksimum değer yani kaynakların fırsat maliyeti olarak alınmasını önermişlerdir 99,112. Eşik değerinin doğru saptanmaması sağlık bakım programlarında harcamaların artışına ve sağlık hizmetleri için ayrılan finansmanın sürdürülebilirliği ile ilgili endişelere yol açar. Kaynak 61

kullanımını etkin kılmak için karar vericiler programların fırsat maliyeti ile ilgili bilgiye ihtiyaç duymaktadırlar 113. Maliyet-etkililik analizinin özellikle vurgulanması gereken iki yararı vardır; hedeflenen sonuca ulaşmanın en az ne kadar maliyetle mümkün olacağınınve toplam maliyet ile en fazla ne kadar çıktı alınabileceğinin bilgisini verir 114. v. Maliyet-Yararlanım Analizi (Cost-Utility Analysis): Sonuç birimleri farklılık gösteren farklı hastalıkların tedavileri veya farklı programlar arasında seçim yapmak amacıyla örneğin, kan basıncındaki düşüş ve teşhis edilen serviks kanseri durumu karşılaştırılacağında - maliyet-etkililik analizleri kullanılamaz. Ayrıca, bu analiz yöntemi tek bir indeks dâhilinde morbidite ve mortalitedeki düşüşleri birleştiremez. Bir tedavinin birden fazla sonuç ölçütü varsa tedavinin maliyet-etkililik analizi ile değerlendirilebilmesi mümkün değildir. Bunun gibi bazı sınırlamalar sonucu, son yıllarda tedavi çıktılarının yarar biriminde ölçümlerini geliştirmek için çalışmalar yapılmaya başlanmıştır 83. Yarar (utility) kavramı; 1789 da ilk defa filozof Jeremy Bentham tarafından yararcılık öğretisi dâhilinde ve en fazla sayıda insan 62

için en yüksek düzeyde mutluluk ilkesi ile birlikte ortaya atılmıştır. Sağlık hizmetleri kapsamında bu terim, insanların farklı sağlık durumlarında deneyimledikleri memnuniyeti belirtmek için kullanılmıştır 83. Sağlık, yaşam süresi ve yaşam kalitesinin bir fonksiyonudur. Farklı programların sonuçlarını karşılaştırmada kullanılan, York Okulu Yaklaşımı da denilen ve İngilizce kısaltması QALY olan kazanılan yaşam yılı kalitesi ; kazanılan yaşam süresi ile bu süredeki yaşam kalitesini tek bir indeks altında toplayan sağlık çıktılarının değerinin bir ölçüsüdür 115. Belli bir müdahalenin sonucu olan QALY sayısı, kazanılan ilave yaşam yılı sayısı ve kullanım değerinin çarpılmasıyla hesaplanır 115. Alternatif programlar arasındaki karşılaştırma, kazanılan her QALY için hesaplanan maliyete dayanarak yapılır 116. Bir müdahaleye atfedilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ölçüleri, QALY lere ulaşmak için beklenen yaşam süresi ile birleştirilmelidir. Örneğin, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi 0 (ölüm) ile 1 (çok sağlıklı) arasındaki bir yelpazede değerlendiriliyorsa ve bir müdahale bir bireyin yaşam kalitesini, 10 yıl için 0.5 ten 0.9 a yükseltiyorsa; müdahalenin10 yılda 4 QALY lik bir yaşam kazancı sunduğu (10 x (0.9-0.5)) söylenebilir 98. 63

Şu an için mevcut ekonomik değerlendirme yöntemleri arasında en incelikli olanı maliyet-yararlanım analizi olarak kabul edilse de değerlendirilen alternatiflere ve ulaşılması istenen sonuca göre uygun değerlendirme yöntemi değişecektir. 64

3.YÖNTEM Bu çalışmanın Türkiye sağlık sektörünün genel yapısının incelendiği tartışmanın birinci bölümünde, Sosyal Güvenlik Sisteminin internet sitesinden ulaşılan yıllık istatistik verilerinden yararlanılmıştır. Türkiye antidepresan pazarı ve antidepresan ilaçların kullanım ve tüketim eğilimlerinin incelendiği bölümde kullanılan bilgilerin kaynağı olan veritabanı, ilaç ve sağlık endüstrisine ilaç kullanımı verilerini sağlayan uluslararası bir kaynak olan IMS Health Türkiye den elde edilmiştir. IMS; ecza depoları, hastaneler ve eczaneler gibi ilaç dağıtım kanallarından veri toplar ve bu verilerin analizini yaparak, ilaç kullanımı, reçeteleme uygulamaları gibi konularda bilgi verir. IMS verileri çeşitli dönemlere ait kutu ve para birimi bazında satış rakamları ile büyüme ve pazar payı gibi parametreleri kapsamaktadır. Bu çalışma için IMS Health Türkiye den alınan bilgiler; tüm ülke genelindefaaliyet gösteren 174 adet ecza deposundan Aralık 2013 itibarı ile sayısı 25,226 adet olan serbest eczanelere yapılan satış rakamlarından oluşturulmuştur. Bir başka deyişle serbest eczane pazar verileridir. 65

Ecza deposu satışı ile ilgili detaylı tüm bilgileri ürün, müşteri, satış ve iade dosyası halinde IMS e transfer eder. Ürün dosyasında; ürünün kare kod, barkod, üretici firma bilgileri, imalatçı, depocu ve perakende satış fiyatı, kurum iskontosu ve KDV oranı bilgileri bulunur. Müşteri dosyası ise satış yapılan müşterinin GLN kodu (Küresel Lokasyon Numarası), adresi, telefonu, posta koduve eczacının ismi gibi bilgileri içerir. Satış dosyasında ise ürün ve müşteri bilgileri haricinde satış miktarı, mal fazlası miktarı, KDV dâhil perakende satış fiyatı, fatura numarası ve satış tarihi yer alır. İade dosyası da satış dosyası ile aynı türde bilgileri içerecek şekilde aynı formatta gönderilir. Ecza depolarının toptan satış faaliyetlerine ait tam ve doğru içerikteki bilgiler aylık ve/veya günlük veritabanları şeklinde vedeponun alt yapısına bağlı olarak FTP (Dosya Aktarım Protokolü), elektronik posta vb. yöntemlerle IMS e transfer edilir. Biten aya ait aylık satış verileri; birincisi takip eden ayın 2 sinde, ikincisi ise yine takip eden ayın 25 inde olmak üzere ayda 2 kez toplanmaktadır. Günlük veri transferi ise takip eden gün saat 09.00 dan önce IMS e ulaştırılmaktadır. Kapsam oranı %99 olduğu için bu satış verilerinde projeksiyon uygulanmamaktadır. Veriler ihale ya da hastaneler yoluyla gerçekleşen ilaç tüketimini kapsamaz. 2003-2012 yılları arasındaki satış verilerinin retrospektif analizini yapmak üzere verilere ATC/DDD metodolojisi, genellikle DSÖ nün geliştirdiği sınıflandırma yöntemi (2006 versiyonu) ve bazı 66

bulgular için de EphMRA sınıflandırma yöntemi uygulanmıştır. Veri kaynağı olan IMS Health, DSÖ nün sınıflandırma sisteminden belli noktalarda farklılaşan EphMRA sınıflandırma sistemini kullanmaktadır. DSÖ nün ATC sınıflandırması, 14 kategoriden oluşan ve her kategorinin de kendi arasında 5 kademeye ayrıldığı hiyerarşik bir sınıflandırmadır. Her bir ana kategori (ATC-1: A, B, C, D, vs.) belirli bir organ veya sistemi etkileyen bütün ilaçları içeren en genel ayrımı oluşturmaktadır. Bir alt kademe (ATC-2) farmakolojik/terapötik ana grubu, üçüncü (ATC-3) ve dördüncü (ATC-4) kademelerkimyasal/farmakolojik/terapötik alt grupları ve son olarak beşinci (ATC-5) kademe ise kimyasal bileşikleri içermektedir. EphMRA sınıflandırma sisteminde ATC sınıflandırma sisteminin beşinci kademesi yoktur. Bu çalışmada ATC sisteminin dördüncü kademesine göre sınıflandırma yapıldığından EphMRA sınıflandırma sistemi dâhilinde alınan veriler farklılık yaratmamıştır. ATC ve EphMRA sınıflandırma sistemine göre çalışmaya konu olan antidepresan ilaçlar NO6A terapötik alt gruba dâhildir. IMS ten alınan veritabanında EphMRA sınıflandırma yöntemi kullanıldığından NO6 A9 kodu ile belirtilen Diğer Antidepresanlar etken maddelerine göre ayrılmış ve bazı grafikler ve tablolar için bu çalışmanın amaçları doğrultusunda antidepresan ilaç gruplarının kullanımının değerlendirilebilmesi için Trisiklik Antidepresanlar, MAO İnhibitörleri ve Atipik Antidepresanlar gruplandırması yapılmıştır. Analizde bitkisel ürünler hariç tutulmuştur. 67

IMS Health Türkiye den; antidepresan etkili molekülleri içeren müstahzar detayında alınan veriler standart ünite (verilen ilaçtaki farmasötik etken maddenin tablet, kapsül, şişe ve ampul cinsinden ölçüsü) cinsindedir. DSÖ ye göre hacim birimlerinin hiçbiri çapraz ulusal karşılaştırmalarda uygulanabilir değildir. Bu nedenle veriler; DSÖ nün ilaç istatistik metodolojisine göre ilaç kullanım çalışmaları için önerilen, uluslararası kısaltması DDD olan tanımlanmış günlük doz sistemiyle analiz edilmiştir. DDD, bir ilacın yetişkinlerde başlıca endikasyonunda ortalama günlük idame dozudur 62. Tanımlanmış günlük doz yönteminin kullanım alanları ve kısıtlılıkları özetlenecek olursa; 68

Tablo 7: Ġlaç kullanım çalıģmalarında kullanılan tanımlanmıģ günlük doz yönteminin kullanım alanları ve kısıtlılıkları Ġlaç kullanım çalıģmalarında kullanılan TanımlanmıĢ Günlük Doz yönteminin; Kullanım alanları: 1. İlacın paket büyüklüğü, formülasyonu ve etki gücü ve satış fiyatından bağımsız olarak kullanılan ilaç miktarını ölçer. 2. Popülasyonda belirli bir ilaç veya ilaç grupları ile gerçekleştirilen günlük tedavi oranı hakkında kaba bir tahmin verebilir. 3. Yıllar içinde tüketim eğilimlerini, tedavi maliyetini analiz etmeye yarar. 4. Bir bölgede, bir ülkede ve hatta uluslararası düzeyde karşılaştırmalar yapmayı olanaklı kılar. Kısıtlılıkları : 1. İlaçların gerçek kullanımı ile ilgili bilgi vermez. 2. DDD gerçek reçete dozundan farklılık gösterdiğinde ya da ilaç farklı endikasyonda kullanıldığında ilave bir kısıtlılık daha gösterir. 3. Bu sistemi detaylı geri ödeme, fiyatlandırma ve kullanılacak ilacın seçiminde kılavuz olarak kullanmak doğru değildir; çünkü DDD, terapötik eşdeğer dozları yansıtmaz. Günde kişi başı DDD yönteminin gerçek ilaç kullanımı ilgili bilgi verememesinin nedenlerinden biri DDD nin gerçek reçete dozundan 69

farklılık gösterebilme olasılığıdır. Antidepresan ilaçlar açısından değerlendirildiğinde, SSRI lar genellikle DDD ye tekabül eden dozlarda reçetelenirken TSA lar sıklıkla, tayin edilen DDD den daha düşük dozlarda reçetelenir 117. Ayrıca DDD değeri antidepresanların başlıca endikasyonunda reçetelenen ilaç miktarını ifade eder. Fakat antidepresanlar çok çeşitli endikasyonlar için reçetelenmektedirler. Reçetelenen günlük doz, tanımlanmış günlük dozdan az ise, kullanım prevalansının daha az çıkmasına neden olurken, fazla ise tanımlanan günlük doz üzerinden değerlendirilme yapılması,ilacı kullanan hasta sayısının fazla hesaplanmasına yol açar. Ayrıca antidepresan grubu ilaçlarda ilaç kesilme olayı yüksek olduğundan gerçek kullanıma karşılık gelen antidepresan tüketimini tam olarak tahmin edemeyiz. Paket büyüklüğü ya da dozlamadaki değişiklikleri ihmal eden, günde 1000 kişi başına düşen DDD; ATC/DDD sınıflandırma sisteminin değerleri üzerinden, bu çalışmadaki her bir müstahzarın her bir formu için hesaplanmış ve incelenmiştir(tablo 8). 70

Tablo 8: IMS ten standart ünite cinsinden alınan verilerin günde 1000 kiģi baģına düģen tanımlanmıģ günlük doz birimine çevrilmesine örnek pivot tablo A B C D E F G ATC4 MOL ÜRÜN DDD MG SAYISI Standart Ünite Yıl/12 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN 0 0 0 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN EFEXOR 0 49.742.700 0 DDD/1000 kiģi/gün N06A5 SNRI VENLAFAKSİN EFEXOR 100 75 26.088.972 0,708836851 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN EFEXOR 100 150 17.454.248 0,948463143 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN EFEXOR 100 37,5 6.197.912 0,084198573 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN EFEXOR 100 37,5 1.568 0,0000213 Orijinal Venlafaksin kullanımı: N06A5 SNRI VENLAFAKSİN VENEGIS 0 16.101.316 0 1,741519866 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN VENEGIS 100 75 7.478.380 0,203187436 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN VENEGIS 100 150 4.603.424 0,250149877 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN VENEGIS 100 37,5 4.019.512 0,054605031 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN VENIBA 0 3.683.456 0 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN VENIBA 100 75 1.829.436 0,04970574 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN VENIBA 100 150 1.061.144 0,057662523 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN VENIBA 100 37,5 792.876 0,010771213 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN VENFEKTO 0 476 0 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN VENFEKTO 100 75 308 0,00000836 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN VENFEKTO 100 150 112 0,00000608 N06A5 SNRI VENLAFAKSİN VENFEKTO 100 37,5 56 0,00000076 Toplam Venlafaksin kullanımı: 0,626097019 71

Bu hesaplamada aşağıdaki formül kullanılmıştır: ġekil 4: Günde 1000 kiģi baģına düģen tanımlanmıģ günlük doz hesaplaması içinkullanılan formül Efexor 75 mg 28 kapsül için Tablo 8 deki değerlerin Şekil 4 teki formülde yerine konulmasıyla yapılan örnek hesaplama şu şekildedir: DDD/1000 kiģi/gün(g Sütunu) = [F Sütunu (=26.088.972) x E Sütunu (=75)] / [D Sütunu (=100) x 2012 yılı nüfus (=75.627.384) x 365] x 1000 = 0.708 72

Formülde kullanılan antidepresan ilaç grubundaki etken maddelerin Dünya Sağlık Örgütü tarafından belirlenmiş DDD verileri ekler bölümünde yer almaktadır (Ek 1). Formülde kullanılan Türkiye nüfus verileri 2007-2012 yılları için, 2007 yılı itibariyle yürürlüğe konulmuş olan adrese dayalı nüfus kayıt sisteminin sonuçlarıdır. 2007 yılı öncesinde ise 2008 yılı adrese dayalı nüfus kayıt sistemine ve nüfus ve sağlık araştırmalarına dayalı tahmin ve projeksiyonlarla oluşturulmuş yıl ortası nüfus verileri kullanılmıştır (Ek 2). Çalışmada kullanılan ilaç tüketim harcaması verileri, Türkiye genelindeki ecza depolarından serbest eczanelere yapılan satış adetlerinin imalatçı satış fiyatları üzerinden hesaplanması ile oluşturulmuştur. Bu çalışmada, antidepresanların klinik özelliklerinin ve genişlemekte olan terapötik endikasyon aralığının anlaşılması amacıyla kullanılan, Eylül 2011-Eylül 2012 tarihleri arasındaki toplam 1 yıllık projekte teşhis verileri IMS Health Türkiye den sağlanmıştır. Bu veriler örneklemdeki 14 farklı tedavi grubundan 705 doktorun her 3 ayda bir verdikleri bir haftalık örnekleme verisi üzerine yapılan projeksiyonu içerir. Projeksiyon olduğu için bir güven aralığı tablosu dâhilinde anlamlıdır. Bu 73

tablo ekler bölümünde yer almaktadır (Ek 3).Doktorların bölgesel bazda örneklem dağılımı ve projeksiyon için kullanılan doktor evren adetleri de ekler bölümünde bulunmaktadır (Ek 4). Doktor adetleri ve örneklemi en az iki yılda bir güncellenmektedir. Doktor örneklemindeki doktorların üst uzmanlıkları bulunmamaktadır. Projekte teşhislerdeki 30,000 adet sınırı, uluslararası IMS istatistik ofisinin önerdiği bir değerdir. Sebebi, bu değerin altında kalan projeksiyonlar için göreli hata değerlerinin çok artması (>+/- %60) ve sonucun temsil yeteneğinin çok azalmasıdır. Bu veride her bir antidepresan grubunun reçetelendiği 10 teşhis kodu, teşhis rakamlarına ve paylarına göre sıralanmaktadır. Antidepresan grupları EphMRA sınıflandırmasına göre ayrılmıştır. Bu veri için, bu sınıflandırmanın ATC sınıflandırmasına göre en önemli farkı trisiklik antidepresanlar, MAO inhibitörleri ve atipik antidepresanları ayrı bir grup olarak sınıflandırılmamasıdır. Bu gruplar NO6 A9; Diğer Antidepresanlar grubu içerisinde yer almaktadırlar. Teşhisler ise, WHO ICD10 sınıflandırmasına göre ayrılmıştır. ICD (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems), WHO tarafından oluşturulmuş, hastalıkların ve sağlık sorunlarının uluslararası sınıflandırma ölçüsüdür. Bu teşhis verileri projekte veriler olmaları nedeniyle belli kısıtlılıklar taşımaktadırlar. Rakamlar gerçek teşhis verilerine dayanmadığından, antidepresanların endikasyon dışı reçeteleniyor olma olasılığı ile ilgili endişelere cevap vermemektedir. Ayrıca bu veri dâhilinde antidepresanların sürekli artan terapötik endikasyon sayıları, teşhis rakamları içinde en çok payı alan 10 teşhis alanı ile sınırlanmıştır. 74

İstatistiksel olarak anlamlı görülmeyen teşhis alanları bu veride karşımıza çıkmayacaktır. 75

4. BULGULAR Çalışma döneminin başlangıcı olan 2003 te Türkiye antidepresan ilaç pazarını toplam 38 antidepresan ilaç oluşturmaktaydı. 10 yıllık dönem içerisinde 1 molekül (nefazodon) ve 4 jenerik antidepresan ilaç (depset-fluoksetin, loksetin-fluoksetin, triptilin-amitriptilin, oprimolopipramol) pazardan geri çekilmiştir. 2012 yılında bu pazardaki toplam ürün sayısının 88 e çıkmış olması, yeni molekül (etken madde) girişinden ziyade jenerik ilaç sayısındaki artışın bir sonucudur. 2003-2012 yılları arasında 3 yeni etken madde (bupropion, agomelatin, duloksetin) ve 47 jenerik ilaç, antidepresan pazarına dahil olmuştur. Bu demektir ki; 10 yıllık dönem dâhilinde pazara yeni sunulan ürünlerin % 94 ünü jenerik ürünler oluşturmaktadır. DDD/1000 kişi/gün cinsinden ifade edilen antidepresan kullanımı çalışma dönemi boyunca sürekli artış göstermiş ve 2003 yılında 9.41 iken 2012 yılı sonunda 37.66 ya ulaşarak yaklaşık 4 katına çıkmıştır. Bu dönemdeki toplam nüfus artışı ise yaklaşık %13 tür(şekil 5). Antidepresan ilaç kullanımı 2004-2005 yılları arasında en yüksek büyüme oranını gerçekleştirmiş, 2011 yılına dek büyümesi hızla 76

devam etmiştir. 10 yıllık dönemde en düşük büyüme oranı 2011-2012 yılları arasında gözlenmiştir. ġekil 5: Nüfus artıģına kıyasla antidepresan ilaçların kullanımı 77

ġekil 6: Antidepresan ilaç gruplarının 2003-2012 yılları arasında kullanımlarının değiģimi (DDD/1000 kiģi/gün) Şekil 6 da görüldüğü üzere antidepresan kullanımındaki bu artış, yeni kuşak antidepresanlar diye adlandırılabilecek selektif serotonin geri-alım inhibitörleri, serotonin noradrenalin geri-alım inhibitörleri ve atipik antidepresanların artan kullanımlarının bir sonucudur. Trisiklik atidepresan ilaçların kullanımı 2003 te 1.56 iken 2006 yılına kadar artış göstermiş; 2006 da 2.33 olan kullanım miktarı 2012 de 1.46 ya gerilemiştir. Düşüş monoamin oksidaz inhibitörlerinde çok 78

daha belirgindir. MAOI ilaçlarının kullanımı, çalışma dönemi içinde 2003 te 0.26 dan 2012 de 0.04 e gerileyerek yaklaşık %82.9 luk bir düşüş göstermiştir. Antidepresan kullanımındaki artışın sorumlularından SSRI ilaçların kullanımı10 yıllık dönemde yaklaşık 5 katına, SNRI ilaçların kullanımı yaklaşık 7 katına, atipik antidepresanların kullanımı ise yaklaşık 3 katına çıkmıştır(şekil 6). 2012 de toplam antidepresan kullanımının %92.1 ini 8 etken madde oluşturmaktadır. Bu 8 etken maddeyi içeren müstahzarların DDD/1000 kişi/gün cinsinden toplam kullanımları şekil 7 de gösterilmektedir. 8 etken maddeden 4 ü çalışma dönemimizin başlangıcından sonraki bir tarihte pazara sunulmuştur. Bu moleküllerin pazara sunum tarihleri; essitalopram içeren Cipralex 10 mg 28 tablet için Temmuz 2003, paroxetin içeren Paxil 20 mg 28 tablet için Nisan 2003, venlafaksin içeren Efexor XR 75 mg 28 tablet için Eylül 2004 ve duloksetin içeren Cymbalta 60 mg 28 kapsül için Ekim 2008 dir. En fazla tüketilen etken madde olan essitalopram ın orijinal ürünü -Cipralex- 2003 te pazara sunulduktan sonra 2006 yılında ilk jeneriği çıkmış ve 2012 yılı sonunda toplam 15 jeneriğe ulaşmıştır. Toplam kullanımı da bu 10 yıl içinde yaklaşık 40 katına çıkmıştır. Sitalopram ın kullanımı 2008 yılından itibaren azalmaya başlamıştır. 2008 den 2012 ye gelindiğinde kullanım değerleri düşmüş olan tek bileşik sitalopram dır. 79

