OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMUNDA GENEL ÖNLEMLER VE MEDİKAL TEDAVİ.

OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMUNDA GENEL ÖNLEMLER VE MEDİKAL TEDAVİ. Doç.Dr. Hatice KILIÇ Ankara Atatürk Araştırma ve Eğitim Hastanesi, Göğüs hastalıkları Kliniği, ANKARA, Mart 2017. Obstrüktif Uyku Apne Sendromu (OUAS), uzun dönem, multidisipliner yaklaşım gerektiren kronik bir hastalıktır. OUAS tedavisinde temel hedef; hastaların uyku kalitesinin iyileştirilmesi, Apne-Hipopne indeksinin (AHİ) iyileştirilmesi ve oksijen desatürasyonunun düzeltilmesidir. OUAS hastalarının tedavisinde, semptom ve bulgularının ortadan kalkması, uyku kalitesinin iyileşmesi ve oksijen desatürasyonunun düzeltilmesi hedeflenmektedir. OUAS tedavisinin başarıyla yürütülmesi; gündüz aşırı uyku halinde düzelme ve diğer klinik bulgularda iyileşmeyi sağlayacak ve böylece kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltacaktır. Üçüncü Amerikan Uyku Klavuzu (ICD-3) ve ulusal uyku rehberleri eşliğinde OUAS hastalığının tedavisinde, temel yaklaşım OUAS ağırlığına göre belirlenmektedir (Tablo 1). OUAS ağırlığı ne olursa olsun tüm olgulara öncelikle genel önlemleri içerir tedavi modaliteleri uygulanmalıdır. Hafif ağırlıktaki OUAS olgularında (5<AHI<15) hastaya ait bireysel risk faktörleri ve modifiye edilebilir sorunlar belirlenmeli, bu konuda hasta uygun şekilde yönlendirilmelidir. Üst solunum yolunda düzeltilebilir cerrahi patolojisi olan hafif ve orta ağırlıktaki OUAS olgularına ise Kulak Burun Boğaz (KBB) konsültasyonu ile öncelikle üst solunum yolu cerrahisi uygulanmalıdır. Ağır OUAS lı olgularda; öncelikle Pozitif Havayolu Basinç (PAP) tedavisi önerilir. PAP tedavisi ile uyku esnasında üst hava yollarının tonusu artırılır ve böylece hava yolu açıklığının korunmasını sağlar. Ancak PAP tedavisini başlangıçta kabul etmeyen birçok olgu mevcuttur. Hastanın tedavi uyum kriteri; gecenin %70. i ya da en azından 4 saat veya fazla süre ile PAP tedavisi alması olarak kabul edilmektedir. Başlangıçta bu kriterleri doldurmasına rağmen idamede olguların ancak %46. sı tedaviye devam etmektedirler. Hastaların; nazal konjesyon, nazal kuruluk, maskeye bağlı yüzde ve burunda yaralanmalar, maskeyi tolere edememe ve klostrofobi nedeni ile kompliyansları bozulmaktadır. Bu grup PAP tedaviyi tolere edemeyen olgularda ise, ağız içi araç tedavisi ve diğer alternatif tedaviler önerilmektedir. Tanı koyulan OUAS lı olgularda, ilk aşamada hastanın eğitilmesi ve genel önlemlerin uygulanması gerekir (Tablo 2). GENEL ÖNLEMLER 1. EĞİTİM VE DAVRANIŞ MODALİTELERİ. 1a. HASTA EĞİTİMİ: Olgular, öncelikle OUAS tanısı koyulup hastalığın ağırlığı belirlendikten sonra, klinik ve laboratuar verilerle, eşlik eden multisistemik hastalıklar açısından değerlendirilmelidir. Hastalığın ağırlığına göre hastanın olası komplikasyonlar ve prognoz açısından durumu belirlenmelidir. Hasta açık ve kesin bir dille, OUAS hastalığı tedavi edilmediği takdirde gelişebilecek risk ve komplikasyonlar konusunda

