T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ AKCİĞER KANSERİ VE AKCİĞER KANSERİNDE KULLANILAN TÜMÖR MARKIRLARI. Hazırlayan Kübra ÖZBAŞOĞLU

1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ AKCİĞER KANSERİ VE AKCİĞER KANSERİNDE KULLANILAN TÜMÖR MARKIRLARI Hazırlayan Kübra ÖZBAŞOĞLU Danışman Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Tezi Mayıs 2013 KAYSERİ

2

3 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ AKCİĞER KANSERİ VE AKCİĞER KANSERİNDE KULLANILAN TÜMÖR MARKIRLARI Hazırlayan Kübra ÖZBAŞOĞLU Danışman Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Tezi Mayıs 2013 KAYSERİ

i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Kübra ÖZBAŞOĞLU

ii YÖNERGEYE UYGUNLUK Akciğer Kanseri ve Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Markırları adlı bitirme ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmıştır. Hazırlayan Kübra ÖZBAŞOĞLU Danışman Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN

iii Akciğer Kanseri ve Akciğer Kanseri nde Kullanılan Tümör Markırları adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Biyokimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Hazırlayan Kübra ÖZBAŞOĞLU Danışman Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ONAY : Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın... tarih ve.. sayılı kararı ile onaylanmıştır. / / Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

iv TEŞEKKÜR Tez çalışmalarım sırasında bana danışmanlık yapan, çalışma şartlarımı oluşturan ve çalışmalarımın her aşamasında bana yol gösterici ve destekleyici olan, her alanda emeğini hiçbir şekilde esirgemeyen Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı ve bitirme ödevi danışman hocam Prof. Dr. Sayın İlhan DEMİRHAN a; Eğitim öğretim hayatım boyunca maddi ve manevi olarak benden yardım ve desteklerini esirgemeyen aileme ve arkadaşlarıma; Teşekkürü bir borç bilirim. Kübra ÖZBAŞOĞLU Kayseri, 2013

v AKCİĞER KANSERİ VE AKCİĞER KANSERİNDE KULLANILAN TÜMÖR MARKIRLARI Kübra ÖZBAŞOĞLU Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Tezi, Mayıs 2013 Danışman: Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ÖZET Akciğer kanseri akciğer dokularındaki hücrelerin kontrolsüz çoğaldığı bir hastalıktır. Akciğer kanseri tanı ve tedavi alanındaki tüm gelişmelere rağmen tüm dünyada her iki cinsiyette de kanserden ölümlerin birinci nedenidir. Akciğer kanseri tanısı aldığında hastaların genellikle ileri evrede olması yüksek mortalite nedenidir. Bu yüzden, erken tanıda ve prognozun belirlenmesinde yeni belirteçlere ihtiyaç duyulmaktadır. Tümör markırları kanserli doku tarafından sentezlenebilen ya da kanserli dokunun haraplanması sonucunda dokuda veya serumda düzeylerinde artış gözlemlenebilen protein, karbonhidrat, lipid ve mineral içerebilen yapılardır. Çeşitli tümör markırları akciğer kanserinde incelenmiştir. Ne yazık ki, diagnostik amaç ve tarama için bunlardan hiç birinin güvenilirliği yeterince spesifik ve duyarlı gözükmemektedir. Ancak akciğer kanseri tümör markırları hastalığın prognozunun ve seyrinin değerlendirilmesinde yararlı olabilir. Çoklu tümör belirleyicisi analizi primer akciğer kanseri olgularında tanı ve histolojik tip tahmini için yararlı bir araç olabilir. Bu araştırmanın amacı, akciğer kanseri ve akciğer kanserinde kullanılan markerler hakkında bilgi vermektir. Anahtar Kelimeler: Akciğer kanseri, Tümör markırları, Kanser Tanı ve Taramaları