2009 yılı itibariyle pazara sitalopram ihtiva eden jenerik ürün girişi de olmamıştır. Sitalopram ın enantiyomeri essitalopram ın ise 2008 den sonra 12 jeneriği pazara verilmiştir. Bu 8 etken madde arasında SNRI grubundaki venlafaksin ve duloksetin haricinde, 2011-2012 yılları arasındaki kullanımda görülen düşüş ya da çok düşük olan artış değerleri dikkat çekicidir. 2004 da pazara giren venlafaksin 9 yıllık sürede DDD/1000 kişi/gün cinsinden kullanımını 2012 de pazarın %6.2 sini oluşturacak şekilde 4.7 ile katlamıştır. Duloksetin ise 3 yıllık sürede pazarın %2.7 sini oluşturacak şekilde kullanımını artırmıştır. 80

ġekil 7: 2012'de kullanımı en fazla olan sekiz etken maddenin yıllara göre kullanımının değiģimi Her bir antidepresan ilaç grubuna dâhil her bir etken maddenin kullanımındaki değişim şekil 8, şekil 9, şekil 10 ve şekil 11 de gösterilmektedir. 81

ġekil 8: TSA grubu etken maddelerin yıllara göre kullanımlarının değiģimi ġekil 9: SSRI antidepresan grubunun yıllara göre kullanımlarının değiģimi 82

ġekil 10: SNRI antidepresan grubunun yıllara göre kullanımlarının değiģimi ġekil 11: Atipik antidepresan grubunun yıllara göre kullanımlarının değiģimi 83

SSRI antidepresan ilaç grubunun pazara girişi ile birlikte antidepresan ilaç kullanımı ve tüketiminin sadece hacmi değil yapısı da değişmiştir. 2012 de SSRI lardan sadece 3 etken madde (essitalopram, sertralin, paroksetin) tüm antidepresan kullanımının %64.4 ünü oluşturur duruma gelmiştir. 10 yıllık sürede SSRI antidepresan ilaçların toplam kullanımdaki payı 2003 te %66 iken 2012 de %80.4 e ulaşmıştır. SSRI lar arasında essitalopram, paroksetin ve sertralin artışın en belirgin gözlendiği moleküllerdir. Bu dönem içerisinde kullanımında düşüş görülen iki etken madde ise, sitalopram ve SSRI lar arasında en az jenerik sayısına sahip olan fluvoksamin dir. TSA ilaçlar arasında kullanım grafiği en dikkat çekici etken madde amitriptilin dir. Amitriptilin kullanımı 2003-2007 arasında artış gösterirken orijinal ürünün firmalar arası ruhsat devri sırasında uzun bir süre pazara ürünün sağlanamamasından dolayı 2008 de kullanım %62.9 oranında düşmüştür. 2009-2010 yılı arasındaki %94 lük artışı, etken maddeyi 2003 teki durumuna tekrar taşımıştır. 2006 yılı her bir TSA grubu ilacın kullanımının en yüksek olduğu yıldır, bu yıldan sonra ürünlerin kullanımlarında düşüş gözlenir. SNRI ilaçların kullanımı 2003 yılında 0.508 DDD/1000 kişi/gün iken 2012 yılında 3.41 DDD/1000 kişi/gün e ulaşmıştır. 10 yıllık dönemde antidepresan pazarı %300 büyürken SNRI ler bu pazarın 84

%671 lik büyümeyle en dikkat çekici grubunu oluşturur. Bu grupta yer alan etken maddelerden en yüksek kullanıma, %69.4 pay ile venlafaksin sahiptir. 2003 yılında Türkiye deki depolardan eczanelere satışı yapılan antidepresan ilaç tüketimi harcaması 223 198 523 TL iken 2012 de bu rakam %33.3 lük bir artışla 297 699 665 TL ye çıkmıştır. DDD/1000 kişi/ gün cinsinden kullanım, dönem içerisinde sürekli artış göstermekte fakat harcamaları azaltmak için alınan önlemler sonucu maliyet değişiminde istikrar gözlenememektedir. 2003 yılından itibaren verileri incelediğimizde, 10 yıl boyunca bir dönemde görülen maliyet artışını, bir sonraki dönem düşüşün izlediğini görebiliriz. 10 yıllık çalışma dönemi içinde tüketim harcaması 2009 yılında en yüksek değerine ulaşmıştır (Şekil 12). 85

ġekil 12: Antidepresan ilaçların yıllara göre kullanımının ve maliyetinin değiģimi ġekil Not: Maliyet verileri, ecza depolarından serbest eczanelere yapılan satıģ adetlerinin imalatçı satıģ fiyatları üzerinden hesaplanması ile oluģturulmuģtur. 86

ġekil 13: Antidepresan ilaç gruplarının yıllara göre tüketim harcamasınındeğiģimi ġekil Not: Maliyet verileri, ecza depolarından serbest eczanelere yapılan satıģ adetlerinin imalatçı satıģ fiyatları üzerinden hesaplanması ile oluģturulmuģtur. Şekil 13 e göre, antidepresan ilaçlar içerisinde 10 yıllık dönemde maliyeti azalma gösteren tek grup MAOI lardır ve bu grupta %95.9 luk bir düşüş gerçekleşmiştir. En yüksek maliyet artışını ise %188 büyümeyle Lityum ve %129.2 lik büyümeyle 10 yıllık dönem içerisinde patent süresi henüz dolmadığından jeneriği olmayan orijinal ilaçların bulunduğu SNRI grubu göstermiştir. 2003-2012 yılları arasında kullanımı 5 katına çıkan SSRI ların maliyetinin ise sadece %17.4 lük bir artış göstermiş olması dikkat çekicidir. Eski kuşak diye adlandırılan 87

antidepresanlardan MAOI ların belirgin düşüşüne rağmen bu kuşaktan TSA ilaçların maliyeti 2003 yılından bu yana artış göstermiştir. TSA lardaki maliyet artışının nedeni, bu gruptaki en yüksek pazar payına sahip etken madde olan amitriptilin deki fiyat artışıdır. Şekil 12 de görüldüğü üzere maliyette en fazla düşüş 2011-2012 yılları arasında gerçekleşmiştir. Lityum ve SNRI ler hariç tüm antidepresan ilaç gruplarında maliyet azalması gözlenmektedir. 2009-2010 yılları arasındaki düşüş de dikkat çekicidir. Türkiye de ilaçlar 2004 yılında uygulamaya konulmuş bir kararla, geri ödeme sistemi dahilinde orijinal, jenerik, 20 yıllık orijinal ve 20 yıllık jenerik olmak üzere dört gruba ayrılmıştır. Türkiye toplam jenerik ilaç pazarına baktığımızda 2011 yılı itibariyle satış değeri bakımından orijinal ilaçlar toplam pazarın %59 unu, jenerik ilaçlar ise pazarın %41 ini oluşturmaktadır. Kutu bazında pazarın durumuna bakıldığında, orijinal ilaçların pazarın %47 sini, jenerik ilaçların ise %53 ünü oluşturduğu görülmektedir. Şekil 14 te çalışma dönemi dâhilinde antidepresan pazarında bu grupların kullanımlarındaki değişim gösterilmektedir. 88

ġekil 14: Orijinal, jenerik ve 20 yıllık antidepresan ilaçların kullanımlarının değiģimi 10 yıllık dönemde orijinal ilaçların (20 yıllıklar hariç) kullanımı 3.4 katına ulaşmış, jeneriklerin(20 yıllıklar hariç) kullanımı ise 8.3 katına çıkarak 1.55 DDD/1000 kişi/gün den 12.87 DDD/1000 kişi/gün e ulaşmıştır. Bu demektir ki, 2003 yılında pazarın %16.4 ünü oluşturan jenerik ürünler, 2012 yılında pazarın %34.1 ini oluşturur hale gelmişlerdir. Jenerik ve orijinal ürünlerin kullanımları 2003-2012 yılları dahilinde sürekli artış gösterirken, 20 yıllık orijinal ilaçların kullanımı, 2008-2009 yılları arasında bir düşüş gösterdikten sonra, 2009 yılından itibaren artmış; 20 yıllık jenerik ilaçların kullanımı ise 2003-2009 yılları arasında artmış, 2009 yılından itibaren ise azalma göstermiştir. 89

Orijinal ve jenerik antidepresan ilaçların tüketim harcaması bazında(türk Lirası) paylarına bakıldığında ise orijinal ürünlerin 2003 yılında tüm antidepresan ilaç tüketim harcaması içinde % 58.7 olan payının, 2012 yılında %50.9 a düştüğü görülmektedir. Bu değişimde referans fiyatlandırma ve jenerik ilaç girişlerinin etkisi vardır. Jenerik antidepresan grubunun ise 2003 te toplam tüketim harcaması içinde %26.6 olan payının 2012 de %34.1 e çıktığı bulgulanmıştır. ġekil 15: 2003 yılında en çok kullanılan 9 antidepresan etken maddenin orijinal ve jenerik müstahzarlarının kullanımı Şekil 15 te 2003 yılında en çok kullanılan 9 antidepresan etken maddenin orijinal (20 yıllıklar dahil) ve jenerik (20 yıllıklar dahil) 90

müstahzarlarının kullanım değerleri görülmektedir. Bu dönemde essitalopram, paroksetin, amitriptilin, venlafaksin ve mirtazapin in jenerik ürünü yoktur. En fazla jeneriğe sahip etken madde, 6 jenerik ile fluoksetin dir. Onu 4 jenerikle opipramol izlemektedir. DDD/1000 kişi/gün cinsinden %53.8 ve %53.7 ile fluoksetin ve opipramol en yüksek jenerik kullanım oranına sahip iki etken maddedir. ġekil 16: 2012 yılındaen çok kullanılan 9 antidepresan etken maddenin orijinal ve jenerikmüstahzarlarının kullanımı Şekil 16 da 2012 yılında en çok kullanılan 9 antidepresan etken maddenin orijinal ve jenerik müstahzarlarının kullanım değerleri görülmektedir. 15 jenerikle essitalopram en fazla jeneriğe sahip etken 91

maddedir. Onu 13 jenerikle sitalopram, 8 jenerikle sertralin ve 7 jenerikle fluoksetin izler. Etken maddeleri içeren müstahzarların toplam kullanımında jeneriklerin oranı azalan sırayla; sitalopram %61.9, essitalopram %52, mirtazapin %51.9, paroksetin %42.6, fluoksetin %28.7, venlafaksin %26.4 ve sertralin %15.8 dir. Orijinal-jenerik sınıflandırması dahilinde antidepresan grupları içinde harcama bazında en fazla tüketilen 3 ilacın (marka ilaç) 2008-2012 yılları arasında toplam antidepresan tüketimi içindeki payı tablo 9 da görülebilir. Daha detaylı bir liste için Türkiye antidepresan pazarında yer alan orijinal ve jenerik tüm ilaçların toplam antidepresan ilaç tüketim harcamaları içindeki payı ise Ek-5 te yer almaktadır. 92

Tablo 9: Orijinal-jenerik sınıflandırması dahilinde antidepresan grupları içinde en fazla tüketilen 3 ilacın 2008-2012 yılları arasında toplam antidepresan tüketim harcamaları içindeki payı 2008 yılı % pay 2009 yılı % pay 2010 yılı % pay 2011 yılı % pay 2012 yılı % pay N06A ANTĠDEPRESANLAR 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 N06A4 SSRI 68,8 70,3 70,0 69,4 61,5 ORĠJĠNAL 56,7 55,1 51,0 48,2 48,4 CIPRALEX 44,1 46,7 51,0 51,4 40,4 LUSTRAL 26,1 27,4 26,7 27,1 38,6 PAXIL 18,8 17,1 15,7 15,6 15,2 JENERĠK 35,4 37,3 41,9 44,5 39,9 CITOLES 23,9 22,9 25,3 22,7 21,4 PAXERA 10,5 11,4 9,2 9,0 12,7 CITOL 12,8 9,4 8,2 6,5 10,0 20 YILLIK ORĠJĠNAL 6,0 5,3 4,9 5,3 9,1 PROZAC 62,1 61,8 73,5 84,3 91,5 FAVERIN 37,9 38,2 26,5 15,7 8,5 20 YILLIK JENERĠK 1,9 2,3 2,2 2,0 2,6 ZEDPREX 27,0 24,7 31,0 41,6 49,3 FULSAC 50,3 38,7 33,0 37,5 33,4 DEPREKS 17,4 15,7 15,1 16,7 15,8 N06A9 DĠĞER ANTĠDEPRESANLAR 15,5 14,7 15,4 15,6 18,9 20 YILLIK ORĠJĠNAL 50,6 54,3 53,2 49,5 49,1 DESYREL 17,8 22,5 21,5 24,9 27,5 LAROXYL 7,8 7,0 13,0 24,1 27,4 ANAFRANIL 21,9 21,3 15,6 15,1 15,4 ORĠJĠNAL 30,6 24,7 24,3 28,5 30,6 REMERON 88,6 87,7 77,7 55,3 46,0 WELLBUTRIN XL 0,0 0,0 12,7 38,6 45,7 VALDOXAN 0,0 0,0 0,0 0,3 4,2 JENERĠK 13,3 15,5 17,3 17,3 14,9 ZESTAT 0,0 0,0 16,3 42,8 45,9 MIRTARON 97,2 77,9 52,2 40,7 28,1 REDEPRA 0,0 3,8 12,6 11,5 20,4 20 YILLIK JENERĠK 5,3 5,2 4,9 4,5 5,0 INSOMIN 83,0 82,6 85,1 87,2 90,5 DEPRENIL 11,2 13,0 11,7 9,6 8,3 MAPROTIL 4,0 4,4 3,2 3,3 1,2 N06A5 SNRI 15,2 14,6 14,0 14,2 18,7 ORĠJĠNAL 98,8 81,0 83,0 85,8 82,3 EFEXOR 97,0 73,2 48,5 46,4 50,7 CYMBALTA 0,0 22,2 47,5 51,8 48,3 IXEL 3,0 4,6 4,0 1,7 1,0 JENERĠK 1,2 19,0 17,0 14,2 17,7 VENEGIS 0,0 28,0 51,2 72,5 69,3 VENIBA 100,0 60,0 34,8 27,4 16,0 DUXET 0,0 0,0 0,0 0,0 14,6 93

Tablo 9 devamı 2008 yılı % pay 2009 yılı % pay 2010 yılı % pay 2011 yılı % pay 2012 yılı % pay N06A3 DUYGUDURUM DENGELEYĠCĠ 0,4 0,4 0,5 0,6 0,8 LITHURIL 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Kaynak: IMS Health Turkey Pharmaceutical Index 2008-2012 Tablo Not 1:Antidepresanlar EphMRA sınıflandırma sistemine göre gruplandırılmıģtır Tablo Not 2:Tüketim harcaması verileri, ecza depolarından serbest eczanelere yapılan satıģ adetlerinin imalatçı satıģ fiyatları üzerinden hesaplanması ile oluģturulmuģtur. 94

5. TARTIġMA 5.1. Türkiye Sağlık Sektörüne Genel Bir BakıĢ Sosyal devletlerde sağlık hizmetlerinin sunumunun adaletli ve etkin olması önemlidir. Tüm Dünya da artan sağlık harcamaları karşısında kısıtlı kaynakların en etkin biçimde kullanılmasını sağlamak üzere sağlık planlaması ve sağlık ekonomisi devreye girmektedir. Türkiye de kişi başına düşen ilaç harcamasının diğer OECD ülkelerine göre çok düşük olduğu savunulmaktadır 118. Türkiye deki sağlık harcamalarında kamunun payı çok yüksektir. Nüfusun tamamı 2012 yılı itibariyle sosyal güvenlik sistemine dâhil olmuştur. Sistemin sürdürülebilirliğini sorgulamak için Sosyal Güvenlik Kurumu nun (SGK) gelir ve gider dengesine bakmak yararlı olacaktır. Tabloyu incelediğimizde SGK nın gelirlerinin giderlerini karşılamaktan uzak olduğu ve açık verdiği hemen göze çarpmaktadır. 95

Tablo 10: Aralık 2012 SGK konsolide nakit akım tablosu 2 Kaynak: SGK 2012 Aralık aylık sosyal güvenlik temel göstergeleri 2012 yılında sosyal güvenlik harcamalarının %65.9 unu emekli aylıkları, %27.3 ünü ise sağlık giderleri oluşturmaktadır. SGK gelirgider dengesi incelendiğinde 2009 dan bu yana gelirlerin giderleri karşılamakta yetersiz olduğu ve açığın bir önceki yıla göre azalmadığı görülmektedir. 96

Tablo 11: 2000-2012 yılları arasında SGK gelir ve gider dengesi 2 Kaynak: SGK 2012 Aralık aylık sosyal güvenlik temel göstergeleri 2004 yılından itibaren sağlık harcamalarının önemli bir kısmını oluşturan ilaç harcamalarının azaltılması yönünde alınan önlemler bu yıldan itibaren derhal etkili olmuş ve giderlerin artma oranı azalmıştır. 2003 te toplam gelirlerin giderleri karşılama oranı %67.5 iken bu oran 2012 itibariyle %89.2 ye çıkmıştır. Giderlerin azalması yeterli değildir. Sürdürülebilir bir sosyal güvenlik sistemi için toplam gelirin önemli bir 97

kısmını oluşturan prim gelirlerinin artması, aktif çalışanlarla pasif sigortalıların oranını ölçen aktüeryal dengenin iyileştirilmesi çok önemlidir. Tablo 12: Türkiye de aktif ve pasif sigortalı istatistikleri 2 Kaynak: SGK 2012 Aralık aylık sosyal güvenlik temel göstergeleri 98

Tablo 10 da görüleceği üzere 2009 yılı sosyal güvenlik sistemi finansman açığının arttığı bir yıl olmuştur. Bu açığın kısa vadede azaltılması için 2009 yılı fiyat kararnamesi ile ilaç harcamalarında yaklaşık %20 oranında gerilemeye yol açacak fiyat düşüşleri hayata geçirilmiştir. Uzun vadeli bir iyileştirme sağlanması amacıyla sağlık giderlerinin artışına yönelik düzenlemeler yapmanın yanı sıra gelirleri artırmaya yönelik prim gelirlerini yükseltmek için özellikle kayıt dışı ekonominin önüne geçmek ve işgücüne katılım oranını yükseltmek oldukça önemlidir. 99

Tablo 13: 2000-2012 yılları arasında SGK sağlık harcamalarının dağılımı 2 Kaynak: SGK 2012 Aralık aylık sosyal güvenlik temel göstergeleri Tablo Not: Tutarlar milyon Türk Lirası dır. 100

Tablo 13 te görüldüğü üzere Türkiye de kamunun sağlık harcamalarında en yüksek pay tedavi giderlerine aittir. 2000 de toplam sağlık harcamalarının %40.3 ünü oluşturan tedavi giderleri 2012 de toplamın %66.2 sini oluşturacak şekilde artış göstermiştir. Sağlıkta dönüşüm programı dâhilinde sağlık hizmetlerinin özelleştirilme planı ile son yıllarda özel hastane yatırımlarının artması tedavi giderlerindeki artışa neden olan faktörlerden biridir. İlaç giderleri ise 2000 de toplam sağlık harcamalarının %52.7 sini oluştururken, yürürlüğe konulan tasarruf önlemleri sonrası 2012 de %32.4 ünü oluşturmaktadır. Sağlık hizmetlerine olan talep de yıllar içinde artış göstermiştir. 10 yıl önce Türkiye de kişi başına doktora gitme sayısı 3.2 iken şimdi 8.2 ye çıkmıştır 2. Fakat tedavi giderleri artmaya devam ettikçe tasarruf önlemi olarak hasta katılım payları artırılacak ya da verilen hizmet paketi sınırlanacaktır. Tüm bunlara ilave olarak performans odaklı çalışma sistemine geçilmesi sağlık giderlerinde artışa neden olmasının yanı sıra verilen sağlık hizmetinin kalitesini de düşürecektir. Sağlık harcamalarındaki artışta nüfusun yaşlanmasının da payı vardır. Yaşlanan nüfusla birlikte artan sağlık hizmeti talebine karşılık Sosyal Sigortalar Kurumu nun toplayacağı primler azalacak ve giderlerin büyük bir kısmını oluşturan emeklilik giderlerinde artış olacaktır. 101