bilgilendirilmelidir. Böylece OUAS hastalığının tedavisinin ne kadar önemli olduğu; tedavi edilmediği takdirde hastayı bekleyen komplikasyonlarla baş etmenin çok daha güç olacağı konusunda hasta ikna edilmelidir. Hastanın bu şekilde OUAS tedavisine (örneğin ağı içi araç, PAP tedavisi gibi) uyumu ve motivasyonu sağlanmalıdır. Hastayla görüşme yaparken OUAS etkileri açıklanmalıdır. Örneğin İnsülin rezistansı; DM. u olan ağır OUAS lı bir olguya genel önlemleri almadığı ve PAP tedavisini uygulamadığı takdirde kilo veremeyeceği, kan şekerinin regüle edilmeyeceği vurgulanmalıdır. Yine gündelik hayatta olası sosyal ve mesleki riskler vurgulanmalı; motorlu taşit aracı kullanırken tedavi edilmediği takdirde gündüz aşırı uyku hali nedeni ile yüksek oranda trafik kazası riski vurgulanmalıdır. Böylece hastanın hastalıkla birlikte hayatının parçası olacak sorunlara karşı mücadele konusunda motivasyonu sağlanmalıdır. Bu amaçla çeşitli davranışçı yöntemlere başvurulmaktadır. 1b. DAVRANIŞ MODALİTELERİ: Davranış terapileri, OUAS tanısı alan ve modifiye edilebilir risk faktörü olan tüm hastalarda önerilmelidir. Hayat tarzında değişiklikleri içerir bu öneriler, hastaya göre bireysel olarak gerçekleştirilmelidir. Kilolu (overweight) ya da obez olgular kilo vermelidir. Sigara içen olgular, sigarayı bırakma polikliniklerinde davranış terapi önerileri ve gerekirse farmakoterapi ile sigarayı bırakmalıdırlar. Pozisyon bağımlı OUAS lı olgular, uyku pozisyonlarını değiştirmelidirler. OUAS ı kötüleştiren benzadiazepin grubu gibi sedatif hipnotik ilaçlar ve alkol kullanımından sakınmalıdırlar. Hastaların uyku alışkanlıkları gözden geçirilmeli ve uyku hijyeni konusunda eğitim verilmelidir: Kişinin uyumadan 1-2 saat öncesi uyanıklığı teşvik eden çay, kahve gibi içecekleri tüketmemesi; meyve gibi gaz üreten yiyecekleri yememesi önerilir. Ayrıca uyunacak odanın mutlaka karanlik olması, her gece aynı saatte uykuya yatma konusunda özen gösterilmesi gereklidir. Hastaya, yatak odasında cep telefonu, bilgisayar ve televizyon gibi uyaran içerir cihazların bulundurulmaması; odanın sesi yalıtır ve evin en sessiz bölgesinde olması önerilmektedir. 2-RİSK FAKTÖRLERİNE YÖNELİK TEDAVİ: 2a. KİLO VERME VE EGZERSİZ. Kilolu ve obez tüm OUAS lı olgulara kilo verme ve egzersiz önerilmelidir. Hastalarda öncelikle bir endokrinoloğa yönlendirilir. Kolesterol paneli, açlık kan şekeri, tiroid fonksiyon testleri istendikten sonra hasta, bir dietisyene yönlendirilir. Profesyonel bir destekle hasta; enerji tüketimini artırıp, yiyecek alımını azaltarak kilo vermeye yönlendirilir. Bu takipte diet, egzersiz, gerekirse obezite tedavisinde kullanılan medikal ilaçlar ve bu uygulamalar yetersiz kalırsa da cerrahi önerilmektedir. %10-15 oranında bir kilo verme ile hastaların AHI skorlarında dörtte bir oranında düzelme kaydedildiği bildirilmektedir. Bu konuda 72 adet orta OUAS lı (ortalama AHI 10/saat), overweight olgu (VKİ:32kg/m2) ile yapılan bir çalışmada; genel nutrisyon önerileri ve egzersiz önerilen bir grup ile daha düşük kalorili diet ve daha yoğun egzersiz programı olan diğer grup oluşturuldu. Olgular 1 yıl takip edildiler. Çalışma sonunda 1. grubun kontrol polismonografisinde (PSG.) sinde AHI 0.3 düşerken, daha yoğun program alan grupta 4 düştü. Hayat kalitesinde belirgin bir artış olmakla birlikte gündüz aşırı uykululuk halinde farklılık izlenmedi.