vi LUNG CANCER AND TUMOR MARKERS OF LUNG CANCER Kübra ÖZBAŞOĞLU Erciyes University, Faculty of Pharmacy Thesis, May 2013 Supervisor: Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ABSTRACT Lung cancer is a disease of uncontrolled cell growth in lung tissues. Although advanced diagnostic and theraphautic development are achieved, lung cancer is the most leading cause of death in both gender around the world. Being in advanced stage of the patients at the time of diagnosis is the main reason of high prevalence of mortality in lung cancer. Thus new markers are needed for both early diagnosis and prognosis. Tumour markers are the forms synthesized by the cancerous tissue or observed at the tissue or serum after the defection of the cancerous tissue, consisting protein, carbohydride, lipid and mineral. Several tumour markers have been studied in lung cancer. Unfortunately, none of these appear to be sufficiently sensitive and specific to be reliable for screening and diagnostic purposes. However, tumor markers of lung cancer may be useful in the evaluation of the course and prognosis of the disease. Multiple tumor marker analysis can exerta useful tool for disease diagnosis and prediction of histological type in primary lung cancer. Objective of this research give information about lung cancer and tumor markers of lung cancer. Key Words: Lung cancer, Tumor markers, Cancer Diagnosis and Research

vii İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK...i YÖNERGEYE UYGUNLUK...ii KABUL ONAY...iii TEŞEKKÜR...iv ÖZET...v ABSTRACT...vi İÇİNDEKİLER...vii KISALTMALAR...xi 1. GİRİŞ VE AMAÇ...1 2. GENEL BİLGİLER...3 2.1. Akciğer Kanseri...3 2.1.1. Tanım...3 2.1.2. Epidemiyoloji...5 2.1.3. Etiyolojisi...6 2.1.3.1. Sigara İçimi...6 2.1.3.2. Beslenme...7 2.1.3.3. Mesleki Maruziyet...7 2.1.3.4. Radyasyon...8 2.1.3.5. Çevresel Etmenler...9 2.1.3.6. Geçirilmiş Akciğer Hastalıkları...9 2.1.3.7. Genetik Duyarlılık...9 2.1.4. Moleküler Biyoloji...10 2.1.4.1 Onkogenlerin Aktivasyonu...10 2.1.4.2 Tümör Supresör Genler...11 2.1.4.3 Hücre Siklus Regülasyonu...11 2.1.4.4 Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri...11

viii 2.1.4.5 DNA Tamirinde Görev Alan Genler...11 2.1.5. Klinik Bulgular...12 2.1.6. Patoloji...13 2.1.7. Tanı...15 2.1.8. Evreleme...15 2.1.9. Tedavi...17 2.1.9.1. KHDAK'de Tedavi...17 2.1.9.1.1. Cerrahi Tedavi...18 2.1.9.1.2. Radyoterapi...18 2.1.9.1.3. Kemoterapi...18 2.1.9.2. KHAK'de Tedavi...19 2.1.9.2.1 Kemoterapi...19 2.1.9.2.2 Radyoterapi...19 2.1.9.2.3. Cerrahi...19 2.1.9.3. Diğer Tedavi Yöntemleri...20 2.2. Tümör Markırları...21 2.2.1. Tanım...21 2.2.2. Tarihçe...22 2.2.3. Özellikleri...23 2.2.4. Kullanım Yerleri...24 2.3. Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Markırları...24 2.3.1. Tümör İlişkili Antijenler...26 2.3.1.1. Karsinoembriyonik Antijen (CEA)...26 2.3.1.2. Doku Polipetid Antijeni (TPA)...28 2.3.1.3 SCC-AG Skuamöz Karsinoma Antijeni...30 2.3.2. Diğer Polipeptid Antijenler...30 2.3.2.1. Ferritin...30 2.3.2.2. Soluble İnterlökin-2 Reseptörleri SIL-2R...32

ix 2.3.2.3. Kromogranin A...34 2.3.3. Enzimler...35 2.3.3.1. Nöron Spesifik Enolaz (NSE)...35 2.3.3.2. Kreatin Kinaz B İzomeri (CK-BB)...36 2.3.3.3. Glukozil Transferazlar...37 2.3.3.4. Siklooksijenaz-2 (COX-2)...38 2.3.3.5 LDH...39 2.3.4. Hormonlar...39 2.3.4.1. Bombesin/Gastrin Salgılayıcı Peptid (GRP/BN)...39 2.3.4.2 Adrenokortikotropin (ACTH)...41 2.3.4.3. Antidiüretik Hormon (ADH)...41 2.3.4.4. Kalsitonin (CT)...42 2.3.4.5. İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü I (IGF-I)...43 2.3.4.6 Human Koriyonik Gonadotropin (hcg)...44 2.3.5. Diğer Glikoprotein Ajanlar...44 2.3.5.1. CA 15-3...44 2.3.5.2. CA 125...45 2.3.5.3. Tiroglobulin...45 2.3.6. Diğer...45 2.3.6.1. Sitokeratin 19 (CYFRA 21-1)...45 2.3.6.2 KP16D3...46 2.3.6.3 IA1...46 3. SONUÇ...47 4. KAYNAKLAR...51 ÖZ GEÇMİŞ...59

x TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ Tablo 1. Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki karsinojenler... 8 Tablo 2. Akciğer kanserinde başlıca semptom ve bulgular... 12 Tablo 3. Akciğer kanseriyle ilişkili bazı paraneoplastik sendromlar... 13 Tablo 4. Akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması... 14 Tablo 5. Akciğer Kanseri TNM Sınıflandırması 7. Edisyon... 16 Tablo 6. Tümör markırlarının sınıflandırılması... 22 Tablo 7. Yıllara göre tümör markırlarının keşfi... 23 Tablo 8. Akciğer Kanserlerinde Tümör Markırları... 27 Tablo 9. Serum TPA Düzeylerinin Kanserde Kullanımı... 31 Tablo 10. Akciğer kanserli olgularda CK ve CK-MB değerleri... 39 Şekil 1: Tümör oluşumu... 3 Şekil 2. Metastaz oluşumu... 4 Şekil 3. KHDAK için anatomik evre gruplaması... 17

xi KISALTMALAR ACTH ADH AFP BAL BT CA : Adrenokortikotropin : Antidiüretik hormon : Alfa feto protein : Bronkoalveoler lavaj : Bilgisayarlı tomografi : Kanser CA 125 : Kanser antijen 125 CA 15-3 : Kanser antijen 15-3 CDK CDKI CEA CgA COX-2 CPK-SS CT CYFRA 21-1 EGF ELISA hcg GRP/BN IASLC IGF-I ve II IGFBP-3 İPF : Siklin bağımlı protein kinazlar : Siklin bağımlı kinaz inhibitörleri : Karsinoembriyonik antijen : Kromogranin A : Siklooksijenaz-2 : Kreatin fosfokinaz-bb : Kalsitonin : Sitokeratin 19 fragmanı : Epidermal büyüme faktörü : Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay testi : Human koriyonik gonadotropin : Bombesin/gastrin salgılayıcı peptid : Akciğer Kanseri Çalışma Grubu : Insulin-like growth faktör I ve II : İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein-3 : İdiyopatik pulmoner fibrozis

xii KHAK KHDAK KOAH LDH M MM MR MSH N NSAİ NSE PET PG RB RIA SCC-ag sll-2r T TAPMG TGF- α TPA TTİA TxA2 VATS WHO : Küçük hücreli akciğer karsinomu : Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı : Laktat Dehidrogenaz : Uzak metastaz : Malign mezotelyoma : Magnetik rezonans : Beta-melanosit stimulating hormon : Bölgesel lenf bezi : Nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar : Nöron spesifik enolaz : Pozitron emisyon tomografisi : Prostaglandin : Retinoblastom geni : Radioimmunoassay : Skuamöz karsinoma antijeni : Soluble interlökin-2 reseptörleri : Primer tümör : Türk Toraks Derneği Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma Grubu : Transforming growth factor-α : Doku polipeptid antijeni : Transtorasik iğne aspirasyonu : Tromboksan A2 : Video yardımlı torasik cerrahi : Dünya Sağlık örgütü