Sağlık harcamaları içindeki diğer bir önemli kalem ise ilaç harcamalarıdır. 2005 yılında tüm kamu hastaneleri Sağlık Bakanlığı na bağlanmış, SSK lı olanlar için serbest eczanelerden ilaç alabilme imkânı getirilmiştir. 2006 yılında Sosyal Sigortalar Kurumu, Emekli Sandığı ve Bağ-Kur Sosyal Güvenlik Sistemi adı altında tek çatı altında birleştirilmiş ve devlet ilaç ödemelerinde tek alıcı haline gelmiştir. ġekil 17: Türkiye reçeteli ilaç pazarı Şekil 17 ye göre 2012 yılında, Türkiye reçeteli ilaç pazarı 2006 yılına göre kutu ölçeğinde %35.6 büyüme göstermiş; ilaç giderlerinin azaltılmasına yönelik yapılan düzenlemeler sonucu tutar ölçeğinde 102

büyüme ise %38.7 olmuştur. 2011 yılına göre kutu ölçeğinde %2.63 oranında büyüyerek 1.56 milyar kutuya ulaşmasına rağmen tutar ölçeğinde %5.8 oranında küçülerek 12.9 milyar TL ye gerilemiştir. Türkiye de özellikle 2004 yılından itibaren ilaç giderlerinin azaltılmasına yönelik önemli mevzuat değişiklikleri meydana gelmiştir. İlaç sektörü ile ilgili mali mevzuatta önem arz eden belli başlı düzenlemeler tarihleri itibariyle tablo 14 teözetlenmiştir: 103

Tablo 14: Türkiye de sağlık sektöründeki mevzuat değiģiklikleri 119 104

Türkiye de ilaç fiyatlandırma sistemi 2004 yılına kadar maliyet-kar temeline dayanırken 2004 yılı fiyat kararnamesi ile birlikte referans fiyatlandırma uygulaması başlatılmıştır. Referans fiyatlandırma aynı grupta yer alan ürünler için sabit geri ödeme limitleri belirleyen bir geri ödeme yöntemidir. Referans fiyatlandırma sisteminde, terapötik olarak benzer ilaçlar için alt gruplar oluşturulur. Bütün alt gruplar için maksimum geri ödeme düzeyi belirlenir. Bir ilacın Geri Ödeme Komisyonu tarafından en ucuz eşdeğer ilaç olarak tespit edilebilmesi için, söz konusu ilacın en az 5 ay piyasada bulunması ve ilgili eşdeğer ilaç grubuna dâhil olan ilaçlar arasında en az %1 pazar payına sahip olması gerekmektedir. Ayrıca son düzenlemelerle eşdeğer ilaçlar için uygulanan %15 olan geri ödeme bandı, % 10 a indirilmiştir. Buna göre SGK tarafından bir ilacın eşdeğer ilaçlarının en ucuzunun fiyatından en fazla %10 fazlasına kadar olan miktar geri ödenmektedir. Eğer ilacın piyasa fiyatı bu miktarın üzerinde ise aradaki fark tüketiciler tarafından karşılanmak zorundadır 120. Referans fiyatlandırma sisteminin amaçları şöyle genellenebilir. Bu sistem rekabetin artmasıyla birlikte ilaç harcamalarının kontrol altına alınmasını sağlayacak ve hastaların fark ücreti ödememesi içineşdeğer ürün bandı içinde yer alan yani bütünüyle ödeme kapsamındaki ürünü seçmelerini teşvik edecektir. İlaç üreticilerini, pazarda 105

elde ettikleri payı artırmak çabasıyla aynı gruptaki daha pahalı ilaçlarının fiyatlarını düşürmeleri için harekete geçirecektir. Ayrıca patent süresinin dolması ile orijinal ilacın referans fiyatında yapılacak düşüş, ilaç firmalarını yeni ilaçlar keşfetme hususunda teşvik edecektir. Türkiye de ilaçların fiyatlandırılması uluslararası referans fiyatlandırma planına göre yapılmaktadır. Fiyatlar Sağlık Bakanlığı nca belirlenen ülkeler içinde ruhsatlı ve piyasada satışı olan orijinal ürünün depocuya yapılan iskonto hariç en düşük satış fiyatıdır. 1989 yılında Almanya nın referans fiyatlandırma uygulamasına başlamasının ardından Hollanda, İsveç, Danimarka, Yeni Zelanda, Polonya, Slovenya, İspanya, Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, İtalya ve Avustralya gibi birçok ülke de bu uygulamayı yürürlüğe koymuştur. Fakat bu ülkeler arasında uygulamaya dair önemli farklılıklar bulunmaktadır 121. Referans fiyatlandırma sistemine dair kararnamede ilaçlar, orijinal, jenerik ve yirmi yıllık olarak üç kategoride değerlendirilmiştir. Referans fiyatlandırma uygulamasındaki değişimler tablo 15 te özetlenmektedir. 106

Tablo 15: Ġlaç fiyat kararnameleri ve yapılan değiģiklikler 122 Bakanlar Kurulu kararı kapsamında referans fiyatlandırma, Avrupa Birliği üyeleri arasında yer alan 5 referans ülkedeki en düşük fiyatların esas alınması yoluyla yapılmaktadır. Türkiye de referans alınan ülkeler Yunanistan, İtalya, Fransa, İspanya ve Portekiz dir. Referans ülkelerdeki ilaç fiyatı düşüşleri Türkiye deki ilaç fiyatlarına yansıtılmaktadır. 107

Fiyat kararnameleri ile yapılan bu düzenlemelerin yanı sıra, ilaç firmaları Sosyal Güvenlik Kurumu nun geri ödeme sistemine dâhilolabilmek için iskontolar (ek kamu iskontoları) yapmışlardır. 2011 yılında yapılan son düzenleme ile jeneriği olmayan orijinal ilaçlara uygulanan iskonto yüzde 41 e yükseltilmiştir. Jeneriği olan orijinaller, jenerikler ve depocuya satış fiyatı 6.79 TL nin üzerindeki 20 yıllık ürünlerin iskonto oranı ise yüzde 28 e çıkarılmıştır. Böylece yeni düzenlemelerle kamunun ilaca ödeyeceği bedel azaltılmıştır(tablo 16). Tablo 16: 2009 2012 iskonto ve fiyatlandırmalara dair düzenleme değiģiklikleri 123 108

Tüm bu fiyat ve iskonto düzenlemeleri kamu ilaç harcamasını azaltmaya yönelik girişimlerdir. Özellikle 2009 da sağlık giderlerinin belirgin artışı hükümeti ilaç fiyatlarını önemli ölçüde düşürecek bir düzenlemeye yöneltmiştir. Jeneriği olan orijinal ürünlerin alabileceği fiyat tavanı 2009 yılı öncesine göre %17.5 daha düşürülerek referans alınan ülkenin fiyatının %66 sına çekilmiş, jenerik ilaçların fiyat tavanı da aynı şekilde %17.5 düşürülerek orijinal ürün fiyatı ile eşitlenmiştir. Yirmi yıllık ürünler için depocu fiyatı 6.79 TL nin üstünde olanlarının fiyatları ancak referans ülkelerdeki fiyatları seviyesine kadar düşürülmüştür. Jeneriği olmayan orijinal ürünlerin fiyatlarında bir değişiklik yapılmamış fakat bu ilaçlar için Sosyal Güvenlik Kurumu nun geri ödemelerinde %12 ilave indirim uygulaması getirilmiştir. Tablo 16 detaylıca incelendiğinde jeneriği olmayan bir ilacın ilk jeneriği piyasaya verildiğinde referans fiyatlandırma uygulaması dâhilinde yapılan fiyat ve iskonto düzenlemeleri ile söz konusu ilaç grubunda %27 lik bir tasarruf sağlanacağı gözlenmektedir. (Satış fiyatı 100 TL olan orijinal bir ilacın fiyatı %41 kurum iskontosu ile 59 TL ye düşmektedir. Bu ilacın ilk jeneriği çıktığında fiyatı 60 TL ye düşecek, %28 kurum iskontosu ile fiyatı 43.2 TL olacaktır. Aradaki 15.8 TL lik fiyat farkı %27 ye tekabül etmektedir.) Referans fiyatlandırma uygulaması ilaç harcamalarının uzun dönem kontrol edilmesinde tek başına yetersizdir. İlaç fiyatlarını düşürmekte etkili olduysa dareferans fiyatlandırma gibi yalnızca arz yönlü düzenlemelerin harcamaların uzun dönemli kontrolünde yeterli olmadığı açıktır. Bu yüzden Türkiye de dâhil olmak üzere birçok ülkede ilaç harcamalarını kontrol altına almaya ve talep eğilimini değiştirmeye yönelik 109

ek önlemler alınmıştır. Bunlardan en önemlisi jenerik ikâmesi uygulamasıdır. Jenerik ikamesi süreci, hükümetlerin daha pahalı orijinal ilaçların yerine daha ucuz jenerik ilaçların reçete edilmesi ya da hastaya verilmesi yönünde teşvik edici uygulamalarla maliyetleri azaltma çabası olarak tanımlanabilir. Jenerik ilacın desteklenmesi için, eczane ve doktor seviyesinde jenerik ilaç teşviki, eşdeğer ilaç grubunda geri ödeme bandının en ucuz ilacın fiyatına göre belirlenmesi ve hasta için maliyet paylaşım uygulamaları hayata geçirilmiştir. Fakat hasta ve doktorların orijinal ilaca gösterdiği bağlılık ve serbest eczacının en ucuz ilacı değil, alım koşulları (mal fazlası, iskonto, vade) en iyi olan ilacı vermeye eğilimli olması jenerik ilaç ikamesinin önündeki engellerdendir. Maliyet azaltma çabaları sonucu yürürlüğe konulan bir diğer uygulama maliyet paylaşımı mekanizmasıdır. Maliyet paylaşımı verilen sağlık hizmeti maliyetinin belli bir oranının hizmeti kullananlar tarafından karşılanması suretiyle talebin kontrol altına alınması vemaliyet yükünün bir kısmının tüketicilere aktarılmasını amaçlayan bir sistemdir. Ön ödeme, katkı payı ve sigortalı payı bu sistemin üç ana mekanizmasıdır. Özellikle gelir düzeyi düşük kesimlerde maliyet paylaşımına yönelik duyarlılık daha yüksektir ve bu uygulama ile düşük gelirliler için ihtiyaç duyulan sağlık hizmetlerinin ulaşılabilirliği ve kullanımı olumsuz etkilenecektir. Sağlık 110

politikasını belirleyenler bu noktada masrafların kontrolünden önce sağlık hizmetlerinin ulaşılabilirliği ve kalitesini ön planda tutmalılardır. Yukarıda kısaca değinilen maliyet kontrol mekanizmaları ve 2009 yılından itibaren yapılan fiyatlandırma ve iskonto değişiklikleri 2003 te açıklanan Türkiye sağlık reformunun Sağlıkta Dönüşüm Programı nın- amaçlarına ulaşması için yapılan düzenlemelerdir. Tüm dünyada sağlık reformlarının amacı, nüfusun büyük çoğunluğunu sağlık güvencesi kapsamına almak, eşitliliği sağlamak ve sunulan sağlık bakım hizmetlerinin kalitesini maksimize etmektir. Fakat nüfusun artışı, yeni hastalıkların ortaya çıkması, sigorta kapsamının genişlemesi,teknolojik gelişmeler, teşhis ve tedavi yöntemlerinin artışı ve nüfusun yaşlanması reformun amacına ulaşması için mevcut kısıtlı kaynakların etkili bir şekilde kullanılmasını gerekli kılar. Sağlık reformu dâhilinde amaçlananetkin ve öngörülebilir bir sağlık sektörüne ulaşılabilmesi için yürürlüğe konulan uygulamaların ve yapılan mevzuat değişikliklerinin etkinliği ile ilgili analizler yapılmalı ve tartışmaya açık olunmalıdır. 111

5.2. 2003-2012 Yılları Arasında Türkiye de Antidepresan Ġlaç Kullanımı ve Tüketimine Retrospektif Bir BakıĢ Bu çalışma, 2012 yılı itibariyle Türkiye de her 1000 kişiden 37 sinin (37.6); çoğunluğu serotonin geri-alım inhibitörleri ve venlafaksin olmak üzere günde bir tanımlanmış günlük doza (DDD) karşılık gelen antidepresan kullandığını ortaya koymuştur. 2003-2012 yılları arasındaki 10 yıllık dönemde antidepresan kullanımı DDD/1000 kişi/gün cinsinden 4 katına çıkmıştır. Bu kullanım verileri diğer ülkelerde yapılan çalışmalarla benzerlik taşır. İtalya da yapılan bir çalışma, 1995 te 9 DDD/1000 kişi/gün olan antidepresan kullanımının 2003 te 26 DDD/1000 kişi/gün e ulaşarak yaklaşık 3 katına çıktığını bulgular 124. İspanya nın Castilla-Leon bölgesinde 1992-2005 yılları arasında antidepresan kullanım eğilimlerini değerlendiren bir çalışma, 14 yıllık dönemde(1992-2005) antidepresan ilaç kullanımının 7 katına çıktığı, 2005 te 47.3 DDD/1000 kişi/güne ulaştığı sonucuna varır 125. İspanya nın bir başka bölgesi Valencia da yapılan bir çalışmaya göre 2000-2004 yılları arasında antidepresan kullanım artışı %44 ve 2004 yılı antidepresan kullanımı 43.5 DDD/1000 kişi/ gündür 126. 2004 ve 2005 yılı Türkiye antidepresan kullanımı ise sırasıyla 10.2 ve 15.53 DDD/1000 kişi/gün ile bu rakamların gerisinde kalır. Şili 1992-2004 yılları arasında antidepresan kullanımını 4.68 katına çıkararak 2004 yılında 11.7 DDD/1000 kişi/gün ile Avrupa ve İskandinav ülkelerinden çok daha düşük bir antidepresan kullanımı göstermiştir 127. Macaristan da yapılmış bir çalışma 1993-2004 yılları arasında Macaristan da antidepresan kullanımının 5 katına çıktığını, 2004 yılı kullanımının 20.89 DDD/1000 kişi/gün olduğunu bulgulamıştır 128. Türkiye kullanım verileri 112

özellikle İskandinav ülkelerinin dörtte birinden daha aşağıda kalmaktadır. 2004 yılı İsveç antidepresan kullanımı 47.3 DDD/1000 kişi/gün, Norveç antidepresan kullanımı ise 41.4 DDD/1000 kişi/ gündür 129 (Şekil 18). ġekil 18: Farklı yıllarda farklı ülkelerdeki antidepresan ilaçların toplam kullanımı. 10 yıllık çalışma dönemimiz içinde sinir sistemi ilaçları 2003 te kutu bazında toplam ilaç kullanımının %6.3 ünü oluştururken, 2012 de % 13.1 ini oluşturur hale gelmiştir. Antidepresanların tüm ilaçlar içinde kutu bazında tüketim payı ise 2012 de %2.1 dir. Tüketim tutarı bazında incelendiğinde sinir sistemi ilaçlarının tüm ilaçların tüketim harcamaları içindeki payının %10.8 olduğu görülür. Antidepresanlar da bu %10.8 lik pay içinde 2011 yılına göre %21.04 lük bir düşüşle %19.1 lik pay 113

sahibidir. Antidepresanların tüm ilaçların tüketim harcamaları içindeki payı ise %2.1 dir. Özellikle 2010 yılına kadar tüm tedavi gruplarında tüketim harcamaları cinsinden bir önceki yıla göre büyüme yüzdeleri yüksek iken, 2010 yılında birçok tedavi grubunda bir önceki yıla göre düşüşler görülmeye başlanmıştır. Bu düşüşler 2012 yılına kadar tüm tedavi gruplarında etkisini gösterir duruma gelmiştir. Bu düşüşlerde 2009 yılı fiyat kararnamesi ile uygulamaya konulan değişikliklerin payı büyüktür. 2003-2012 yılları arasında sinir sistemi ilaçlarının ve bu gruba dâhil olan antidepresanların tüketim harcamaları içindeki paylarının değişimi tablo 17 ve tablo 18 de görülmektedir. 114

Tablo 17: 2003-2008 yılları arasında toplam ilaç harcamaları içinde tedavi gruplarının tüketim payları Kaynak: IMS Health Turkey Pharmaceutical Index 2003-2008 Tablo Not 1: Sınıflandırma EphMRA sınıflandırma sisteminin 1. Düzey Anatomik Ana Grup düzeyinde yapılmıģtır. Tablo Not 2: Tüketim harcaması verileri, ecza depolarından serbest eczanelere yapılan satıģ adetlerinin imalatçı satıģ fiyatları üzerinden hesaplanması ile oluģturulmuģtur. 115

Tablo 18: 2008-2012 yılları arasında toplam ilaç harcamaları içinde tedavi gruplarının tüketim payları Kaynak: IMS Health Turkey Pharmaceutical Index 2008-2012 Tablo Not 1: Sınıflandırma EphMRA sınıflandırma sisteminin 1. Düzey Anatomik Ana Grup düzeyinde yapılmıģtır. Tablo Not 2: Tüketim harcaması verileri, ecza depolarından serbest eczanelere yapılan satıģ adetlerinin imalatçı satıģ fiyatları üzerinden hesaplanması ile oluģturulmuģtur. 116

Çalışma döneminin başlangıcı olan 2003 te Türkiye antidepresan ilaç pazarını toplam 38 antidepresan ilaç oluşturmaktaydı. 2003-2012 yılları arasında 3 yeni etken madde (bupropion, agomelatin, duloksetin) ve 47 jenerik ilaç antidepresan pazarına dahil olmuştur. 2004 yılından 2012 ye dek pazara giriş yapan ürünlerin %75.5 ini SSRI jenerikleri oluşturmaktadır. 2012 de 15 jenerik ile essitalopram başı çekerken, onu 13 jenerik ile sitalopram, 8 jenerikle sertralin, 7 jenerikle fluoksetin, 5 jenerikle mirtazapin izlemektedir. Türkiye, antidepresan grubundaki jenerik ilaç sayısı açısından İspanya nın gerisinde kalmaktadır. İspanya antidepresan pazarında 2005 yılı itibariyle 34 sitalopram jeneriği, 128 fluoksetin jeneriği, 55 paroksetin jeneriği, 51 sertralin jeneriği ve 14 mirtazapin jeneriği yer almaktadır 125. Jenerik ilaç sayısının sürekli olarak artışının haklı terapötik nedenlere dayandığını kanıtlamak zordur; bu durum tüm ülkeler için ilaç harcamalarının yükünü artırmaktadır. ġekil 19: 2003-2012 yılları arasında eski ve yeni kuģak antidepresanların kullanımı (DDD/1000 kiģi/gün) (Eski: trisiklik antidepresanlar, monoamin oksidaz inhibitörleri, mianserin; yeni: selektif serotonin geri-alım inhibitörleri, atipik antidepresanlar, serotonin noradrenalin geri-alım inhibitörleri) 117

Şekil 6 ve 19 da görüldüğü üzere Türkiye de son 10 yılda antidepresan ilaç pazarında yeni kuşak antidepresanlar egemendir. 2003-2012 yılları arasındaki 10 yıllık sürede, SSRI ilaçların kullanımı 5 katına çıkarken, TSA ilaçların kullanımı %6.4 gerilemiştir (TSA grubunun en yüksek kullanım değerine ulaştığı 2006 yılına göre düşüş ise %37.4 tür). İkame daha pahalı olan yeni ajanlar yönünde olmuştur. Bu da maliyet artışının sebeplerinden biridir. Türkiye de TSA ilaçların kullanımındaki değişim oranı, Macaristan da 1993-2004 yılları arasında görülen değişimin gerisinde kalmaktadır. Macaristan da bu dönem içerisinde TSA ilaçlar %64.6 gerilerken, SSRI ilaçların kullanımı 21.4 katına çıkmıştır 128. İtalya da trisiklik antidepresan kullanımı 2003 te 1995 teki büyüklüğünün üçte birine düşmüş, SSRI ilaçlar ve yeni ajanların (venlafaksin, mirtazapin, reboksetin) kullanımı 6.2 katına çıkmıştır 124. TSA ilaçlardaki bu düşüş, bu grup ilaçların daha az etkili olduğuna dair olası bir bilimsel kanıt ya da bir kontrendikasyonla ilişkilendirilemez. Fakat bazı çalışmalar TSA ilaçların yetersiz dozda reçetelendiğini ve SSRI ilaçlara göre ilacı bırakma oranlarının yüksek olduğunu raporlamıştır 130,131. Türkiye de 10 yıllık dönemde bir diğer eski kuşak antidepresan grubu olan monoamin oksidaz inhibitörlerinin kullanımı %82.9 düşüş göstermiş ve 2012 yılında pazarın yalnızca %0.12 sini oluşturur duruma gelmiştir. İspanya nın Castilla - Leon bölgesinde de MAOI leri 1992 de toplam antidepresan tüketiminin %64 ünü oluştururken, 2005 te bu oran %6.3 e düşmüştür 125. MAOI lerinin tüketimindeki düşüş, yan etki profilleri ve venlafaksin ve mirtazapin in pazarlanması ile 118

bağlantılıdır. Bu yeni ajanlar, tedaviye dirençli depresyon tedavisinde yan etki profillerinin daha iyi olması sebebiyle MAOI ların yerini almışlardır. Avustralya da 1975-1990 yılları arasında sabit kalan antidepresan kullanımının (yıllık ortalama %1.1 büyüme) 1990-2002 yılları arasında önemli ölçüde artış (yıllık ortalama %13.4 büyüme) göstermesinin sebebi, pazara yeni SSRI ve diğer yeni ajanların girişidir 132. Türkiye verileri de bu bağlamda incelendiğinde toplam antidepresan pazarının %52.2 ile en yüksek artışı 2004-2005 yılları arasında gerçekleştirdiği ve bu tarihler arasında SSRI ilaçların kullanımının %52.9 ve SNRI lerin kullanımının ise %80.6 arttığı gözlenebilir. Yeni antidepresanların reçetelenmesini teşvik eden birçok faktör bulunmaktadır. En önemlisi, yeni ilaçların tolere edilebilir yan etki profillerinin doktorların reçeteleme pratikleri üzerindeki etkisidir. Bununla birlikte ilaç şirketlerinin pazarlama kampanyalarının etkisi de göz ardı edilemez. Nielsen Monitor- Plus araştırma şirketinin çalışmasına göre, ilaç şirketlerinin 2006 yılında doğrudan tüketici odaklı reklam giderlerinin maliyeti, bir önceki seneye göre %15 lik bir artışla 5.6 milyar dolar olmuştur 133. 2006 yılı verilerine göre, ilaç endüstrisinin araştırma-geliştirme faaliyetleri (AR&GE) için harcadığı tutar toplam satışının %19 udur. Pazarlama harcamalarıysa, bu oranın iki katına kadar çıkmaktadır. İlaç patentlerine, dolayısıyla ilaçların yüksek fiyatlarına mazeret olarak gösterilen AR&GE harcamalarının pazarlama harcamalarının gerisinde kalıyor olması durumun çelişkili yönünü ortaya koymaktadır 134. 119