Bariatrik cerrahi yapılan OUAS lı olgularda hayat kalitesinde gözle görülür bir artış ve AHİ nde düşme, arteryel tansiyon düzeylerinde iyileşme, gündüz uyku halinde düzelme ve nefes darlığında iyileşme gibi tüm parametrelerinde daha iyiye gidiş kaydedildiğini bildiren çalışmalar mevcuttur. Ancak, nadiren OUAS ın komplet iyileşerek AHI nin normale döndüğü bildirilmektedir. Ancak yine uzun dönem yapılan çalışmalar, bariatrik cerrahi ile AHi de sağlanan düzelmelerin, daha sonra alınan kilolarla tekrar apnelerin ortaya çıktığı saptanmıştır. Bu olgular OUAS açısından tekrar kötüleşmektedirler. Aksine hafif ve orta ağırlıkta OUAS. ı olup da kilo veren olguların, %50 ye kadar tekrar kilo aldıklarında AHİ değerlerindeki düzelme yıllarca devam eden olguları bildiren çalışmalar da mevcuttur. Yine tanı koyulan OUAS lı olgulara yapılan çalışmalar; CPAP tedavisi uygulandıktan sonra olguların kilo verdiğini göstermiştir. İkibinondörtte yapılan 5 küçük randomize kontrollü çalışmayı içerir bir metaanalizde, kilo kaybı eşlik etmeksizin maksimum bir egzersiz programı uygulayan olgularda da AHİ değerlerinde anlamlı düzeyde iyileşme kaydedilmiştir. (ortalama -6/saat). Ayrıca uyku etkinliğinde subjektif uyku yakınmasında iyileşme ve kardyorespiratuvar egzersiz kapasitesinde düzelme kaydedilmiştir. 2b. UYKU POZİSYONU. Polisomnografi ile supin bağımlı OSAS tanısı koyulan olguların gece yatarken nonsupin pozisyonda yatması gerekmektedir. Pozisyon değişikliği ile tamamen apnelerinin düzeldiği kaydedilmiştir. Çalışmalarda bu grup olguların nonsupin bağımlı olgulara göre daha genç, daha az obez ve daha az sıklıkta ağır OUAS paterninde oldukları saptanmıştır. Uyku öncesinde kişinin atletine bir cep dikerek içine tenis topu yerleştirilmesi gibi yöntemler, hafif ve orta OUAS lı olgularda uygulanmıştır. Hastalar bu yöntemden nonsupin pozisyonda uyuyarak fayda görmüşlerdir. Ayrıca lateral pozisyonda yatak başının 30 C yükseltilmesiyle bazı hastaların apne sayısının düşürülebildiği gösterilmiştir. 2c. ALKOL. Tedavi almayan OUAS lı hastalar alkolden sakınmalıdır. Çünkü alkol; santral sinir sistemini deprese edebilir, OUAS solunum yetmezliği atağını tetikleyebilir, üst hava yolları tonusunu düşürebilir ve kilo alımına yol açabilir. Akut alkol tüketimi ile uyku esnasında horlama ve oksijen desatürasyonunda artış gibi solunumsal olaylarda artış gerçekleşmektedir. OUAS tanısı olmayan olgularda da alkol tüketiminin OUAS gelişimini tetiklediği gösterilmiştir. 2d. İLAÇ KULLANIMI. OUAS tanısı koyulan olguların benzodiazepin grubu gibi sedatif-hipnotik ilaç kullanımından kaçınmaları gerekir. Diazepam, selektif olarak nervus hipoglossusun ve nervus rekürrensin aktivitesini azaltır. Bu sinirler genioglossus ve posterior krikoaritenoid kasları, yani orofarenksin ve larenksin rijiditesini sağlamada önemli rol oynayan kasları innerve etmektedirler. Bu nedenle, sedatif ilaç kullanımı ile üst solunum yolları kollapsı kolaylaşır.