Pazara verilmeleriyle antidepresan kullanımı ve tüketiminin hem hacmini hem de yapısını değiştiren yeni ajanlardan selektif serotonin geri-alım inhibitörleri 2003 yılında tüm antidepresan kullanımının DDD/1000 kişi/gün cinsinden %66 sını oluştururken, 2012 yılında bu pay %80.4 e kadar yükselmiştir. Dikkat çekici bir nokta ise 2012 de SSRI ilaçlardan sadece 3 etken maddenin (essitalopram, sertralin, paroksetin) tüm antidepresan kullanımının %64.4 ünü oluşturuyor olmasıdır. 1998 yılında Hollanda da paroksetin, fluoksetin ve mirtazapin toplam antidepresan kullanımının %56 sını oluşturmaktaydı 135. SSRI ilaçların pazar hâkimiyeti; literatürde yer alan farklı ülkelerdeki çalışmalarla da benzerlik taşımaktadır. Şili de 2004 yılında SSRI ilaçlar antidepresan tüketiminin %79 unu oluşturmuştur ve bu grup içinde en fazla tüketilen etken madde fluoksetin dir 127. İtalya nın Friuli Venezia Giulia bölgesinde 2006 yılında SSRI ilaçların pazar payı %71 lere ulaşmıştır 136. Belgrad da 2009 yılında üniversitenin psikiyatri kliniğinde yapılan bir çalışmanın verilerine göre SSRI ilaçlar toplam antidepresan tüketiminin %47.8 ini, TSA grubu ilaçlar ise %25.3 ünü oluşturmuştur ve yine bu çalışmanın sonuçlarından biri de çoğu antidepresan ilacın tavsiye edilen dozun altında reçetelendiği yönündedir 137. Norveç 2012 yılı verilerine göre 57.16 DDD/1000 kişi/gün olan toplam antidepresan kullanımı içinde SSRI ler 38.01 DDD/1000 kişi/gün ile kullanımın %66.5 ini oluştururken, SSRI ilaçlar içinde ise essitalopram toplam kullanımın %35.8 ini oluşturmaktadır. Türkiye de 2012 yılında essitalopramın toplam SSRI ilaç kullanımındaki payının %33.4 olması Norveç ile benzerlik taşımaktadır 138. 120

SNRI ler arasında venlafaksin in pazar payı belirgin bir artış göstermiştir. Bunun yansıması maliyette de kendini gösterir ki venlafaksin maliyet/ddd bazında en pahalı ilaçtır. 2004 te pazara giren venlafaksinin kullanımı 9 yıllık sürede DDD/1000 kişi/gün cinsinden 2012 de pazarın %6.2 sini oluşturacak şekilde 4.7 katına çıkmıştır. İtalya da bir çalışma; majör depresyon tedavisinde en maliyet-etkili seçeneğin venlafaksin olduğu sonucuna varmıştır. Etkinlik yetersizliği ve yan etki kaynaklı ilacı bırakma oranının en düşük olduğu bileşik venlafaksin dir. Bu nedenle başlangıç tedavisinde venlafaksin verilmesi yatan ve ayaktan tedavi alan hastalar için en az maliyetle sonuçlanacak seçenek olacaktır 131. Fakat venlafaksin ancak kardiyovasküler yan etkileri değerlendirildikten sonra reçetelenmelidir. Geriatrik popülasyon ve SSRI ilaçlara yanıt vermeyen hastalarda kullanımının uygun bir profil gösterdiğini belirten çalışmalar vardır 139. Bir diğer SNRI grubu ilaç olan duloksetin ise 3 yıllık sürede pazarın %2.7 sini oluşturacak şekilde kullanımını artırmıştır. İlk duloksetin jeneriği Mart 2013 te pazara verilmiştir. Antidepresan reçetesindeki artış değerlendirilirken, tüm bunların ötesindebir takım unsurlar da göz önünde bulundurulmalıdır. Antidepresanlar majör depresyon haricinde anksiyete ve panik bozukluklar, üzüntü, fibromiyalji, ağrı sendromları, migren, uyku ve yeme bozuklukları gibi çeşitli endikasyonlar için de kullanılmaktadırlar. Özellikle birçok SSRI ilaç üreticisi, pazarda var olan ilaçları için depresyon haricinde yeni endikasyon başvuruları yapmaktadır. Fluoksetin, FDA dan depresyon için onay alan ilk SSRI ilaçtır ve daha sonra premenstrüel disforik bozukluk tedavisi için de endikasyon almıştır. Sertralin, depresyona ilave olarak post 121

travmatik stres bozukluğu, premenstrüel disforik bozukluk ve sosyal anksiyete bozukluğu tedavisi için de kullanılır. Paroksetin endikasyon listesinde 2003 yılı itibariyle sosyal fobi, jeneralize anksiyete bozukluğu, disforik bozukluk ve post travmatik stres bozukluğu tedavisi yer alır. Tablo 19 da yer alan IMS Health Türkiye nin örneklemdeki 14 farklı tedavi grubundan705 doktorun her 3 ayda bir verdikleri bir haftalık örnekleme verisi üzerinden yapılan projeksiyonunu içeren 1 yıllık (Eylül 2011-Eylül 2012) teşhis verileri -istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmeyen teşhis rakamlarına sahip teşhis kodlarına yer vermiyor olmasına ve her antidepresan grubu için en çok reçetelenen 10 teşhis alanını içeriyor olmasına rağmen antidepresan ilaç gruplarının terapötik endikasyon çeşitliliği hakkında bilgi vermektedir. 122

Tablo 19: Örnekleme verileri üzerinden yapılan 1 yıllık (Eylül 2011-Eylül 2012) projekte teģhis rakamları Kaynak: IMS Health Turkey Medical Index Eylül 2011-Eylül 2012 123

Yeni endikasyon başvurularının ötesinde, antidepresan ilaç pazarında firmaların kazanç politikaları dâhilinde değerlendirilmesi gereken ilginç uygulamalar da dikkat çekmektedir. Örneğin, Türkiye de 2010 da pazara sunulan bupropion içeren müstahzarın (Wellbutrin XL 150 mg 30 tablet) 2012 de kullanımı 5.18 katına çıkmış, maliyeti ise 2010 da 1773 553 TL iken 2012 de 4.4 katı artarak 7 846 253 TL ye ulaşmıştır. Aynı etken maddeyi-bupropion-, aynı miktarda-150 mg- ve aynı farmasötik formda yavaş salımlı tablet- içeren ve aynı firmanın ürettiği, Birleşik Devletler de 1998 de pazara verilen Zyban 150 mg 60 Tablet; sigarayı bırakma tedavisi için kullanılmakta ve geri ödemesizken, 1997 de pazara giriş yapan Wellbutrin XL 150 mg 30 Tablet majör depresyon endikasyonu için ruhsatlıdır ve geri ödemeye tabidir. 1998 de bupropion un Birleşik Devletler de Zyban markası altında 151 milyon dolarlık satışı yapılmışken, Wellbutrin markası altında 506 milyon dolarlık satışa ulaşmıştır 140. Pazarda var olan ilaçların; ilave ikinci, üçüncü kullanımları için onay alması ilaç firmalarının sıklıkla başvurdukları bir durumdur. Bazen bir ilacın endikasyonunun genişletilmesi ilacın satışını arttırdığı gibi ilacın kar oranını da etkiler (Zyban örneğindeki gibi). İlaç yeni endikasyon için onay alınca, eşdeğer ürün listesinde değişiklik meydana geldiğinden dâhil olduğu referans fiyat aralığı değişir. Bir molekülün iki farklı kullanımı için iki farklı marka onayı alması durumunda (Zyban-Wellbutrin) patent bitiş sürelerinde de değişiklik meydana gelecektir. Ayrıca en az on yıldır pazarda bulunan ürünlerin halk sağlığı açısından önemli bir yeni endikasyon alması durumunda ürüne bir yıllık veri münhasıriyeti uygulanmaktadır. Bu durum hem ruhsatlandırma sistemi hem de üretici firmanın pazarlama stratejisi için incelemeye değer bir durumdur. 124

Antidepresan kullanımındaki artışın diğer bir nedeni afektif rahatsızlıklarda yüksek prevalans gösteren yaşlı nüfusun artışıdır. Ayrıca sağlık hizmetlerine ulaşımın kolaylaşmasıyla talep miktarının artışı ve yüksek geri ödeme koşulları da artışa katkıda bulunmuştur. 10 yıllık çalışma dönemi içerisinde ilk defa 2011-2012 yılları arasında tüketim diğer yıllara göre %1.19 gibi düşük bir artış yüzdesi göstermiştir. Bunun nedeni, medyada yer alan, antidepresanların özellikle çocuklar ve gençlerde intihar riskini artırdığı yönündeki haberler doğrultusunda toplumun antidepresanlar ve intihar riski arasında kurduğu bağlantı ve antidepresanların etkili olup olmadığı konusunda yaşadıkları endişe olabilir. Ayrıca Mart 2012 de yürürlüğe giren, ayaktan tedavide alınacak muayene ve ilaç katılım payı uygulamasının da ilaç kullanımında düşüşe neden olması beklenmektedir. Kanada da 2000-2004 yılları arasında antidepresanlar üçte bir oranında depresyon harici endikasyonlar için reçetelenmiştir 141. Endikasyon dışı kullanım da ilaç kullanım hacmini artıran unsurlardan biridir. Chicago da yapılan bir çalışmanın verilerine göre 1998-2009 yılları arasında toplam antidepresan kullanımları içinde endikasyon dışı kullanımın oranı %23.3 tür 142. İlaç satışları üzerine pazarlamanın etkisi, özellikle endikasyon dışı kullanımlarda endişe vericidir. Üretici firma, paroksetin 125

etken maddesini içeren orijinal ilacı Paxil CR nin çocuklar ve 18 yaş altı gençlerde etkinliği ve güvenilirliği üzerine 1994-2001 yılları arasında üç klinik deney yürütmüştür. Her üç çalışmada da, Paxil çalışma protokollerinin öngördüğü birincil ve ikincil etkinlik ölçü limitlerine ulaşmada başarısız olmuş ve olası riskler de önemsiz gösterilmiştir. Buna rağmen bu ilacın 1999 dan 2003 e kadar firma temsilcileri tarafından çocuklar ve gençlerde kullanımı yönünde tanıtımı yapılmıştır. 2004 yılı itibariyle firma deneylerindeki risk de açığa çıkarılınca FDA, SSRI grubu antidepresan ilaç üreticilerini bu ilaçların prospektüsüne çocuklar ve 18 yaş altı gençlerde yol açabileceği potansiyel intihar riski ile ilgili doktorları bilgilendirici bir kara kutu (black box) uyarısı koymalarını zorunlu kılmıştır. Aynı firmanın bupropion etken maddesini ihtiva eden müstahzarı Wellbutrin adlı ilaç 18 yaş üstü majör depresyon tedavisi için onaylıdır. Firma 1998 den 2002 ye dek Wellbutrin in pazarlama stratejisinde, depresyon teşhisi olmayan kişileri zayıflattığı, madde bağımlılığından kurtardığı, seksüel disfonksiyonları iyileştirdiği ve hiperaktivitede görülen dikkat eksikliğini tedavi ettiği savları ön plana çıkarılmıştır. İlaç bu dönemde makale başlıklarına sigarayı bıraktıran, mutlu kılan ve zayıflatan mucize ilaç olarak yansımıştır. Bu olayların açığa çıkmasıyla firma 3 milyar dolar ceza ödemiştir. Bu tutar firmanın bahsedilen ilaçlardan yapmış olduğu cironun sadece bir kısmıdır. IMS verilerine göre firma Paxil adlı ilaçtan 11.6 milyar dolar, Wellbutrin adlı ilaçtan ise 5.9 milyar dolarlık ciro sağlamıştır 143. 126

Türkiye de antidepresan kullanımı 10 yılda 4 katına çıkarken 2003 te 223 198 523 TL olan antidepresan harcamasının 2012 yılında %33.3 lük bir artışla 297 669 665 TL ye çıktığı görülür(şekil 12). 10 yıllık dönemdeki antidepresan tüketim harcamalarındaki değişimi Türkiye ilaç politikasında yapılan düzenlemeler ışığında inceleyecek olursak; Türkiye de ilaç fiyatlandırma sistemi maliyet temelli iken 2004 yılı fiyat kararnamesi ile birlikte referans fiyatlandırma uygulaması başlatılmıştır. Mart 2004 te reçeteli ilaçlardan alınan KDVoranı %18 den %8 e düşürülmüştür. Aralık 2004 te Maliye Bakanlığı, Çalışma Bakanlığı, İlaç Endüstrisi İşverenleri Sendikası ve Türk Eczacılar Birliği arasında imzalanan Kamu İlaç Alım Protokolü ile ilaç fiyatlarında %7.5 ile %14 arasında indirime gidilmiştir. 2004 yılında bir önceki seneye göre antidepresan ilaç maliyetlerinde IMS verilerine göre %3.08 düşüş olmuştur. 127

Haziran 2005 te Euro da yaşanan kur düşüşü nedeniyle ilaç fiyatlarında %8.83 indirime gidilmesi ile ortalama ilaç fiyatları düşmüştür. Şubat 2005 itibariyle SSK hastaneleri Sağlık Bakanlığı na devredilmiş ve SSK ya kayıtlı kişilere ayaktan tedavi reçetelerini serbest eczanelerden karşılayabilme imkânı getirilmiştir. Ayrıca Mayıs 2005 ten itibaren Yeşil Kart uygulamasındaki hastaların ilaçlarının da kamu fonları tarafından ödenmeye başlamasıyla geri ödenen ilaç miktarı artmış; bu da 2005 yılında bir önceki seneye göre antidepresan tüketim harcamasının %35.3 artışına katkıda bulunmuştur. 2005 yılındaki ilaç harcamalarının artışı sonrası 2006 da eşdeğer ilaç uygulamasında üst limit %22 ye düşürülmüştür. 2006 da antidepresan maliyeti bir önceki seneye göre %2.5 azalma göstermiştir. 2007 ve 2008 yıllarında antidepresan maliyeti önemli bir artış göstermiştir. 2006-2007 arasında %18.8; 2007-2008 arasında %15.4 artış gözlenmiştir. 10 yıllık çalışma dönemi içinde antidepresan maliyeti 2009 yılında 420.221.167 TL ile en yüksek değerine ulaşmıştır. Bunun üzerine 18.09.2009 tarihli 27353 sayılı Resmi Gazete de yayınlanan 128

2009/15434 sayılı Kararname ile Beşeri İlaçların Fiyatlandırılmasına Dair Karar da yapılan bazı değişiklikler sonucu ilaç fiyatlarında ciddi indirimler yapılmış, referans fiyat tavanı düşürülmüştür. Böylece, orijinal ilaçların fiyatı referans alınan ülkedeki fiyatının azami %66 sı olacak şekilde aşağıya çekilmiş, jenerik ilaçların tavanı da %14 düşürülerek orijinal ürünle eşitlenmiştir. 2009 a göre %11.4 düşmüştür. 2010 yılında toplam antidepresan tüketim harcaması 2011 yılında tüketim harcaması artmıştır. Tüm bu kamu fiyat indirimlerine ek olarak, geri ödeme listesinde yer alan bir ilacın fiyatı eşdeğer grubunda yer alan en düşük fiyatlı ilaçtan en fazla %10 pahalı olabilmektedir. 2008 yılında geri ödeme listesinde fiyatlandırma için üst limit %22 iken, bu oran 2011 yılı sonunda %10 a düşürülmüştür. 2012 de 2010 yılından itibaren gözlenen artışı baskılamak için 14.04.2012 de yayınlanan tebliğle referans fiyat tavanı değiştirilmiş, %60 a çekilmiştir. 2012 de antidepresan maliyeti 2011 e göre %21.3 düşmüştür. 129

İlaç harcamalarının hem arz hem de talep yönlü sürekli olarak artışı maliyetleri düşürücü politikaları gerekli kılmıştır. Alınan önlemlerden biri olan referans fiyatlandırma uygulaması ile ilaç fiyatlarında düşüş sağlansa da, uzun dönem ilaç harcamalarının kontrol edilebilmesi için sosyal güvenlik kurumu tarafından geri ödemesi yapılan ilaçların kullanımındaki artışın makul seviyelerde tutulması gerekmektedir. Toplumun demografik yapısına paralel ilaç tüketiminde görülecek artışın limitleri belirlenmeli ve bu yönde analizler yapılmalıdır. İlaç harcamalarının kamuya olan yükünün her geçen yıl birçok ülkede olduğu gibi 144 Türkiye de de genel enflasyon oranı ve nüfus artışının üzerinde bir artış göstermesi nedeniyle (Şekil 5) yayınlanan 2004 yılı fiyat kararnamesi ile birlikte ilaç fiyatlandırma sisteminde referans fiyatlandırma uygulaması başlatılmıştır. Referans fiyatlandırma sistemine geçişin amacı, hastalar ve doktorları bütünüyle geri ödeme kapsamı altında olan ilaçları yani daha ucuz jenerik ilaçları tercih etmeleri yönünde teşvik etmek ve orijinal ürünün üreticilerini bütünüyle geri ödeme kapsamına girebilmeleri amacıyla fiyat indirimi için harekete geçirmektir. İlaç harcamalarının uzun dönem kontrolü amacıyla talep eğilimini değiştirmeye yönelik alınan önlemlerden en önemlisi jenerik ikamesi uygulamasıdır. Eczacılar, terapötik olarak ikame edilebilir ise (terapötik eşdeğer ise) orijinal ilaç yerine jenerik ilacı verebilirler. Referans fiyatlandırma uygulaması ve jenerik ikamesi teşvikinin ilaç harcamaları üzerindeki etkisi ilaç fiyatlarının yüksek olduğu durumlarda belirgindir. Eğer ilaç fiyatları bir fiyat politikası dâhilinde düşürüldüyse bu uygulamaların etkisi azalır ya da bu çalışmada da gösterildiği şekilde 130

yarattığı kısa vadede maliyet düşüşünün yanı sırarekabeti artırması nedeniyle pazarın büyümesine yol açarak amacının tersi yönünde etki gösterir. Referans fiyatlandırma uygulamasının ilaç harcamaları üzerinde ancak kısa dönem etkili olması Almanya ile örneklendirilebilir. Almanya da toplam ilaç harcamalarının toplam sağlık harcamaları içindeki oranı 1985-1992 arasında artmış, 1989 yılında referans fiyatlandırma uygulamasına geçilmiştir. 1992-1997 arasında ilaç harcamaları düşmüş, 1997-2005 yılları arasında toplam ilaç harcamaları %3.6 oranında artış göstermiştir. 2001 yılında toplam sağlık harcamaları içindeki oranının 1985 e benzer şekilde %14 ün üzerine çıktığı görülmüştür. Hollanda ve Danimarka gibi ülkeler için de referans fiyatlandırmanın kalıcı bir etkisinden söz edilemez 120. Norveç ise harcamaların azaltılması yönünde beklenen sonucu vermediği gerekçesiyle referans fiyatlandırma uygulamasının kapsamını daraltmıştır. Bu politikanın etkilerinin en iyi yorumlanabileceği etken maddelerden biri essitalopram dır. Essitalopram ın tüm SSRI ilaçlar arasında en maliyet-etkili seçenek olduğunu belirten çalışmalar mevcuttur 145,146. Essitalopram ın 2003-2012 arası 10 yıllık dönemde kullanımı sürekli artarak, 2012 yılında, 2003 yılındaki kullanımının 40.6 katına ulaşmıştır. Bu süre zarfında toplam 15 jeneriği çıkmış ve her jenerik çıkışında referans fiyatlandırma uygulaması dolayısıyla sabit geri ödeme 131

limiti değiştiğinden orijinal üründe de fiyat indirimine gidilmesi gerekmiştir. Ortaya çıkan tablo şöyledir; 10 yıllık süreç boyunca -2011 yılı haricindemaliyetinin arttığı fakat bu artışın kullanımdaki artış oranıyla paralellik taşımadığı gözlenmiştir. Devletin fiyatlara müdahalesi sonucu 2012 yılında %45.9 luk bir düşüşle toplam maliyeti 2007 yılındaki tutarın altına indirilmiştir. Bu ilacın yıllara göre kullanım grafiğinde dikkat çeken unsur 10 yıllık dönemdeki essitalopram kullanımının artış oranıdır (Şekil 21). Antidepresan etkiliorijinal ve jeneriketken maddelerin 2008-2012 yılları arasında Türk Lirası cinsinden tüketim harcamaları Tablo 20, Tablo 21 ve Tablo 22 de yer almaktadır. Bu tablolarda özellikle 2012 yılında tüm antidepresan pazarında gözlenen tüketim harcamaları bazındaki düşüş dikkat çekicidir. 132

Tablo 20: EphMRA sisteminde N06A4 koduna sahip SSRI grubu etken maddelerin 2008-2012 yılları arasındaki tüketim harcamaları 2008 yılı tüketim harcaması 2009 yılı tüketim harcaması 2010 yılı tüketim harcaması 2011 yılı tüketim harcaması 2012 yılı tüketim harcaması N06A ANTİDEPRESANLAR 391.289.956 420.522.167 372.304.374 378.588.793 297.699.665 N06A4 SSRI ANTİDEPRESANLARI 269.090.160 295.471.234 260.656.063 262.821.720 182.963.973 ESSİTALOPRAM 117.915.739 143.189.870 144.297.484 154.641.887 83.550.494 JENERİK 50.714.430 67.197.044 76.549.789 89.500.208 47.822.491 ORİJİNAL 67.201.248 75.992.826 67.747.695 65.141.679 35.728.003 SERTRALİN 47.677.370 52.587.225 42.282.562 40.055.380 40.026.767 ORİJİNAL 39.823.177 44.504.668 35.480.424 34.351.340 34.137.283 JENERİK 7.842.307 8.078.076 6.800.798 5.703.854 5.889.306 PAROKSETİN 47.607.046 49.063.231 36.963.885 33.966.060 24.754.172 ORİJİNAL 33.499.976 32.359.617 23.372.347 21.739.936 13.589.504 JENERİK 14.107.070 16.703.614 13.591.538 12.226.124 11.164.668 FLUOKSETİN 15.037.904 15.220.132 14.117.988 16.759.784 19.913.161 20 YILLIK ORİJİNAL 10.053.676 9.715.613 9.339.781 11.689.969 15.194.413 20 YILLIK JENERİK 4.984.228 5.504.519 4.778.207 5.069.815 4.718.748 SİTALOPRAM 34.515.976 28.040.686 18.568.534 15.048.942 13.262.192 JENERİK 22.548.949 18.194.977 12.226.449 9.641.038 8.213.835 ORİJİNAL 11.967.027 9.845.709 6.342.085 5.407.904 5.048.357 FLUVOKSAMİN 6.336.125 7.370.090 4.425.610 2.349.667 1.457.187 20 YILLIK ORİJİNAL 6.141.510 5.995.470 3.364.743 2.179.511 1.419.715 20 YILLIK JENERİK 194.615 1.374.620 1.060.867 170.156 37.472 Kaynak: IMS Health Turkey Pharmaceutical Index 2008-2012 Tablo Not: Tüketim harcaması verileri, ecza depolarından serbest eczanelere yapılan satıģ adetlerinin imalatçı satıģ fiyatları üzerinden hesaplanması ile oluģturulmuģtur. 133

Tablo 21: EphMRA sisteminde N06A9 koduna sahip Diğer Antidepresanlar grubu etken maddelerin 2008-2012 yılları arasındaki tüketim harcamaları 2008 yılı tüketim harcaması 2009 yılı tüketim harcaması 2010 yılı tüketim harcaması 2011 yılı tüketim harcaması 2012 yılı tüketim harcaması N06A9 DİĞER ANTİDEPRESANLAR 60.825.703 61.659.937 57.169.304 58.997.606 56.141.980 MİRTAZAPİN 24.571.260 22.936.030 20.695.043 19.495.533 16.269.489 JENERİK 8.088.157 9.575.016 9.872.136 10.206.593 8.377.518 ORİJİNAL 16.483.103 13.361.014 10.822.907 9.288.940 7.891.971 BUPROPİON 0 0 1.773.553 6.482.322 7.846.253 ORİJİNAL 0 0 1.773.553 6.482.322 7.846.253 TRAZODON 5.486.566 7.535.768 6.543.009 7.272.615 7.580.668 20 YILLIK ORİJİNAL 5.486.566 7.535.768 6.543.009 7.272.615 7.580.668 AMİTRİPTİLİN 2.395.785 2.338.709 3.956.065 7.021.895 7.548.051 20 YILLIK ORİJİNAL 2.395.785 2.338.709 3.956.065 7.021.895 7.548.051 OPİPRAMOL 6.091.506 6.364.631 5.800.718 5.345.817 4.933.648 20 YILLIK JENERİK 3.067.087 3.064.977 2.730.530 2.578.423 2.788.263 20 YILLIK ORİJİNAL 3.024.419 3.299.654 3.070.188 2.767.394 2.145.385 KLOMİPRAMİN 6.742.920 7.145.668 4.759.179 4.416.440 4.231.593 20 YILLIK ORİJİNAL 6.742.920 7.145.668 4.759.179 4.416.440 4.231.593 MİANSERİN 3.839.845 4.211.976 2.513.052 2.254.467 2.550.558 20 YILLIK ORİJİNAL 3.839.845 4.211.976 2.513.052 2.254.467 2.550.558 TİANEPTİN 7.547.435 7.037.387 7.902.682 3.996.717 2.270.633 20 YILLIK ORİJİNAL 7.547.435 7.037.387 7.902.660 3.996.717 2.270.633 MAPROTİLİN 1.461.957 1.614.868 1.250.359 979.153 890.347 20 YILLIK ORİJİNAL 1.334.256 1.473.422 1.161.547 891.695 856.286 20 YILLIK JENERİK 127.701 141.446 88.812 87.458 34.061 AGOMELATİN 0 0 0 54.796 724.361 ORİJİNAL 0 0 0 54.796 724.361 REBOKSETİN 1.004.107 887.922 686.404 526.231 410.980 ORİJİNAL 1.004.107 887.922 686.404 526.231 410.980 İMİPRAMİN 429.468 464.717 523.937 562.504 378.399 20 YILLIK ORİJİNAL 429.468 464.717 523.937 562.504 378.399 MOKLOBEMİD 1.123.677 988.633 637.433 443.484 289.595 ORİJİNAL 1.123.677 988.633 637.433 443.484 289.595 Kaynak: IMS Health Turkey Pharmaceutical Index 2008-2012 Tablo Not: Tüketim harcaması verileri, ecza depolarından serbest eczanelere yapılan satıģ adetlerinin imalatçı satıģ fiyatları üzerinden hesaplanması ile oluģturulmuģtur. 134

Tablo 22: EphMRA sisteminde N06A5 koduna sahip SNRI grubu etken maddelerin 2008-2012 yılları arasındaki tüketim harcamaları 2008 yılı tüketim harcaması 2009 yılı tüketim harcaması 2010 yılı tüketim harcaması 2011 yılı tüketim harcaması 2012 yılı tüketim harcaması N06A5 SNRI ANTİDEPRESANLARI 59.435.826 61.253.702 52.118.244 53.824.900 55.586.861 VENLAFAKSİN 57.665.878 47.959.221 29.820.626 29.098.462 31.599.371 ORİJİNAL 56.971.930 36.312.324 20.981.066 21.438.750 23.198.568 JENERİK 693.948 11.646.897 8.839.560 7.659.712 8.400.803 DULOKSETİN 5.858 10.992.209 20.553.429 23.930.166 23.543.141 ORİJİNAL 5.858 10.992.209 20.553.429 23.930.166 22.101.213 JENERİK 0 0 0 0 1.441.928 MİLNASİPRAN 1.764.090 2.302.272 1.744.189 796.272 444.349 ORİJİNAL 1.764.090 2.302.272 1.744.189 796.272 444.349 Kaynak: IMS Health Turkey Pharmaceutical Index 2008-2012 Tablo Not: Tüketim harcaması verileri, ecza depolarından serbest eczanelere yapılan satıģ adetlerinin imalatçı satıģ fiyatları üzerinden hesaplanması ile oluģturulmuģtur. 135

ġekil 20: Ġki orijinal antidepresan ilacın 2008-2012 yılları arasındaki KDV dâhil perakende satıģ fiyatı değiģimi. Essitalopram ın orijinal müstahzarı Cipralex 10 mg 28 tablet in ve fluoksetin in orijinal müstahzarı Prozac 20 mg 16 Kapsül ün perakende satış fiyatındaki değişim şekil 20 de görülmektedir. 2003 yılından itibaren her bir jenerik müstahzarın pazara verilmesiyle sabit geri ödeme limitinin aşağıya çekilmesi ve referans alınan ülkelerdeki fiyat değişimleri nedeniyle ürünün fiyatı sürekli düşüş göstermiştir. Cipralex 10 mg 28 tablet teki fiyat düşüşü ileessitalopram pazarında 2008 yılından itibaren tasarruf sağlanmasıbeklenirken, tek tek jeneriklerin çıkmasıyla essitalopram pazarında görülen makul seviyenin çok üstündeki büyüme oranı, tasarruf önlemlerinin sonuç vermemesinin önemli bir nedenidir. 136

Şekil 20 de dikkati çeken bir diğer önemli nokta da fiyatların istikrarsız değişimidir. Referans fiyatlandırma uygulaması dâhilinde özellikle referans ülke değiştiğinde ya da referans ülkelerden birinde ilaç fiyatlarında düşüş gerçekleştiğinde Türkiye de de pazardaki çoğu ilacın fiyatını etkileyen bir düşüş yaşanır. Ayrıca pazarın hızla büyümeye devam etmesi nedeniyleilaç harcamalarının kontrol altına alınamadığı durumlarda acil eylem planı niteliğinde fiyat kararnameleri yayınlanması fiyatlarda gözlenen istikrarsız değişimin nedenlerindendir. Bu istikrarsız değişiklikler, ilacın hastaya ulaşmasında rol alan ecza depoları ve eczanelerin, stoklarında yer alan ilaçlardaki olası fiyat düşüşlerinden görecekleri zararı minimuma indirmek için bir planlama yapmalarını imkânsız kılmaktadır. Fluoksetin içeren orijinal ilaç Prozac ın kullanımı 2003 ten bu yana 3.5 katına çıkmış fakat 2003 te 16.713.198 TL olan tüketim tutarı 2012 de 15.194.413 TL ye düşmüş; %9.08 lik bir değişim göstermiştir (Tablo 20). 2008 de Prozac Kapsül ün perakende satış fiyatı KDV dâhil 20.53 TL iken, Ekim 2009 da jeneriği Foxoteva nın pazara girişi nedeniyle geri ödeme limitleri değişmiş ve Prozac da perakende satış fiyatını 9.97 TL ye indirmiştir. Foxoteva 2012 yılında toplam fluoksetin pazarının yalnızca %0.5 ini oluşturmasına rağmen referans fiyat değişikliğine neden olmasıyla pazarda önemli bir etkisi olmuştur. Eşdeğer ilaç grubunda geri ödeme tavanını etkilemesi için en az %1 pazar payına sahip olma ve en son 5 ayda piyasada bulunma koşulu aranmaktadır. Eşdeğer ürün bandında olan ürünler için bu kontrollerin düzenli ve sık olarak yapılması gerekmektedir. 137

2012 sonu itibariyle jeneriği olmayan antidepresanlardan bupropion müstahzarı Wellbutrin referans fiyatlandırma uygulaması nedeniyle henüz jeneriği olmadığından sadece referans ülke fiyat değişikliklerinden etkilenir. Pazara sunum tarihi olan 2010 dan itibaren kullanımı 5.1 katına çıkmış, tüketim tutarı da kullanımına benzer bir grafik sergilemiş ve 4.4 katı artış göstermiştir (Tablo 22). İlaç kullanımındaki artışın önemli unsurlarından biri, pazara verilen her bir jeneriğin, üretici firmasının pazarlama stratejilerinin desteğiyle pazardan pay almak yerine kendi pazarını yaratmasıdır. Tasarruf önlemi olarak başlatılanjenerik ilaç uygulaması essitalopram örneğinde de görüleceği üzere aslında daha fazla harcamaya neden olmaktadır. Yeni jeneriklerin en çok hangi moleküllerde ruhsat aldığı araştırılacak olursa o pazarın ne kadar hızlı büyüdüğü gözlemlenebilecektir. Jenerik ilacın pazara girişinde orijinal ürünün patenti sona ermeden önceki pazar büyüklüğü dikkate alınmaktadır. Bu yaklaşım antidepresan pazarında belli etken maddeler düzeyinde görülen yoğunlaşmanın sebebini oluşturur. Yoğunlaşmanın bir başka deyişle çok fazla sayıda eşdeğer ilaç varlığının yarattığı rekabetin, söz konusu ilaç grubunda tüketim hacmini artırmasının yanı sıra eczanelere mal fazlası ve doktorlara promosyon şeklinde düzenlenen kampanyaları teşvik ettiğigözlenmektedir. Bu yoğunlaşmanın önlenmesi için ilaç üreticilerinin jenerik pazarı olmayan orijinal ilaç pazarına girişini teşvik edici uygulamalar (ilk jenerik ilaca özgü kâr marjı artışı, hızlı ve kolaylaştırılmış ruhsat ve geri ödeme işlemleri, ilk jenerik ilaca tanınan münhasırlık gibi) 138

getirilebilir. Böylece hem ilk jenerik ilaç girişi ile %27 lik bir tasarruf sağlanacak hem de promosyon faaliyetleri kısmen baskılanacaktır. Essitalopram 2008 yılından itibaren antidepresan pazarı içinde en fazla kullanılan moleküldür. Essitalopram içeren müstahzarların DDD/1000 kişi/gün cinsinden kullanım değerleri şu şekildedir: ġekil 21: 2003-2012 yılları arasında essitalopram içeren müstahzarların kullanım değerleri (DDD/1000 kiģi/gün cinsinden) 139

Şekil 21 e göre essitalopramın orijinal müstahzarının kullanımı 10 yılda 18 katına çıkmıştır. 2006 yılından itibaren orijinal ilaç, kullanım artışını makul bir şekilde sürdürürken her yıl artan bir şekilde jeneriklerin pazara girmesi ile jenerikler de kendi pazarlarını yaratarak 10 yılda toplam essitalopram kullanımının 40 kat büyümesine neden olmuşlardır. Pazarın bu denli hızlı büyümesinin maliyet açısından olumsuz etkileri ancak fiyat kararnameleri ile önlenmeye çalışılmaktadır. 2011 de en yüksek rakama ulaşan essitalopram tüketim tutarı 2012 de 2007 den önceki haline çekilmiştir (Tablo 20). Şekil 20 de görülen orijinal ve jenerikilaçların 2008-2012 yılları arasında toplam antidepresan ilaç harcamaları içindeki payları Ek-5 te detaylı bir şekilde sunulmuştur. Bu veriler dikkate alındığında, ruhsatlandırma süreci öncesi detaylı farmakoekonomik değerlendirmeler ve pazar analizleri yapılmadığından etkili bir jenerik ilaç politikasına sahip olmayan Türkiye deki jenerik uygulamasının, ilaç harcamalarında görülen artışın primer nedenlerinden biri olduğuna şüphe yoktur. Jenerik ilaçlarla ilgili bir diğer endişe konusu ise, bir jenerik müstahzara ruhsat verilebilmesi için yapılan biyoeşdeğerlik çalışmaları ile ilgilidir. Türkiye de yayınlanan yönetmeliğe göre biyoeşdeğerlik incelemelerinin hedefi, klinik bakımdan anlam ifade eden bir kabul edilme aralığı içinde (%80-%125) eşdeğerliği göstermektir. Biyoeşdeğerliği değerlendirmede başta gelen ilgi odağı, biyoeşdeğerliği yanlış yere kabul etme riskini sınırlamaktır 147. Biyoeşdeğerlik sınırı ilacın etkinliği açısından çok önemlidir 148. Antidepresanların onaylı endikasyonları gibi kronik hastalıklarda biyoeşdeğerlik için %45 lik bir farkın kabul edilebilir sınırlarda 140

olması sağlık hizmeti sunucuları nezdinde sağlık açısından endişe vericidir. Türkiye de hızla büyüyen jenerik ilaç pazarının dikkatleri çekmesiyle, son yıllarda büyük ilaç firmalarının jenerik üreten küçük çaplı yerli üreticileri satın aldıkları göze çarpmaktadır. Ve bu ilaçların yer aldığı pazarda kümülatif bir büyüme gözlenmektedir. Bu durum ilaç tekelleri için yeni bir pazarlama stratejisi olarak göze çarpmaktadır. Kullanım hacminin önemli ölçüde artışının sebeplerinden bir diğeri ise, Sağlık Bakanlığı tarafından hekimler için geliştirilen performans uygulamasıdır. Bu uygulama da reçete ve tıbbi teşhis sayısında artışa neden olmuştur. Artan reçete sayısı ilaç harcamalarına yansımıştır. ġekil 22: 2003-2012 yılları arasında essitalopram ve sitalopram içeren müstahzarların kullanımlarının değiģimi 141

İlaç üreticileri, patent süresinin sona ermesinden kaynaklanan gelir kaybı tehlikesiyle, marka ilacın patent süresini uzatmak için ilacın enantiyomerlerini, polimorflarını veya tuzlarını geliştirme yoluna gitmektedirler. Türkiye antidepresan pazarından örnek verecek olursak; 10 yıllık döneme ait verilere bakıldığında, enantiyomeri olan essitalopram ın jeneriklerinin pazara girişi ile birlikte, 2006 yılından itibaren sitalopram ın kullanımında düşüş gözlenir (Şekil 22). Bu durumda ikame daha pahalı olan ürüne doğru olmuştur. İlaç firmaları da pazar payının hangi ürüne doğru kaydığını iyi gözlemlemiş olmalı ki, 2008-2012 yılları arasında sitalopram molekülünü içeren 3 müstahzar pazara verilirken, aynı dönemde essitalopram molekülü için bu rakam 12 dir. Collier ve Iheanacho özellikle uluslararası düzeyde faaliyet gösteren ilaç firmalarının yatırım yapacakları alanları belirlerken gelecekteki pazar paylarını ve karlılık düzeylerini gözettiklerini belirtmektedirler 149. Essitalopram ın sitalopram a göre daha maliyet-etkin olduğunu gösteren çalışmalar (Essitalopram sitalopram a göre 0.011 QALY daha fazla QALY kazandırır) mevcut olduğu gibi 150,151,152, ikisi arasındaki klinik yararlılık farkının belirsiz olduğunu savunan çalışmalar da mevcuttur 153. Yıllar içinde artış gösteren antidepresan ilaç harcamalarına essitalopram ın katkısı sitalopram a göre çok daha fazladır. Toplam ilaç kullanımı içindeki payı yüksek fakat fiyatı ucuzlamış ilaçların yeni farmasötik formları için ruhsat alınması ve böylece eşdeğer listesine girmeyip yüksek fiyat alması da ülkemizde sıkça görülen bir durumdur. Örneğin essitalopram molekülünün jeneriklerinden Losiram 10 mg 28 tablet in depocu satış fiyatı 0.24/tablet iken diğer bir 142

jenerik Eslong 10 mg 28 effervesan tablet, 0.30/tablettir. Effervesan tabletlerin biyoyararlanımlarının klasik tabletten farklılık gösterebileceği ile ilgili çalışmalar mevcut olduğu halde farmakokinetik bilgilerinin klasik tabletle eş kabul edilip ruhsatlandırılması ve geri ödeme listelerine dâhil edilmesi ayrı bir tartışma konusudur. Son iki paragrafta bahsedilen, benzerlerinden sadece ufak kimyasal farklarla ayrılan ve böylece patent sahibi olabilen me too ilaçlar; eşdeğer ilaç durumuna düşmeden patentli ilaçların ayrıcalıklarından faydalanabilirler. Dolayısıyla firmalar için risk içermeyen karlı yatırımlardır. Fakat devletler açısından ilaç harcamaları üzerinde yük oluştururlar. Dolayısıyla ruhsatlandırılma aşamasında yeni ilaçlar için maliyet-etkililik çalışmalarının yapılması önem taşımaktadır. Referans fiyatlandırma uygulamasının başlangıçtailaç harcamalarında düşüşe neden olan etkisi, sonrasında birçok ülkede de örnekleri görüldüğü üzere tüketimin eski ilaçlardan, aynı tedavi edici etkiye sahip fakat daha yeni ve pahalı olan patentli ilaçlara yönelmesi ve rekabet etkisiyle ilaç kullanımının makul seviyeler üstünde artması ile tersine dönmüştür. Örneğin Almanya da 1991 yılı itibariyle patent koruması altındaki ilaçların pazar payı %11.7 iken, 1995 yılında bu oran %20 ye çıkmıştır 154. 143