Benzıdiazepin reseptör agonistleri, barbitüratlar, oral antiepileptikler, antidepresanlar, antihistaminikler ve opiat grubundan diğer ilaçların kullanımı da santral sinir sistemi baskılamaları nedeni ile OUAS bulgularını ağırlaştırabilirler. Ayrıca bazı antidepresanlar, hareketini kötüleştirebilirler. huzursuz bacaklar sendromu ve periyodik bacak 2e. TRAFİK KAZALARI KONUSUNDA UYARMA. Hastanın orta ve ağır OUAS ı mevcutsa gündüz trafikte aşırı uykululuk hali nedeni ile ciddi trafik kazalarına neden olma riski mevcuttur. Özellikle tanısız OUAS lı ya da PAP tedaviyi kabul etmeyen ya da tedavi uyumu düşük olan OUAS lı olgularda özellikle uzun yol şöforlerinin çok sıklıkla ölümlü trafik kazalarına neden olduğu bildirilmektedir. Ülkemizde 2006 yılında yürürlüğe giren yasa gereğince, ehliyet alacak sürücü adaylarının uyku bozuklukları yönünden değerlendirilmesi şartı aranmaktadır. 3-EŞLİK EDEN KOMORBİDİTELERİN TEDAVİSİ. OUAS tanısı alan tüm olguların genel dahili değerlendirmesi yapılmalıdır. Anamnez ve fizik muayene bulguları ve laboratuar verileri ile; Astım, KOAH, Diabetes Mellitus, Hipertansiyon, Kalp yetmezliği, Koroner arter hastalığı, Hipotiroidi ve Akromegali gibi hastalıkların tanısı koyularak tedavi edilmelidir. OUAS hastalarında tanı almamış hipotiroidi prevelansı, %3.1-11.5 olarak bildirilmiştir. Bu olgularda hipotiroidi nedeni ile mukopolisakkarit özellikteki proteinlerin dilde birikmesi nedeni ile makroglossi, kas myopatileri ve kilo artışı nedeni ile OUAS gelişimine eğilim artmaktadır. Akromegalide ise özgün yüz yapısı ile kraniofasial oluşumlarda hipertirofi ve üst solunum yolu anatomisinde bozulma ve lüminal daralma ile OUAS gelişimi tetiklenmektedir. Aynı zamanda büyüme hormonu (GH), Adrenokortikotropik Hormon (ACTH) ve diğer hormonal etkilerle santral apne sıklığında artış gelişmektedir. Hipotiroidi ve akromegali tedavisi ile OUAS lı olgularda AHİ de önemli düzelmeler izlenmektedir. FARMAKOLOJİK TEDAVİ. OUAS tedavisinde PAP tedavisine rağmen rezidüel semptomlar kalabilmektedir. Uyku fizyolojisinde seratoninin temelde önemli olan bir nörotransmitter olduğu bilinmektedir. Seratonin üzerinden etkinlik gösteren ilaçlar ve birçok başka ilaçların OUAS üzerindeki etkinliği araştırılmış, ancak yüz güldürücü bir sonuç elde edilememiştir. Her şeye rağmen yakınmaları devam eden, gündüz aşırı uyku hali tanımlayan sınırlı olgularda ilaç tedavisi uygulanmaktadır. Cochrane analiz ve metaanalizlerde yapılan değerlendirmelere göre medikal tedavide kullanılan ilaçlar 5 ana gruptan oluşmaktadır: 1-Solunum merkezini uyaran ilaçlar: Progesteron Teofilin

Asetazolamid 2-Üst hava yolu tonusunu artıran ilaçlar. Seratoninerjik agonistler Kolinerjik agonistler Dronabinol 3-REM uykuyu azaltanlar. Antidepresanlar Klonidin 4-Arousal eşiğini yükseltenler. Eszopiclone 5-Üst hava yolları rezistansını azaltan ve yüzey alanını artıran topikal tedaviler. Flutikazon Lumbrikanlar Dronabinol, bir nonselektif kannabinoid tip 1 ve tip 2 reseptör parsiyel agonistidir. Tek doz uygulaması ile (2.5, 5 ve 10 mg) uyku ile ilgili parametrelerde düzelmeye yol açtığı ve AHİ de anlamlı düzeyde azalma sağladığı gösterilmiştir. Vagal eferentleri inhibe ederek üst hava yolları tonusunu artırdığı görülmüştür. Minör yan etki olarak somnolans ve iştah artışı bildirilmiştir. Paradoks olarak kilo artışı olmaması için ilacın yatarken alınması önerilmektedir. Üç haftalık tedavi ile herhangibir kilo alımı bildirilmemiştir. Antipsikotik ilaçlar grubunda yer alan zopiklonun, genioglossus kas aktivitesini etkilemeksizin arousal eşiğini yükselttiği gösterilmiştir. Ancak küçük randomize kontrollü çalışmalarda, zopiklonun bu etkisine rağmen oksijen desatürasyonunu düzeltmediği ve AHİ değerlerini iyileştirmediği gösterilmiştir. Eszopiklon ile de benzer sonuçlar elde edilmiştir. OUAS patogenezisinde önemli yer tutan loop gain i azaltan ve ventilasyon sisteminin stabilitesini sağlayan ilaç gruplarından biri karbonik anhidraz inhibitörleridir. Bu konuda yapılan iki çalışmada asetazolamid in OUAS lı hastalarda loop gain. i azalttığı gösterilmiştir. Bu etkiyi sadece nonrem evrelerde yaptığı ve AHİ düzeyini ılımlı olarak düşürdüğü gösterilmiştir. Zonisamide, karbonik asit inhibisyonu yapan ve OUAS lı hastalarda kilo kaybına yol açtığı gösterilen bir ilaçtır. OUAS lı hastalarda uyku apnelerini azalttığı gösterilmiştir. Ancak bu düzeyler CPAP tedavisine göre çok daha ılımlı düzeydedir (%63, %13).