Yeni kuşak antidepresanlar benzer bir biyolojik mekanizma ile etki sağlar. Yalnızca birkaç çalışma etkililikleri arasında önemli farklılıklar olduğunu söyler 155. Üretici firmanın promosyon faaliyetleri ve yan etki profillerinin ön plana çıkarılmasıyla pazarlamaları gerçekleştirilir. Her yıl bir çok marka ürünün patenti son bulmakta ve daha ucuz jenerik versiyonları pazara sunulmaktadır. Venlafaksin içeren Efexor adlı ürünün patenti son bulmuştur. Pfizer, patentin son bulmasıyla ortaya çıkacak jenerik rekabeti nedeniyle kaybedeceği ciroyu telafi etmek amacıyla yeni ürünü Pristiq için Mayıs 2008 de başvuruda bulunmuştur. Pristiq, venlafaksin in metaboliti olan desvenlafaksin içerir. Pristiq, Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada da majör depresyon tedavisi için kullanımda iken, Avrupa Birliği ülkelerinde venlafaksin in ana metaboliti olduğu ve venlafaksin e göre etkililik, güvenlik ve yan etki profili bakımından bir avantaj sunmadığı gerekçesiyle onay almamıştır. Yeni kuşak ilaçlardan duloksetin içeren Cymbalta 2008 yılında pazara verilmiş ve antidepresanlar içinde kullanımı en fazla artış gösteren ilaç olmuştur. 2008 de 0.00012 DDD/1000 kişi/gün olan kullanımı 2012 yılında 1.0206 ya yükselmiştir. Cymbalta majör depresyon, periferal nöropatik ağrı ve generalize anksiyete rahatsızlığı için endikedir. Cymbalta bir serotonin noradrenalin gerialım inhibitörüdür ve Efexor la benzer güvenlik ve etkinlikprofiline sahiptir. Patent süresi Haziran 2013 te dolmuştur. Jeneriği olan Duxet adlı müstahzarın, Mart 2012 de pazara verilmesi ilenisan 2012 de Cymbalta nın fiyatında %40 lık bir düşüş meydana gelmiştir. 2011-2012 yılları arasında kullanımında %25 artış gözlenmesine rağmen, pazara çıktığı tarihten itibaren sürekli yükseliş gösteren tüketim tutarı, fiyat düşüşü nedeniyle %7.6 oranında düşmüştür (Tablo 22). Bu örnekte de gösterildiği üzere ilaç firmaları orijinal ilaçların patent sürelerinin doluşu ve jeneriklerinin pazara verilmesi nedeniyle; ki bu jenerik ürünler pazardan 144

belirgin bir pay almasalar dahi; önemli derecede ciro kaybı yaşamaktadırlar. Terapötik alanlar bazında 8 gelişmiş ilaç pazarında, jeneriklerin pazardaki payı antidepresanlar için narkotik analjeziklerden sonra gelmektedir 156. IMS verilerini temel alarak yaptığımız çalışmaya göre Türkiye antidepresan jenerik pazarı, 20 yıllık jeneriklerle birlikte 2003 yılında pazarın%18.62 sini oluştururken 2012 de %37.82 sini oluşturacak şekilde büyüme göstermiştir. 2012 de toplam antidepresan maliyetinin %34.04 sini jenerik antidepresanlar (20 yıllıklar dahil) oluşturmaktadır. Toplam tüketim harcamasıiçindeki yüzdesi 2003 yılından itibaren artış göstermiş, fakat 2011-2012 yılları arasında %38.36 dan %34.04 e gerilemiştir(şekil 23). Fiyat regülasyonlarının ürün grupları üzerinde gözlenen farklı etkileri ülkelere göre değişiklik göstermektedir. 1997-2007 yılları arasında İsveç te gerçekleştirilen fiyat düşüşlerinin etkisi yaklaşık %10 civarında olmuş ve bu düşüşten orijinal ürünler jeneriklerden daha fazla etkilenmişlerdir 157. Türkiye de ilaçlar 2004 yılında uygulamaya konulmuş bir kararla, geri ödeme sistemi dahilinde orijinal, jenerik, 20 yıllık orijinal ve 20 yıllık jenerik olmak üzere dört gruba ayrılmıştır. Yirmi yıllık ürünler, herhangi bir farmasötik şekli Dünya da ilk defa 01.08.1984 tarihinden önce pazara giren ürünlerdir. Türkiye de 2009 yılı fiyat kararnamesiyle referans 145

fiyatlandırma uygulaması kapsamına alınmışlardır. Bu kararnameye göre, depocuya satış fiyatı 6.79 TL nin üzerinde olan yirmi yıllık orijinal ürünlerin fiyatları referans fiyatın en fazla %100 ü kadar olabilecektir. 2011 yılı fiyat kararnamesiyle aynı ilaçlar için referans fiyat tavanı %80 e çekilmiştir. Referans fiyatlandırma uygulamasının yanı sıra maliyet kontrolü için geri ödeme politikaları kapsamında ilaçlara kamu kurum iskontosu da uygulanmaktadır. Bu uygulama ile jeneriği olmayan orijinal ilaçlara yüzde 41, jeneriği olan orijinaller, jenerikler ve 6.79 TL nin üzerindeki 20 yıllık ürünlere ise %28 kamu iskontosu uygulanmaktadır. 2011-2012 yılları arasında DDD/1000 kişi/gün cinsinden kullanımı ve tüketim tutarı en fazla büyüme gösteren (Şekil 14) grup 20 yıllık orijinal ilaçlar olmuştur. Bu artışta en büyük etki, 2011 yılı itibariyle 20 yıllık orijinaller içinde %14.2 pazar payına sahip molekül olan amitriptilin içeren Laroxyl 10 mg 30 draje adlı müstahzarın perakende satış fiyatının Ocak 2011 yılı itibariyle 2.14 TL den 4.19 TL ye çıkmış olmasıdır. Ayrıca reçete kompozisyonlarındaki değişimin, fiyat kararnameleri gereği fiyat düşüşlerinin ve referans alınan ülkelerdeki fiyat değişimlerinin de etkisi vardır. 146

ġekil 23: 2003-2012 yıllarında jenerik antidepresanların (20 yıllıklar dahil) tüm antidepresan kullanımı (DDD/1000 kiģi/gün cinsinden) ve tüketim harcamaları içindeki yüzdesinin değiģimi. Global antidepresan pazarında jenerik ilaçların pazar payı yaklaşık %65 civarındadır 156. Türkiye de ise antidepresan ilaç grubunda jenerik ilaçlar 2012 de antidepresan talebinin ve toplam antidepresan faturasının %40 ından azını temsil etmektedir. 2012 yılında antidepresan pazarında yer alan jenerik ürünlerin yaklaşık %37 si 2009-2012 yılları arasında pazara giriş yapmıştır. Fakat 2009 yılından itibaren jenerik sayısının artışı jenerik antidepresan ilaçların hem hacimsel hem de tutar bazında satışlarında önemli bir fark yaratmamıştır. Orijinal ilacın kullanım 147

artışına ilaveten jenerik ilaç da kendi pazarını oluşturmuş, böylece toplam antidepresan ilaç talebi önemli ölçüde artış göstermiştir. İlaçlar arasındaki rekabet ve fiyat politikalarının sonucunda gerçekleşen fiyat düşüşleri, tüketim harcamasındaki artışın talep artışı ile paralel değişim göstermemesinin nedenidir. En düşük fiyat politikası dahilinde jenerik ilaçların sadece tasarruf önlemi olarakdeğerlendirilmesi ilaç sektörünün sürdürülebilirliğini ve öngörülebilirliğini engelleyecektir. Fiyat kontrolü, tüketim miktarını kontrol altına alamıyorsa, maliyet kontrolü adına etkili bir yöntem değildir. 2009-2012 yılları antidepresan ilaç kullanımının yaklaşık %28 oranında artışına Şekil 23 te görüldüğü üzere jenerik antidepresanların katkısı olmamıştır. Orijinal antidepresanlar bu süre içinde sosyodemografik unsurlarla uyumlu olarak büyümesini sürdürmüştür. Dolayısıyla iyi bir jenerik ikamesi uygulamasında fiyata odaklanmak yerine hacimsel büyümeye daha fazla önem verilmelidir. Hacimsel büyümeden kasıt, ilacın pazar payı yaratmasını önleyerek var olan pazardan pay almasını sağlamaktır. Türkiye perakende ilaç pazarında yürürlükte olan, satış koşulları ve kampanyalar (mal fazlası, iskonto, vade) üzerinden yürüyen yapı, sektörün iyileştirilmesi önündeki en büyük engellerden biridir. Eczacı, jenerik ikamesi sürecinde satış koşulları ile sağlanan maddi teşviklerden önemli ölçüde etkilenir ve avantajlı alım koşulları sunan alternatifi tercih 148

etme yönünde eğilim gösterir. Jenerik ikamesinin eczane seviyesinde başarıya ulaşması için eczanelerin kademeli kâr uygulamasına dair değişiklikler yapılmalıya dajenerik ilacı eczaneler açısından kârlı kılacak düzenlemelere gidilmelidir. Firmaların rekabet stratejileri incelenerek satış koşulu ve promosyonlar üzerinde yürüyen mevcut yapı engellenmelidir. Çünkü bu avantajlı koşullarla sağlanan kazanımların hasta ve devlet açısından yararı bulunmamaktadır. Referans fiyatlandırma ve jenerik ikamesi uygulamalarının ilaçların satış eğilimleri ve maliyetleri üzerine doğrudan veya dolaylı etkisi olmaktadır. Pazarlama stratejileri, reçeteleme alışkanlıkları, markaya bağlılık gibi bir takım mekanizmalar da satış ve maliyet eğilimleri üzerinde etkilidirler. Örneğin 2012 yılında moleküllerin toplam kullanımında jeneriklerin oranı azalan sırayla; sitalopram için %61.9, essitalopram için %52, mirtazapin için %51.9, paroksetin için %42.6, fluoksetin için %28.7, venlafaksin için %26.4 ve sertralin için %15.8 dir. Şekil 24 te orijinal ve jenerik ilaçların toplam tüketim harcamaları içindeki payına bakılırsa orijinal ilacın ağırlığı göze çarpmaktadır (Ek-5). 149

ġekil 24: 2012 yılında etken madde bazında yapılan harcamalar Şekil 24 te de görülüğü üzere toplam fluoksetin harcamasının %76.3 ü Prozac için; toplam paroksetin harcamasının %54.9 u Paxil için; essitalopram harcamasının %42.8 i Cipralex için; sertralin harcamasının %85,3 ü Lustral için ve toplam sitalopram harcamasının %38.06 sı Cipram için yapılmıştır. Daha detaylı bir liste Ek 5 te yer almaktadır. 2012 Türkiye antidepresan ilaç pazarında jenerikikamesi uygulamasının yıllar içinde belirgin bir etkisi olduğu gözlenmekle birlikte orijinal müstahzarların hem hacim hem de maliyet bakımından ağırlığı devam etmektedir. 150

Pazara yeni jenerik ilaç girişi sadece geri ödeme limitlerinin aşağıya çekilmesi olarak görülmeye devam edildiği taktirde ortaya çıkan fiyat erozyonu ve istikrarsız politikalar sağlık hizmeti sunulmasında görev alan eczaneler ve ecza depoları gibi işletmelerin sektördeki devamlılığınıtehlikeye sokacaktır. Ayrıca bu durumda ilaçların hastalara ulaşması açısından da problemler ortaya çıkacaktır. Birçok ülkede ilaçların fiyatlandırılması diğer ülkelerdeki fiyat seviyelerine göre belirlendiğinden uluslararası ölçekteki firmalar, ürünlerini bir ülkede piyasaya sunup sunmama kararını küresel karlılıklarına göre vermektedirler. Özellikle 2009 yılında yapılan fiyat indirimleri, çok uluslu ilaç firmaları ile devletin restleşmesine ve bazı hayati öneme sahip ilaçların kıtlığının yaşanmasına neden olmuştur. Ayrıca fiyatların uygulamaya konulan her bir tasarruf önlemiyle daha da aşağıya çekilmesi, ülkeler arası fiyat farklılıklarının söz konusu olduğu durumlarda, paralel ticaretin artmasına yol açar. Firmalar yeni ilaçlarını bu durumdan korumak amacıyla, ilacın fiyatının Avrupa Birliği ülkelerinden önemli derecede düşük olduğu ülkelerde söz konusu ilacı pazara sunmaz, bu da söz konusu ilacın o ülke vatandaşları için ulaşılabilirliğini engellemiş olur. Bu sorunların çözümü için ilaç giderlerini salt fiyat odaklı kontrol etme girişiminden vazgeçilmelidir. Firmaların karlılığı üzerinden uygulanan politikaların diğer bir sonucu da, firmaların risk almadan kazanç sağlayacakları bir alan olan me too ilaçlara yönelmesi olacaktır. Türkiye de var olan sınırlı ilaç endüstrisi de varlığını bu grup ilaçlar üzerinden sürdürmektedir. AR&GE çalışmaları çok yetersizdir. IMS verilerine göre 2011 yılında dünya çapında AR&GE harcamaları içindeki payı %0.05 olan Türkiye, bu konuda dünya 151

sıralamasında 36.sıradadır. Var olan üretim potansiyelleri, ilaç harcamalarının artışına yol açan me too ilaçların üretiminden, yeni ilaç geliştirme amacına yönelik kullanılmaya başlanmalıdır. Referans fiyatlandırma uygulamasıyla sabit geri ödeme limitleri dahilinde jenerik ve orijinal ilacın tavan fiyatı eşitlenmiş dolayısıyla jenerik üreticiler için pazarlama stratejisinde kullanabilecekleri düşük fiyat avantajı sınırlanmıştır. Bunun üzerine jenerik firmalar kaynaklarının büyük bir kısmını tanıtım çalışmalarına ve satış koşullarını avantajlı kılmak adına eczane kampanyalarına(mal fazlası, ciro primi, vade vb.) ayırmaktadırlar. Kaynakların etkin kullanımı adına jenerik ilaç firmalarının yoğun tanıtım çalışmaları ve eczane kampanyaları yerine yenilikçi ilaç üretimine odaklanmalarını teşvik edici uygulamalar getirilmelidir. Jenerik ilaç ikamesinin önündeki engellerden biri de, hükümetin tasarruf amacıyla yerel ve yenilikçi olmayan endüstriyi desteklemek pahasına jenerik üretiminde kalite kontrol süreçlerini tamamı ile uygulamıyor olma olasılığına karşı duyulan endişedir. Yapılan biyoeşdeğerlik ve kalite kontrol çalışmalarına karşı duyulan güvensizlik, jenerik ilaçların kalitesi ile ilgili doktor ve hasta tarafından duyulan endişenin sebebini oluşturur. 152

İlaç harcamalarını, ilaç fiyatlarının haricinde etkileyen birçok faktör olduğundan, referans fiyatlandırma uygulamasının etkilerinin tek başına değerlendirilmesi zordur. Fakat birçok ülkenin deneyimleri ışığında referans fiyatlandırma politikasının ilaç fiyatlarında bir düşüş sağladığı (piyasaya ilk verilen jeneriğin sağladığı tasarruf belirgindir) gözlense de kısa-dönem tasarruf sağladığı ve uzun-dönem maliyet tasarrufu için başka uygulamaların da hayata geçirilmesi gerektiği söylenebilir 118,120,154. Türkiye de ilaç politikası son yıllarda sadece fiyat düzenlemelerine dayanmakta, kullanım hacminin kontrolü ve etkili reçetelemenin üzerinde çok daha az durulmaktadır. Yeni ruhsat verilen ilaçların tedavi değeri, akılcı reçeteleme uygulamaları ve doğrudan tüketiciye, doktorlara ve eczanelere yapılan promosyon uygulamaları üzerine daha çok odaklanılmalıdır. Maliyet-etkili bir ilaç politikası için farmakoekonomik çalışmalar ruhsatlandırmadan, fiyatlandırmaya ve geri ödemeye dek ilaç politikasının her aşamasına uygulanmalıdır. Türkiye de son yıllarda Sağlıkta Dönüşüm Projesi adı altında yürürlüğe konulan uygulamaların finansmanından uygulamasına kadar maliyet odaklı olması, sağlık hizmetleri sektörünün klinik ve insani yönünü göz ardı etmekte ve ancak kısa vadeli bir etkinlik sağlamaktadır. Tüketimdeki artış, yenilikçi olmayan seri üretimi teşvik edici uygulamalar ve maliyet paylaşımı mekanizmaları dâhilinde hastadan alınan muayene ve ilaç katılım payları göz önüne alındığında reform çerçevesinde amaçlanan sonuçlara ulaşılması ve sistemin sürdürülebilirliği olanaksız görünmektedir. 153

6. SONUÇ Bu çalışma verileri ışığı altında elde edilen sonuçları maddeler halinde sıralayacak olursak; SGK gelir-gider dengesi incelendiğinde 2009 dan bu yana gelirlerin giderleri karşılamakta yetersiz olduğu ve açığın bir önceki yıla göre azalmadığı görülmektedir. Sürdürülebilir bir sosyal güvenlik sistemi için giderleri azaltmak için alınan önlemlerin yanı sıra toplam gelirin önemli bir kısmını oluşturan prim gelirlerinin artması, aktif çalışanlarla pasif sigortalıların oranını ölçen aktüeryal dengenin iyileştirilmesi çok önemlidir. 2012 yılı itibariyle Türkiye de her 1000 kişiden 37 si (37.6); çoğunluğu serotonin geri-alım inhibitörleri ve venlafaksin olmak üzere günde bir tanımlanmış günlük doza karşılık gelen antidepresan kullanmaktadır. 154

Antidepresan kullanımı son 10 yılda yaklaşık 4 katına çıkmıştır. Bu dönemdeki nüfus artışı ise yaklaşık %13 tür. Antidepresan kullanımındaki bu artış, yeni kuşak antidepresanların artan kullanımlarının bir sonucudur. SSRI ilaçların kullanımı yaklaşık beş katına, SNRI ilaçların kullanımı yaklaşık yedi katına, atipik antidepresanların kullanımı ise yaklaşık üç katına çıkmıştır. Eski kuşak antidepresanlardaki düşüş ikamenin daha pahalı ürünler lehine olduğunu göstermektedir. molekül oluşturmaktadır. 2012 de toplam antidepresan kullanımının %92.1 ini 8 En fazla kullanılan etken madde olan essitalopram ın 2006 da ilk jeneriği çıkmış ve 2012 yılı sonunda toplam 15 jeneriğe ulaşmıştır. Bu etken maddeyi içeren ilaçların toplam kullanımı da bu 10 yıl içinde yaklaşık 40 katına çıkmıştır. Buna göre antidepresan pazarına verilen her jeneriğin, üretici firmanın pazarlama stratejilerinin desteğiyle pazardan pay almak yerine kendi pazarını yarattığını söyleyebiliriz. 155

Antidepresan kullanımı yıllar içinde sürekli artış gösterirken harcamaları azaltmak için alınan önlemler sonucu maliyet değişiminde istikrar gözlenmemektedir. Son 10 yılda antidepresan kullanımı dört katına çıkarken antidepresan harcaması %33.3 lük bir artış göstermektedir. Son yıllarda tüm dünyada nüfusun artışı ve yaşlanması, yeni hastalıkların ortaya çıkması ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi ile sağlık harcamaları hızla artmaktadır. Sosyal devletlerde sağlığın adaletli bir biçimde güvence altına alınabilmesi için kısıtlı kaynakların etkili bir biçimde kullanılmasının yolları aranmaktadır. Bu çalışmada dünya hastalık yükü sıralamasında üst sıralarda yer alan depresyonun başlıca tedavi yöntemi olan antidepresanların kullanım eğilimleri ışığında Türkiye ilaç sektöründeki uygulamaların etkinliği ile ilgili değerlendirmeler yapılabilir. 10 yıllık çalışma döneminde pazara verilen antidepresanların %94 ünü jeneriklerin oluşturması jenerik politikası ile ilgili değerlendirme yapılmasını gerekli kılmaktadır. Pazara verilen her jeneriğin kendi pazar payını yarattığı bir gerçektir. Farmakoekonomik analizler yapılmadan ruhsat verilen her ilaç, harcamaları gereksiz yere artırmaktadır. Pazar analizi yapılarak en çok satılan ilaçların tüketim eğilimleri takip edilmeli, jeneriklerine ruhsat verilmesi için bu ilaçlara tıbbi ve ekonomik nedenlerle ihtiyaç olup olmadığına karar verilmelidir. İlaç üreticilerinin jenerik pazarı 156

olmayan orijinal ilaç pazarına girmeleri için teşvik edici uygulamalar düzenlenmelidir. Türkiye de var olan sınırlı ilaç endüstrisi daha çok yenilikçi olmayan seri üretim üzerinden varlığını sürdürmektedir. Var olan üretim potansiyelleri yeni ilaç geliştirme amacına yönelik kullanılmaya başlanmalıdır. Jenerik firmaları eczanelere mal fazlası ve doktorlara promosyonadı altında kaynaklarının büyük bir kısmını tanıtım ve pazarlama çalışmalarına ayırmaktadır. Jenerik ilaç firmaları kaynaklarını yenilikçi ilaç üretimi çalışmalarına aktarmaları için teşvik edilmelidir. Jenerik üreten yerli üreticilerin hemen hemen hepsi yabancı büyük ilaç tekelleri tarafından satın alınmıştır. Dolayısıyla gereksiz yere tüketim, kaynakların ülke dışına çıkıyor olması açısından da son derece önemlidir. Ayrıca benzerlerinden sadece ufak kimyasal farklarla ya da farmasötik formuyla ayrılan ilaçlar da ilaç harcamaları üzerinde yük oluştururlar. Maliyet-etkili bir ilaç politikası için farmakoekonomik çalışmalar ruhsatlandırmadan, fiyatlandırmaya ve geri ödemeye dek ilaç politikasının her aşamasına uygulanmalıdır. 157

Doktor ve hastaların jenerik ilaç kullanımına karşı duyduğu endişenin sebeplerinden ve dolayısıyla jenerik ikamesinin önündeki engellerden biri olarak kabul edilen, jenerik ilaçlarda %80-%125 lik bir kabul edilme aralığı içindeki biyoeşdeğerlik sınırı tekrar değerlendirilmelidir. On yıllık dönem dâhilinde referans fiyatlandırma uygulaması nedeniyle hemen hemen tüm ilaçların fiyatlarında sürekli düşüş yaşanmaktadır. Bu durum sağlık hizmeti sunulmasına dâhil olan eczaneler ve ecza depolarının devamlılığını olumsuz yönde etkilemektedir. Etkili ve adaletli bir sağlık finansman sistemi için maliyet kontrol mekanizmalarına dayalı politikalarla kamu finansmanının sağlanmasına odaklanmanın yanı sıra, hasta, eczacı, depocu ve ilaç firmaları gibi sektörün paydaşlarının öncelikleri de gözetilmelidir. Jenerik ikamesinin eczane seviyesinde başarıya ulaşması ve ikameden sağlanan kazanımların sağlık finansmanına tasarruf olarak aktarılabilmesi amacıyla değişklikler yapılmalı ve böylece eczanenin avantajlı alım koşullarının verildiği ürünleri tercih etmesinin önüne geçilmelidir. Hatta firmaların rekabet stratejileri incelenerek satış koşulu ve promosyonlar üzerinde yürüyen mevcut yapı engellenmelidir. 158

Performans odaklı çalışma sistemi sunulan sağlık hizmetinin kalitesini düşürmektedir. Bu uygulamaya son verilmeli; sağlık hizmeti sunanların akılcı ilaç kullanımının ekonomik yönünü de gözeterek tedavi sürecinde yer almaları teşvik edilmelidir. Sosyal güvenlik sistemindeki finansman açıklarının kapatılması amacıyla yapılan müdahalelerin sektörün istikrarını ve öngörülebilirliğini azaltmasından kaçınılmalı ve yürürlükteki finansmanından uygulamasına dek maliyet odaklı ilaç politikası tekrar değerlendirilmelidir. 159

7. ÖZET 2003-2012 yılları arasında Türkiye de antidepresan ilaç kullanımı ve tüketimine retrospektif bir bakıģ Bu çalışmada, antidepresanların 2003-2012 yılları arasında kullanım ve fiyatlandırma eğilimleri analiz edilmiş ve antidepresanların kullanımındaki artışı açıklayabilecek faktörlerin varlığı araştırılmıştır. Bu çalışma, politik düzenlemelerin ve maliyet-kontrol mekanizmalarından referans fiyatlandırma stratejisi ve jenerik ilaç ikamesinin antidepresanların satış hacmi ve maliyetindeki değişime olan etkisini anlatmayı amaçlamaktadır. Ayrıca sürdürülebilir bir sağlık finansman sistemi için öneriler sunulmaya çalışılmıştır. Bu çalışma için IMS Health Türkiye den sağlanan veritabanı, antidepresanların ecza depolarından eczanelere yapılan satış ve maliyet rakamları üzerinden bilgi sunar. 160

Bulgularımıza göre, 2012 yılı itibariyle her 1000 kişiden 37 si (37.6) çoğunluğu yeni kuşak antidepresanlar olmak üzere günde bir tanımlanmış günlük doza (DDD) karşılık gelen antidepresan kullanmaktadır. Çalışma dönemi boyunca DDD/1000 kişi/gün cinsinden ifade edilen antidepresan kullanımı, 2003 te 9.41 den 2012 de 37.66 ya çıkarak sürekli artış göstermiştir; buna karşılık gelen maliyet artışı ise %33.3 tür. Kullanımdaki artış yeni kuşak antidepresanlar arasında görülür. Referans fiyatlandırma ve jenerik ikamesi antidepresan maliyetlerini belirgin ölçüde düşürmeyi başarmıştır. 10 yıllık dönemde, pazara verilen yeni antidepresanların %94 ünü jenerik ilaçlar oluşturmuştur. Pazarlanan her bir jenerik ilacın kendi pazar payını yarattığı bir gerçektir. Farmakoekonomik analizler yapılmadan ruhsat verilen ve geri ödeme listesine giren her ilaç, ilaç tüketimi ve maliyetindeki büyük artışta önemli role sahiptir. Anahtar Kelimeler: ilaç kullanımı çalışması(dur), antidepresan, farmakoekonomi 161

8. SUMMARY Over the period from 2003 to 2012 a retrospective view on the antidepressant utilization and consumptionin Turkey In this study, utilization and price trends of antidepressants over the period from 2003 to 2012 is analyzed and it has been investigated whether any factors exist which may help to explain the increase in the use of antidepressants. This study aims to document the impact of policy regulations and reference pricingand generic substitution as a cost-containment instrument on the evolution of sales volume and expenditures of antidepressants. Also recommendations for sustainable health financing system has attempted to present. Database which is provided from IMS Health Turkey for this study, offers information on the sale and cost of the antidepressants dispensed by drug warehouses to pharmacies. 162

Our findings indicate that; there were 37(37.6) people per 1000 inhabitantswho received a daily defined dose (DDD) per day of antidepressants in 2012; most of which were new generation antidepressants. Antidepressant utilization expressed as DDD/1000 inhabitants/day progressively increased over the study period from 9.41 in 2003 to 37.66 in 2012; the corresponding increase in cost was %33.3. The increase in utilization was seen among newer antidepressants. The reference pricing and generic substitution achieved a marked reduction in antidepressant costs. Over the 10-year period, the %94 of the newer antidepressants introduced to the marketwas generic drugs. It is a fact that each generic drug been marketed is creating its own market share. Each drug licensed and involved in reimbursement system without any pharmacoeconomic analyzes has an important role in the great increase of utilization and cost of drugs. pharmacoeconomics Keywords: drug use resarch (DUR), antidepressant, 163

9. KAYNAKLAR 1. Murray CJ, Lopez AD. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1436-1442. 2. Sosyal Güvenli Kurumu Aylık Temel Göstergeler [internette]. 2012 Aralık [4 Nisan 2013 te okundu]. elektronik adresi: http://www.sgk.gov.tr/wps/wcm/connect/cb444487-b8d5-4442- b125e62a7a7fb614/2012_aralik_temel_gostergeler.pdf?mod=ajpe RES&CSRT=15031922046465914506 3. Hasler G. Pathophysiology of depression: do we have any solid evidence of interest to clinicians? World Psychiatry 2010; 9:155-161. 4. Kayaalp O. Akılcı Tedavi Yönünde Tıbbi Farmakoloji. 12. Baskı. Ankara: Pelikan Yayınevleri; 2009.s.770-795. 5. Tierney II JG. Treatment-Resistant Depression: Managed Care Considerations. JMCP 2007; 13(6): 2-7. 6. Kupfer DJ. Long-term treatment of depression. J ClinPsychiatry 1991; 52: 28-34. 7. Halfin A. Depression: The Benefits of Early and AppropriateTreatment. Am J ManagCare 2007; 13: 92-97. 8. Norman TR. Prospects for the treatment of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2006; 40(5): 394-401. 9. Stahl SM. Basic psychopharmacology of antidepressants, part 1: Antidepressants have seven distinct mechanisms of action. J Clin Psychiatry 1998; 59(4): 5-14. 10. Lacasse JR, Leo J. Serotonin and Depression: A Disconnect between the Advertisements and the Scientific Literature. PLoSMedicine 2005; 2(12): 1211-1216. 164

11. Moncrieff J, Kirsch I. Efficacy of antidepressants in adults. BMJ 2005; 331: 155-157 12. Wille S. Quantitative analysis of new generation antidepressants using gas chromatography-mass spectrometry-applications in clinical and forensic toxicology. Doctorate. Ghent: Ghent University; 2008. 13. Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiology of Depression. Neuron 2002; 34: 13 25. 14. Trevor AJ, Katzung BG, Masters SB. Farmakoloji. Altan M(Çev), 8. Basım. Ankara: Güneş Tıp Kitabevleri; 2010.s.247-252. 15. Sproule BA, Naranjo CA, Brenmer KE, Hassan PC. Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions. A critical review of the evidence. Clin Pharmacokinet 1997; 33(6):454-71. 16. Burggraf GW. Are psychotropic drugs at therapeutic levels a concern for cardiologists? Can J Cardiol 1997; 13(1): 75-80. 17. Rudorfer MV,Potter WZ. Metabolism of tricyclic antidepressants. Cell MolNeurobiol 1999;19(3):373-409. 18. Meredith S, Thapa PB, Hall K, Murray KT, Ray WA.Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death. ClinPharmacolTher 2004; 75(3):234-41. 19. Cheeta S, Schifano F, Oyefeso A, Webb L, Ghodse AH. Antidepressant-related deaths and antidepressant prescriptions in England and Wales, 1998-2000. Br J Psychiatry 2004; 184: 41-7. 20. Rothschild AJ. New directions in the treatment of antidepressantinduced sexual dysfunction. ClinTher 2000; 22: 42-57. 21. Hansen S. Antidepressants choises in primary care: Which to use first? Wisconsin Medical Journal 2004; 103(6): 93-98. 165

22. Cipriani A, Barbui C, Geddes JR. Suicide, depression, and antidepressants.bmj2005; 330:373 4. 23. Raven M. Depression and antidepressants in Australia and beyonda critical public health analysis. Doctorate. Wollongong: University of Wollongong; 2012. 24. Gentile S.The safety of newer antidepressants in pregnancy and breastfeeding.drug Saf. 2005; 28(2):137-52. 25. Loosbrock DL, Tomlin ME, Robinson RL, Obenchain RL, Croghan TW.Appropriateness of prescribing practices for serotonergic antidepressants.psychiatrserv. 2002; 53(2):179-84. 26. Steinhausen HC, Erdin A. The inter-raterreliability of child and adolescent psychiatric disorders in the ICD-10. J Child Psychol Psychiatry 199; 32(6): 921-8. 27. Fava M, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Alpert JE, McGrath PJ, Thase ME, Warden D, Biggs M, Luther JF, Niederehe G, Ritz L, Trivedi MH. A comparison of mirtazapine and nortriptyline following two consecutive failed medication treatments for depressed outpatients: a STAR*D report.am J Psychiatry. 2006 Jul;163(7):1161-72. 28. Thase ME, Blomgren SL, Birkett MA, Apter JT, Tepner RG.Fluoxetine treatment of patients with major depressive disorder who failed initial treatment with sertraline.j ClinPsychiatry. 1997 Jan;58(1):16-21. 29. Kockler DR, McCarthy MW. Antidepressants as a treatment for hot flashes in women.am J Health Syst Pharm. 2004 Feb 1;61(3):287-92. 166

30. Tignol J, Martin-Guehl C, Aouizerate B, Grabot D, Auriacombe M. Social phobia and premature ejaculation: a case-control study. Depress Anxiety. 2006; 23(3): 153-7. 31. Mikocka-Walus AA, Turnbull DA, Moulding NT, Wilson IG, Andrews JM, Holtmann GJ.Controversies surrounding the comorbidity of depression and anxiety in inflammatory bowel disease patients: a literature review. Inflamm Bowel Dis. 2007 Feb;13(2):225-34. 32. Hollander E, DeCaria CM, Mari E, Wong CM, Mosovich S, Grossman R, Begaz T. Short-term single-blind fluvoxamine treatment of pathological gambling. Am J Psychiatry. 1998 Dec;155(12):1781-3. 33. Sharpe M. Medically unexplained symptoms and syndromes. Clin Med. 2002 Nov-Dec;2(6):501-4. 34. Musselman DL,Lawson DH, Gumnick JF, Manatunga AK, Penna S, Goodkin RS, Greiner K, Nemeroff CB, Miller AH. Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa. N Engl J Med. 2001 Mar 29;344(13):961-6. 35. Ornstein S,Stuart G, Jenkins R. Depression diagnoses and antidepressant use in primary care practices: a study from the Practice Partner Research Network (PPRNet). J Fam Pract. 2000 Jan; 49(1):68-72. 36. Sağlık Projesi Genel Koordinatörlüğü. Akılcı İlaç Kullanımı nın Alfabesi. Ankara: 1993 37. Acar A, Yeğenoğlu S. Akılcı İlaç Kullanımı Penceresinden Farmakoekonomi ve Hastane Formülerleri. Ankara Ecz.Fak.Derg. 2005; 34 (3): 209. 38. Sjöqvist F, Birkett D. Introduction to Drug Utilization Research. Oslo: WHO Library Cataloguing-in-Publication Data; 2003 167

39. Köksal S. Epidemiyoloji [internette]. [10.01.2013 te okundu]. elektronik adresi: http://www.ctf.edu.tr/halk/epidemiyolojitanımtemelbilgiler.pdf 40. Kongpatanakul S, Strom B. Farmakoepidemiyoloji ve İlaç Değerlendirilmesi. içinde: İlaç Yararları ve Riskleri. Ankara: Türk Eczacıları Birliği Yayınları; 2007. s. 33-44. 41. Sequi M, Campi R, Clavenna A, Bonati M. Methods in pharmacoepidemiology: a review of statistical analyses and datareporting in pediatric drug utilization studies. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Mar;69(3):599-604. 42. ISPE commentary. Guidelines for good pharmacoepidemiology practices. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2008; 17: 200 208. 43. İskit A. İlaçlarla Yapılan Gözlemsel (Farmakoepidemiyolojik) Çalışmalar Kılavuzu. İKU [düzenli elektronik dergi] 2008 [20.01.2013 te okundu]; 20. URL adresi: http://www.ikudergisi.com/iku/index.php/13-dergiler/124-iku20. 44. Çakır B. Tıbbi Araştırma Teknikleri: Temel Özellikler, Yarar ve Kısıtlılıklar, Olası Hata Kaynakları [internette]. [15.01.2013 te okundu]. http://168.144.121.167/toraksfd23njkl4nj4h3bg3jh/kisokulu 3-ppt-pdf/Banu_cakir.pdf. 45. Murphy JM, Monson RR, Laird NM, Sobol AM, Leighton AH. A comparison of diagnostic interviews for depression in the Stirling County study: challenges for psychiatric epidemiology. Arch Gen Psychiatry. 2000 Mar;57(3):230-6. 46. Doğan O. Depresyonun Epidemiyolojisi. Duygudurum Dizisi 2000; 1: 29-38. 168

47. Savrun M. Depresyonun Tanımı ve Epidemiyolojisi. içinde: Eker E, editör. Depresyon, Somatizasyon ve Psikiyatrik Aciller. İstanbul: Sempozyum Dizisi; 2-3 Aralık 1999.s. 11-17. 48. Bland RC. Epidemiology of affective disorders: a review. Can J Psychiatry. 1997 May;42(4):367-77. 49. Çınar İÖ, Kartal A. Yaşlılarda Depresif Belirtiler ve Sosyodemografik Özellikler ile İlişkisi. TAF Preventive Medicine Bulletin, 2008;7(5):399-404. 50. Kessler RC. Epidemiology of women and depression. J Affect Disord. 2003 Mar;74(1):5-13. 51. Altamura AC,Carta MG, Carpiniello B, Piras A, Macciò MV, Marcia L. Life time prevalence of brief recurrent depression (results from a community survey). EurNeuropsychopharmacol. 1995; 5:99-102. 52. Anthony JC, Petronis KR. Suspected risk factors for depression among adults 18-44 years old. Epidemiology. 1991 Mar;2(2):123-32. 53. T.C.Sağlık Bakanlığı. Ulusal Ruh Sağlığı Eylem Planı (2011-2023). Ankara: Sağlık Bakanlığı Yayınları; 2011. 54. Roy A. A case-control study of social risk factors for depression in American patients. Can J Psychiatry. 1997 Apr;42(3):307-9. 55. Fryers T, Melzer D, Jenkins R. Social inequalities and the common mental disorders: a systematic review of the evidence. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2003 May;38(5):229-37. 56. Muntaner C, Eaton WW, Miech R, O Campo P.Socioeconomic Position and Major Mental Disorders. Epidemiologic Reviews 2004; 26: 53-62. 57. Increased health burden associated with comorbid depression in older diabetic Mexican Americans. Results from the Hispanic 169

Established Population for the Epidemiologic Study of the Elderly survey. Black SADiabetes Care. 1999 Jan;22(1):56-64. 58. Kovacs M, Goldston D, Obrosky DS, Bonar LK. Psychiatric disorders in youths with IDDM: rates and risk factors. Diabetes Care. 1997 Jan;20(1):36-44. 59. Beekman AT, Penninx BW, Deeg DJ, Ormel J, Smit JH, Braam AW, vantilburg W. Depression in survivor of stroke: a community-based study of prevalence, risk factors and consequences. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 1998 Oct;33(10):463-70. 60. Migliorelli R, Tesón A, Sabe L, Petracchi M, Leiguarda R, Starkstein SE. Prevalence and correlates of dysthymia and major depression among patients with Alzheimer's disease. Am J Psychiatry. 1995 Jan;152(1):37-44. 61. Dew MA, Roth LH, Schulberg HC, Simmons RG, Kormos RL, Trzepacz PT, Griffith BP. Prevalence and predictors of depression and anxiety-related disorders during the year after heart transplantation. Gen Hosp Psychiatry. 1996 Nov;18(6):48-61. 62. Buharalıoğlu C, Aydın A. ATC/DDD Metodolojisi ve Kullanım Alanları [internette]. [20 Aralık 2012 de okundu].elektronik adresi: http://www.scribd.com/doc/49389440/atc-ve-ddd-metodolojisi-vekullanım-alanları 63. Comparison of the WHO ATC classification and EPhMRA /PBIRG anatomical classification [online]. 2012 [cited 15 January 2013]. Available from: URL: http://www.ephmra.org/pdf/who- ATC%202012.pdf 64. Wertheimer AI. The defined daily dose system for drug utilization review. Hosp Pharm. 1986 Mar;21(3):233-258. 170

65. Natsch S, Hekster YA, de John R, Heerdink ER, Herings RM, van der Meer JW. Application of the ATC/DDD methodology to monitor antibiotic drug. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1998 Jan;17(1):20-4. 66. Metz-Gercek S, Maieron A, Strauβ R, Wieninger P, Apfalter P, Mittermayer H. Ten years of antibiotic consumption in ambulatory care: Trends in prescribing practice and antibiotic resistance in Austria. BMC Infectious Diseases 2009; 9:61. 67. WHO Definition of health [online]. 1946 [cited 2013 January 10]. Available from: URL: http://www.who.int/about/definition/en/print.html. 68. Tatar M. Sağlık Politikası ve Planlaması [internette] [ 5 Şubat 2013 te okundu] elektronik adresi: http://www.belgeler.com/blg/29qs/salik-poltkasi-ve-planlamasi 69. Grundy E. Commentary:The McKeown debate:time for burial. International Journal of Epidemiology 2005; 34: 529 533. 70. Wilson L. Commentary: Medicine,population and Tuberculosis.International Journal of Epidemiology 2005;34:521 524. 71. Lalonde M. A New Perspective on the health of canadians. Canada: Minister of supply and services; 1981. 72. Culyer AJ, Newhouse JP. Introduction: The state and scope of health economics [online]. 2012 [cited 2013 Jan 3]. Available from: URL: http://www.cenet.org.cn/editor/userfiles/other/2012-06/2012060111475842478569.pdf 73. Kernick D, editör. Getting Health Economics into Practice. Abingdon United Kingdom: Radcliffe Medical Press; 2002. 74. Mooney G. Economics, Medicine and Health Care. 3rd ed. Essex: Pearson Education Limited; 2003. 171

75. Earl-Slater A. Dictionary of Health Economics. Abingdon: Radcliffe Medical Press Ltd; 1999. 76. Zweifel P, Breyer F, Kifmann M. Health Economics. 2 nd ed. London: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2009. 77. Fuchs VR. The Health Economy. Cambridge: Harvard University Press; 1986. 78. Fuchs VR. A Conversation About Health Care Reform. West J Med 1994; 161: 83-86. 79. Shulman KA, Glick HA, Polsky D, John KR, Eisenberg JM. Farmakoekonomi. içinde: İlaç Yararları ve Riskleri. Ankara: Türk Eczacıları Birliği Yayınları; 2007.s.45-65. 80. Mills A, Gilson L. Health Economics for Developing Countries: A Survival Kit. London: EPC Publication; 1988. 81. Abacıoğlu N. Türkiye İlaç Sanayii. İstanbul: İstanbul Ticaret Odası; 2009. 82. Walley T. Drugs, Money and Society. Br J clin Pharmac 1995; 39: 343-345. 83. Robinson R.What does it mean? BMJ 1993; 307: 670-3. 84. Ham C. Synthesis: what can we learn from international experience? Br Med Bull. 1995 Oct;51(4):819-30. 85. Walley T. Drugs, Money and Society (Part 2). Br J Clin Pharmacol 2009; 70(3) : 342-345. 86. Czech M. Pharmacoeconomics in contemporary medicine. Pol Merkur Lekarski. 2004 May;16 Suppl 1: 16-9. 87. McGhan WF, Rowland CR, Bootman JL. Cost-benefit and costeffectiveness: methodologies for evaluating innovative pharmaceutical services. Am J Hosp Pharm. 1978 Feb;35(2):133-40. 172

88. Acar A. Vankomisin ve teikoplanin in maliyet-minimizasyon analizi ile karşılaştırılması. Yüksek Lisans. Ankara: Hacettepe Üniversitesi; 2006. 89. Reeder CE. Overview of pharmacoeconomics and pharmaceutical outcomes evaluations. Am J Health Syst Pharm. 1995 Oct 1;52(19 Suppl 4):S5-8. 90. Byford S, Palmer S. Common errors and controversies in pharmacoeconomic analyses. Pharmacoeconomics. 1998 Jun;13(6):659-66. 91. Bootman J, Townsend R, McGhan W. Farmakoekonominin Prensipleri. Koçkaya G (Çev), 3. Basım. Ankara: Harvey Whitney Books Company; 2012. 92. Pedersen KM.Pharmacoeconomics--survey and status. Ugeskr Laeger. 2003 Apr 14;165(16):1670-4. 93. Haycox A, Walley T. Pharmacoeconomics: basic concepts and terminology. Br J ClinPharmacol1997; 43: 343 348. 94. Yeğenoğlu S, Emre H. Farmakoekonomi Alanında Temel Kavramlar. Ankara Ecz. Fak. Derg. 2004; 33(1): 41-61. 95. Mountzuris J. Communicating pharmaceutical outcomes to hospital administration.am J Health Syst Pharm. 1995 Oct 1;52(19 Suppl 4):S9-11. 96. Haycox A, Walley T. Pharmacoeconomics: evaluating the evaluators. Br.J.ClinPharmacol 1997; 43: 451-456. 97. Robertson J, Lang D, Hill S. Use of pharmacoeconomics in prescribing research. Part 1: costs moving beyond the acquisition price for drugs. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2003; 28: 73 79. 173