Donapezil, Alzheimer hastalarında kullanılan ve asetilkolinesterazın spesifik ve reversibl bir inhibitörüdür. Donepezil ile OUAS la yapılan çalışmalarda, AHİ de ve oksijen desatürasyonlarında anlamlı düzelmeler yapabildiği gösterilmiştir. Proton pompa inhibitörleri ile yapılan 4 kohort çalışmada OUAS. lı olguların apnelerinde azalma kaydedilmemiştir. Bu çalışmalardan 3 tanesinde hastaların semptomlarında iyileşme kaydedilmiştir. İki çalışmada ise hastaların apne sıklığında ve semptomlarında düzelme görülmüştür. Nazal pasajın tıkanıklığı, üst solunum yolları ve farenkste negatif basınç artışı ile kollapsa yol açmaktadır. Bu nedenle OUAS ve allerjik rinit eşlik eden olgularda nazal pasaj açıklığını artıran dekonjestan ve nazal steroid gibi topikal tedavilerin tedavide faydalı olduğu gösterilmiştir. Böylece hastanın PAP tedavisine uyumu da artmaktadır. Sonuç olarak, OUAS tedavisinde altın standart olarak kabul edilen PAP tedavisi, sürekli olarak uygulandığında (CPAP) hasta uyumu azaltmakta; günümüzde ısıtıcı ve nemlendiricili, ototitrasyon yapan zaman içerisinde değişken basınç uygulayabilen PAP cihazları ile hasta kompliyansı artırılmaya çalışmaktadır. Tüm bu uygulamalara karşın hastaların tedavi uygulama oranları %50-60 oranında olduğundan PAP tedavisi ile hastanın bireysel risk faktörlerine göre ilave edilecek ek tedavi modaliteleri ile tedavide başarı oranı artmaktadir. Genel önlemler başlığı altında topladığımız eğitim ve davranış modaliteleri, risk faktörlerine yönelik tedavi, eşlik eden komorbiditelerin tedavisi ve farmakolojik tedavi yöntemlerinin ise tüm olgularda denenmesi OUAS. lı hastalarda subjektif uyku semptomları, hayat kalitesi, AHİ ve oksijen satürasyonu gibi parametrelerde anlamlı iyileşmelere yol açacaktır. Tablo 1. OUAS tedavisi. GENEL ÖNLEMLER ve MEDİKAL TEDAVİ GENEL ÖNLEMLER 1-Eğitim ve davranış modaliteleri. 2- Risk faktörlerine yönelik tedavi 3- Eşlik eden komorbiditelerin tedavisi. MEDİKAL TEDAVİ SPESİFİK TEDAVİ 1-Ağız içi araç tedavisi 2-PAP. 3-Cerrahi tedavi 4-Kombine tedavisi

Tablo 2. GENEL ÖNLEMLER ve MEDİKAL TEDAVİ GENEL ÖNLEMLER 1- EĞİTİM VE DAVRANIŞ MODALİTELERİ. 1a. Hasta eğitimi 1b. Davranış modaliteleri 2- RİSK FAKTÖRLERİNE YÖNELİK TEDAVİ 2a. Kilo verme ve egzersiz. 2b. Uyku pozisyonu. 2c. Alkol. 2d. İlaç kullanımı. 2e. Trafik kazaları konusunda uyarma. 3- EŞLİK EDEN KOMORBİDİTELERİN TEDAVİSİ. MEDİKAL TEDAVİ 1-Solunum merkezini uyaran ilaçlar: Progesteron Teofilin Asetazolamid 2-Üst hava yolu tonusunu artıran ilaçlar. Seratoninerjik agonistler Kolinerjik agonistler Dronabinol 3-REM uykuyu azaltanlar. Antidepresanlar Klonidin 4-Arousal eşiğini yükseltenler.

Eszopiclone 5-Üst hava yolları rezistansını azaltan ve yüzey alanını artıran topikal tedaviler. Flutikazon Lumbrikanlar