98. Türkiye Cumhuriyet Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü. Sağlığın Teşviki ve Geliştirilmesi Alanındaki Değerlendirmeler İlkeler ve Bakış Açıları. Ankara: Bakanlık Yayın; 2011 99. Özgen H, Tatar M. Sağlık Sektöründe Bir Verimlilik Değerlendirme Tekniği Olarak Maliyet-Etkililik Analizi ve Türkiye de Durum. Hacettepe Sağlık İdaresi Dergisi 2007; 10(2): 109-137. 100. Robinson R. Costs and cost-minimisation analysis. BMJ 1993;307:726-8. 101. Wonderling D, Gruen R, Black N. Introduction to Health Economics. 1st ed. Berkshire England: Open University Press; 2005. p.195-255. 102. Jolicoeur LM, Jones-Grizzle AJ, Boyer JG.Guidelines for performinga pharmacoeconomic analysis. Am. J. Hosp. Pharm 1992; 49: 1741-1747. 103. Raftery J. Costing in economic evaluation. BMJ 2000; 320: 1597. 104. Drumm ond, M. & Stoddart, G. Assessment of health producing measuresacross different sectors. Health policy 1995; 33(3): 219-231. 105. Kenkel D. On valuing morbidity, cost-effectiveness analysis, and being rude. Journal of Health Economics 1997; 16(6): 749-757. 106. Gölge fiyat nedir? (Ticari terimler kategorisi)[internette]. [10.02.2013 te okundu]. elektronik adresi: http://golgefiyat.nedir.com/. 107. Konukman A. Gölge Fiyat Kavramı ve Belirlenmesi. Ekonomik Yaklaşım 1995; 6(16): 75-81. 174

108. Langham S, Thorogood M, Normand C, Muir J, Jones L, Fowler G. Costs and cost effectiveness of health checks conducted by nurses in primary care: the Oxcheck study. BMJ. 1996 May 18;312(7041):1265-8. 109. Hill S, Freemantle N. A role for two stage pharmacoeconomic appraisal? Is there a role for interim approval of a drug for reimbursement based on modelling studies with subsequent full approval using phase III data?pharmacoeconomics. 2003;21(11):761-7. 110. Lopert R, Lang DL, Hill SR. Use of pharmacoeconomics in prescribingresearch. Part 3: cost- effectiveness analysis- a tecnique for decision-makingat the margin. J Clin Pharm Ther 2003; 28: 243-249. 111. Sendi P, Gafni A, Birch S. Opportunity costs and uncertainty in the economic evaluation of health care interventions. Health Econ 2002; 11: 23 31. 112. Sendi P, Briggs A. Affordability and cost-effectiveness: decision-making on the cost-effectiveness plane. Health Econ 2001; 10: 675 680. 113. Gafni A, Birch S. Incremental costeffectiveness ratios (ICERs): the silence of the lambda. Soc Sci Med. 2006 May;62(9):2091-100. 114. Gaspari KC. The use and misuse of cost-effectiveness analysis.soc Sci Med. 1983;17(15):1043-6. 115. Prieto L, Sacristán J.Problems and solutions in calculating quality-adjusted life years (QALYs). Health and Quality of Life Outcomes 2003; 1:80. 116. Robinson R. Cost-utility Analysis. BMJ 1993;307:859-62. 175

117. Poluzzi E, Motola D, Silvani C, De Ponti F, Vaccheri A, Montanaro N. Prescriptions of antidepressants in primary care in Italy: pattern of use after admission of selective serotonin reuptake inhibitors for reimbursement. Eur J Clin Pharmacol. 2004 Jan; 59(11):825-31. 118. Buharalı C. Türkiye'de sağlık ekonomisi ve ilaç sanayi 2011 [internette]. 2011 [10 Ocak 2013 te okundu]. elektronik adresi: http://www.deloitte.com/assets/dcom- Turkey/Local%20Assets/Documents/turkey_tr_saglik_ilac_130711.p df 119. Buharalı C. Türkiye de ve dünyada ilaç sanayi, Gelişme potansiyelleri. [internette]. Aralık 2009 [3 Şubat 2013 te okundu]. elektronik adresi: http://www.deloitte.com/assets/dcom- Turkey/Local%20Assets/Documents/turkeytr_lshc_turkiyedeilacsanayi _260110.pdf 120. Çalışkan Z. Referans Fiyat ve İlaç Piyasası. Hacettepe Sağlık İdaresi Dergisi. 2008; 11(1). 121. Guillem L, Jaume P. Review of the Literature on Reference Pricing. Health Policy April 2000;54:87-123. 122. Arslanhan Memiş S. Fiyat ve Geri Ödeme Politikalarının İlaç Sanayii Üzerine Etkisi [internette]. Ocak 2013 [17 Şubat 2013 te okundu]. elektronik adresi: http://www.tepav.org.tr/upload/files/13572117065.fiyat_ve_geri_ Odeme_Politikalarinin_Ilac_Sanayi_Uzerine_Etkisi.pdf 123. Sürdürülebilir Kamu İlaç Finansman Modeli için yol haritası ve süreç yönetimi [internette]. Haziran 2012 [17 Şubat 2013 te okundu]. elektronik adresi: 176

http://www.deloitte.com/view/tr_tr/tr/87967b9365738310vgnvcm10 00001956f00aRCRD.htm 124. Ciuna A, Andretta M, Corbari L, Levi D, Mirandola M, Sorio A, Barbui C. Are we going to increase the use of antidepressants up to that of benzodiazepines? Eur J Clin Pharmacol. 2004 Nov;60(9):629-34. 125. Arias L.H., Lobato C.T., Ortega S, Velasco A, Carvajal A, Pozo J.G. Trends in the consumption of antidepressants in Castilla y Leo n (Spain). Association between suicide rates and antidepressant drug consumption. Antipharmacoepidemiology and Drug Safety 2010; 19: 895 900. 126. Ubeda A, Cardo E, Sellés N, Broseta R, Trillo JL, Fernández- Llimós F. Antidepressant utilization in primary care in a Spanish region: impact of generic and reference-based pricing policy (2000-2004). Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2007 Mar;42(3):181-8. 127. Jirón M, Machado M, Ruiz I. Consumption of antidepressants in Chile from 1992 to 2004. Rev Med Chil. 2008 Sep;136(9):1147-54. 128. Viola R, Benko R, Nagy G, Soós G. National trendof antidepressant consumption and its impact on suicide rate in Hungary. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008 Apr;17(4):401-5. 129. Divac N, Todorović Z, Stojanović R, Nesić Z, Jasović-Gasić M, Lecić-Tosevski D, Jovanović A, Prostran M. Utilization of psychiatric drugs in Serbia. Vojnosanit Pregl. 2009 Mar;66(3):233-7. 130. Lawrenson RA, Tyrer F, Newson RB, Farmer RD. The treatment of depression in UK general practice: selective serotonin 177

reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants compared. J Affect Disord. 2000 Aug;59(2):149-57. 131. Casciano J, Arikian S, Tarride JE, Doyle JJ, Casciano R. A pharmacoeconomic evaluation of major depressive disorder (Italy). Epidemiol Psichiatr Soc. 1999 Jul-Sep;8(3):220-31. 132. Mant A, Rendle V.A, Hall W.D, Mitchell P.B, Montgomery W.S, McManus P.R, Hickie I.B. Making new choices about antidepressants in Australia: the long view 1975 2002. MJA 2004; 181: S21 S24 133. Chen Y, Kelton CM, Jing Y, Guo JJ, Li X, Patel NC. Utilization, price, and spending trends for antidepressants in the US Medicaid Program. Res Social Adm Pharm. 2008 Sep;4(3):244-57. 134. Doğan N.B. İlaç Patentleri ve İlaç Politikaları Kesişiminde Sağlık Hizmetleri. İstanbul: Türkiye Biyoetik Derneği Yayını No:18. 2012. 135. van Marwijk HW, Bijl D, Adèr HJ, de Haan M.Antidepressant prescription for depression in general practice in The Netherlands. Pharm World Sci. 2001 Apr;23(2):46-9. 136. Castelpietra G, Morsanutto A, Pascolo-Fabrici E, Isacsson G. Antidepressant use and suicide prevention: a prescription database study in the region Friuli Venezia Giulia, Italy. Acta Psychiatr Scand. 2008 Nov;118(5):382-8. 137. Marić NP, Stojiljković DJ, Pavlović Z, Jasović-Gamsić M. Factors influencing the choice of antidepressants: a study of antidepressant prescribing practice at University Psychiatric Clinic in Belgrade. Vojnosanit Pregl. 2012 Apr;69(4):308-13. 138. Sakshaug S, Strøm H, Berg C, Blix H, Litleskare I, Granum T. Drug Consumption in Norway 2008-2012 [online]. 2013 [cited 178

2013 May 27]. Available from: URL: http://www.fhi.no/dokumenter/a7955d2afb.pdf 139. Whyte EM, Basinski J, Farhi P, Dew MA, Begley A, Mulsant BH, Reynolds CF. Geriatric depression treatment in nonresponders to selective serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry. 2004 Dec;65(12):1634-41. 140. Morrow D.J. New Profits in Old Bottles; Companies Find Bonus in Drugs That Cure Several Ills. The New York Times. March 19, 1999. 141. Patten S.B, Esposito E, Carter B. Reasons for antidepressant prescriptions in Canada. Pharmacoepidemiology and Drug Dafety 2007; 16: 746 752 142. Graziul C, Gibbons R, Alexander GC. Association between the commercial characteristics of psychotropic drugs and their offlabel use. Med Care. 2012 Nov;50(11):940-7. 143. United States Disctrict Court for the District of Massachusetts. C.A.No.11-10398-RWZ. 144. Ioannides-Demos LL, Ibrahim JE, McNeil JJ. Referencebased pricing schemes: effect on pharmaceutical expenditure, resource utilisation and health outcomes. Pharmacoeconomics. 2002;20(9):577-91. 145. Mencacci C, Di Sciascio G, Katz P, Ripellino C. Costeffectiveness evaluation of escitalopram in major depressive disorder in Italy. Clinicoecon Outcomes Res.2013;5: 87-99. 146. Kulp W, von der Schulenburg JM, Greiner W. Costeffectiveness of outpatient treatment in depressive patients with escitalopram in Germany. Eur J Health Econ. 2005 Dec;6(4):317-21. 179

147. Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik [internette]. 1994 [20 Mart 2013 te okundu]. elektronik adresi: http://www.iegm.gov.tr/default.aspx?sayfa=iegm_mevzuat&thelawty pe=4&thelawid=22 148. Carbon M, Correll CU. Rational use of generic psychotropic drugs. CNS Drugs. 2013 May;27(5):353-65. 149. Collier J, Iheanacho I. The pharmaceutical industry as an informant. Lancet 2002; 360: 1405 09. 150. Mencacci C, Di Sciascio G, Katz P, Ripellino C. Costeffectiveness evaluation of escitalopram in major depressive disorder in Italy. Clinicoecon Outcomes Res. 2013; 5:87-99. 151. Ramsberg J, Asseburg C, Henriksson M. Effectiveness and cost-effectiveness of antidepressants in primary care: a multiple treatment comparison meta-analysis and cost-effectiveness model. PLoS One. 2012;7(8):e42003. 152. Kirino E. Escitalopram for the management of major depressive disorder: a review of its efficacy, safety, and patient acceptability. Patient Prefer Adherence. 2012; 6:853-61. 153. Alkhafaji AA, Trinquart L, Baron G, Desvarieux M, Ravaud P. Impact of evergreening on patients and health insurance: a meta analysis and reimbursement cost analysis of citalopram/escitalopram antidepressants. BMC Med. 2012 Nov 20; 10:142. 154. López-Casasnovas Guillem, Puig-Junoy Jaume. Review of the Literature on Reference Pricing. Health Policy April 2000; 54:87-123. 180

155. Thase M.S. Are SNRIs More Effective than SSRIs? A Review of the Current State of the Controversy. Psychopharmacol Bull 41(2):58-85, 2008. 156. 17 th EGA Annual Conference. Generic Medicines Enhancing Pharmaceutical Competition and Ensuring Healthcare Sustainability. Lisbon: European Generic Medicine Association; 2011. 157. Granlund D. Price and welfare effects of a pharmaceutical substitution reform. J Health Econ. 2010 Dec;29(6):856-65. Ekler Bölümü Kaynakları: 158. ATC/DDD Index 2014 [online]. [cited 2013 Feb 20 ] Available from: URL: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/ 159. 1927-2025 Nüfus Tahmin ve Projeksiyonları [internette]. 2013 [20 Şubat 2013 te okundu]. elektronik adresi: http://www3.kalkinma.gov.tr/docobjects/download/12637/1927-2025_n%c3%bcfus_tahmin_ve_projeksiyonlar%c4%b1.xls 160. Adrese dayalı nüfus kayıt sistemi istatistikleri [internette]. [20 Şubat 2013 te okundu]. elektronik adresi: http://www.tuik.gov.tr/pretablo.do?alt_id=1059 181

10. EKLER EK 1: Antidepresan ilaç grubundaki etken maddeler için Dünya Sağlık Örgütü nün belirlediği TanımlanmıĢ Günlük Doz verileri (ATC/DDD Ġndex) 159 N SĠNĠR SĠSTEMĠ N06 PSĠKOANALEPTĠKLER N06A ANTĠDEPRESANLAR N06AA Non-selektifmonoamin geri alım inhibitörleri DDD Birim Uygulama ATC kodu İsim N06AA01 desipramin 0.1 g Oral N06AA02 imipramin 0.1 g O 0.1 g Parenteral N06AA03 imipramin oksit 0.1 g O N06AA04 klomipramin 0.1 g O 0.1 g P N06AA05 opipramol 0.15 g O N06AA06 trimipramin 0.15 g P 0.15 g O N06AA07 lofepramin 0.105 g O N06AA08 dibenzepin 0.3 g O N06AA09 amitriptilin 75 mg O 75 mg P N06AA10 nortriptilin 30 mg P 75 mg O N06AA11 protriptilin 30 mg O N06AA12 doksepin 0.1 g O 0.1 g P N06AA13 iprindol 90 mg O N06AA14 melitrasen 75 mg O 75 mg P N06AA15 butriptilin 75 mg O N06AA16 dosulepin 0.15 g O N06AA17 amoksapin 0.15 g O N06AA18 dimetakrin 0.15 g O N06AA21 maprotilin 0.1 g O 0.1 g P 182

N06AB Selektifserotonin geri alım inhibitörleri ATC kodu İsim DDD Birim Uygulama N06AB02 zimeldin 0.2 g O N06AB03 fluoksetin 20 mg O N06AB04 sitalopram 20 mg O 20 mg P N06AB05 paroksetin 20 mg O N06AB06 sertralin 50 mg O N06AB08 fluvoksamin 0.1 g O N06AB10 essitalopram 10 mg O N06AF Monoaminoksidaz inhibitörleri, non-selektif ATC kodu İsim DDD Birim Uygulama N06AF01 izokarboksazid 15 mg O N06AF02 nialamid 0.1 g O N06AF03 fenelzin 60 mg O N06AF04 tranilsipromin 10 mg O N06AG Monoaminoksidaz A inhibitörleri ATC kodu İsim DDD Birim Uygulama N06AG02 moklobemid 0.3 g O N06AX DiğerAntidepresanlar ATC kodu İsim DDD Birim Uygulama N06AX03 mianserin 60 mg O N06AX04 nomifensin 0.15 g O N06AX05 trazodon 0.3 g O N06AX06 nefazodon 0.4 g O N06AX07 minaprin 0.1 g O N06AX11 mirtazapin 30 mg O N06AX12 bupropion 0.3 g O N06AX14 tianeptin 37.5 mg O N06AX16 venlafaksin 0.1 g O N06AX17 milnasipran 0.1 g O N06AX18 reboksetin 8 mg O N06AX21 duloksetin 60 mg O N06AX22 agomelatin 25 mg O N06AX23 desvenlafaksin 50 mg O Tablo Not: O: Oral; P:Parenteral 183

EK 2: ÇalıĢmada kullanılan 2003-2012 yılları Türkiye nüfus verileri 160,161 YIL Yıl Ortası Nüfus Adrese Dayalı Nüfus Kayıt Sistemi Verleri 2003 66 873 000 2004 67 723 000 2005 68 566 000 2006 69 395 000 2007 70 586 256 2008 71 517 100 2009 72 561 312 2010 73 722 988 2011 74 724 269 2012 75 627 384 (1) Yıl Ortası Nüfuslar, 2003-2012 dönemi için 2008 Adrese Dayalı Nüfus Kayıt Sistemine ve Nüfus ve Sağlık AraĢtırmalarına dayalı tahmin ve projeksiyonlardır. (2) 2007-2012 dönemi için Adrese Dayalı Nüfus Kayıt Sistemi sonuçları temel alınmıģtır. Kaynak: Türkiye Ġstatistik Kurumu 2007-2012 184

EK 3: Örnekleme verileri üzerinden yapılan 1 yıllık (Eylül 2011-Eylül 2012) projekte teģhis rakamları için güven aralığı tablosu %95,0 Olasılık Bağıl Hata Tahmini TeĢhisler için Güven Aralığı Tahmini TeĢhisler ±% Minimum Maksimum 1.000.000 10.7 893 1.107.000 750.000 12.4 657,314 842,686 500.000 15.1 424,304 572,696 450.000 16.0 378,185 521,815 400.000 16.9 332,289 467,711 350.000 18.1 286,659 413,341 300.000 19.5 241,355 358,645 250.000 21.4 196,462 303,538 200.000 23.9 152,112 247,888 150.000 27.6 108,526 191,474 100.000 33.9 66,135 133,865 95.000 34.7 61,992 128,008 90.000 35.7 57,872 122,128 85.000 36.7 53,777 116,223 80.000 37.9 49,709 110,291 75.000 39.1 45,671 104,329 70.000 40.5 41,666 98,334 65.000 42.0 37,696 92,304 60.000 43.7 33,767 86,233 55.000 45.7 29,884 80,116 50.000 47.9 26,053 73,947 45.000 50.5 22,281 67,719 40.000 53.5 18,581 61,419 35.000 57.2 14,964 55,036 30.000 61.8 11,45 48,55 Kaynak: IMS Health Turkey Medical Index 2014 185

EK 4: IMS Reçete verilerinin hazırlanmasında görev alan doktorların bölgesel bazda örneklem dağılımı ve projeksiyon için kullanılan doktor evren adetleri Doktorların bölgesel bazda örneklem dağılımı: UZMANLIK BÖLGELER TOPLAM 1 2 3 KUZEYBATI BATI ORTA GÜNEYDOĞU KUZEYDOĞU 002 DAHİLİYE 25 11 13 11 5 65 003 PEDİATRİ 15 7 8 7 3 40 008 KARDİYOLOJİ 17 8 11 9 5 50 009 CERRAHİ 14 8 8 7 3 40 010 DERMATOLOJİ + 11 5 7 5 2 30 VENENEOLOJİ 013 JİNEKOLOJİ VE 18 8 8 8 3 45 DOĞUM 016 KULAK BURUN BOĞAZ 12 6 8 6 3 35 018 ÜROLOJİ 12 6 8 6 3 35 019 ORTOPEDİ 12 7 7 6 3 35 020 SOLUNUM 17 9 12 8 4 50 HASTALIKLARI 021 NÖROLOJİ 18 9 10 9 4 50 022 PSİKİYATRİ 20 8 10 8 4 50 035 ENFEKSİYON HAST. + 8 5 5 4 3 25 MİKROBİYOLOJİ 054 AİLE HEKİMLİĞİ 42 22 22 27 12 125 062 FİZYOTERAPİ VE 9 6 8 5 2 30 REHABİLİTASYON TOPLAM 250 125 145 126 59 705 Kaynak: IMS Health Turkey Medical Index QMT 2013 186

Projeksiyon için kullanılan doktor evren adetleri: UZMANLIK BÖLGELER TOPLAM 1 2 3 KUZEYBATI BATI ORTA GÜNEYDOĞU KUZEYDOĞU 002 DAHİLİYE 2,182 899 1,082 957 431 5,551 003 PEDİATRİ 2,066 873 1,053 950 355 5,297 008 KARDİYOLOJİ 931 463 523 496 223 2,636 009 CERRAHİ 1,337 666 751 713 321 3,788 010 DERMATOLOJİ + 678 325 429 317 137 1,886 VENENEOLOJİ 013 JİNEKOLOJİ VE 1,775 884 996 947 425 5,027 DOĞUM 016 KULAK BURUN 1,205 583 731 580 267 3,366 BOĞAZ 018 ÜROLOJİ 839 445 592 456 218 2,55 019 ORTOPEDİ 1,097 601 617 545 254 3,114 020 SOLUNUM 718 411 501 355 187 2,172 HASTALIKLARI 021 NÖROLOJİ 963 468 547 466 201 2,645 022 PSİKİYATRİ 856 426 480 457 205 2,424 035 ENFEKSİYON HAST. + 314 184 198 171 99 966 MİKROBİYOLOJİ 054 AİLE HEKİMLİĞİ 6,628 3,3 3,721 3,536 1,589 18,774 062 FİZYOTERAPİ VE 758 437 600 384 187 2,366 REHABİLİTASYON TOPLAM 22,347 10,965 12,821 11,331 5,099 62,562 Kaynak: IMS Health Turkey Medical Index QMT 2013 187

EK 5: Orijinal-jenerik tüm antidepresan ilaçların 2008-2012 yılları arasında toplam antidepresan tüketim harcamaları içindeki payı 188

189

190

Kaynak: IMS Health Turkey Pharmaceutical Index 2008-2012 Tablo Not 1: Sınıflandırma EphMRA sınıflandırma sistemine göre yapılmıģtır. Tablo Not 2: Tüketim harcaması verileri, ecza depolarından serbest eczanelere yapılan satıģ adetlerinin imalatçı satıģ fiyatları üzerinden hesaplanması ile oluģturulmuģtur. 191

EK 6: IMS DATASI KULLANIMI ĠÇĠN ĠZĠN BELGESĠ 192

193