1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Kanser, bazı etkiler yüzünden değişime uğramış hücrelerin, gerek yerel ve gerek uzak noktalarda kontrolsüz olarak çoğalıp büyümelerinin sonucu oluşan hastalıklar grubudur. Akciğer karsinogenezindeki olaylar; onkogenlerin mutasyonel aktivasyonu, tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu, hücre siklus regülasyonunda görev alan genlerdeki değişiklikler, DNA onarımında görev alan genlerdeki değişiklikler ile büyüme faktörleri ve reseptörlerine ilişkin değişiklikleri kapsamaktadır (1). Kanser tüm dünyada özellikle gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık sorunudur (1). Akciğer kanseri hem kadınlarda hem de erkeklerde tüm kanserler arasında ikinci en sık görülen kanser olmasına rağmen yine her iki cinste en sık ölüme neden olan kanserdir (2). Akciğer kanseri için tespit edilen önemli risk faktörleri sigara, çevre ve mesleki maruziyet ve olasılıkla diyet ve genetik faktörler olarak belirtilmiştir (3). Akciğer kanserinin şikayet ve bulguları genellikle sinsidir ve sıklıkla karşılaşılan kronik obstrüktif akciğer hastalığından ayırt etmek çoğunlukla güçtür (4). Akciğer kanseri için alınabilecek ilk önlem sigara içilmemesi, ikinci önlem erken tanıdır. Akciğer kanseri tanısında uygulanacak tanı yönteminin seçimi primer tümörün tipi, lokalizasyonu, boyutu, metastazların varlığı ve hastanın genel durumu ile ilgilidir. Tanıda doğru bir anamnez ve iyi bir fizik muayene ilk adımdır (5). Akciğer kanserli hastalarda tedavi seçimi ve prognoz hastalığın tanı sırasındaki evresiyle yakından ilişkilidir. Kanser uzun bir zaman diliminde gelişen bir hastalıktır. Erken teşhis kanserin tedavi edilebilmesini kolaylaştıran en önemli etkenlerden bir tanesidir. Tümör oluşumunda, normal hücrenin transforme hücre haline geçişi sırasında birçok biyokimyasal olay

2 gerçekleşmektedir. Gerçekleşen biyokimyasal olayları takip edebilmek için hem moleküler düzeyde hem de hücre bazında oluşan reaksiyonları bilmek gerekmektedir (6). Kanserli hastaların değerlendirilmelerinde son yıllarda büyük ilgi görmeye başlayan tümör markerleri (belirteçleri), tümör tarafından yapılan veya en azından tümörün varlığı ile yakından ilgili çeşitli maddelerdir (7). Günümüz tümör markırlarının çoğunluğu benign durumlarda da yüksek bulunabildikleri için kanser tanısında kullanılamamaktadır. Tümör markırlarının esas kullanım yeri tümör evrelemesi, tedaviye yanıtın izlenmesi ve rekürrenslerin saptanmasıdır. Belirli bir kanser için bir markır izlemede kullanılırken diğer bir markır sadece prognozu gösteriyor olabilir (8). Akciğer kanserleri erişkin popülasyonda en sık görülen kanser türüdür. Bu nedenle, bu hastalığın erken tanısı ve tanı sonrası izlemi önem kazanmaktadır. Diğer kanser türlerinde olduğu gibi akciğer kanserlerinde de erken tanı amaçlı tümör hücrelerinin ürettiği hormon ya da bu hücrelere karşı gelişen antijenlerin varlığı araştırılmaktadır (9). Bu çalışmada akciğer kanseri ve akciğer kanserinde kullanılan markırlar hakkında bilgi vermek amaçlanmıştır.

3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Akciğer Kanseri 2.1.1. Tanım Kanser, bazı etkilerle değişime uğramış hücrelerin, gerek yerel ve gerek uzak noktalarda kontrolsüz olarak çoğalıp büyümelerinin sonucu oluşan hastalıklar grubu olarak tanımlanmaktadır. Normalde hücreler belli bir kontrol altında, ihtiyaca göre bölünerek çoğalırlar. Hücreler bir taraftan programlı ölüm ya da apoptoz denen olay ile yok olurken, diğer taraftan da büyüme faktörlerinin etkisiyle çoğalır. Büyüme faktörleri normalde DNA'daki çeşitli genlerin etkisiyle oluşan proteinlerdir. Büyümenin düzenlemesini kontrol eden proteinler olan protoonkogenlerin, onkogen haline dönüşümü hücre büyümesinin kontrol mekanizmasını bozmakta, kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmalarına ve büyümelerine yol açmaktadır (10). Şekil 1 de tümör oluşumu gösterilmiştir. Şekil 1: Tümör oluşumu (11)

4 Onkogenleri oluşturan mutasyonlar, karsinojen maddelerin, virüslerin ve X ışınlarının etkisiyle meydana gelir. Kanser bir organda oluştuktan sonra, uzak doku ve organlara da metastaz dediğimiz yerleşmeler yapar ve genel olarak hastalar metastazlar nedeniyle kaybedilir. Hızlı ilerleyen kanserlerde metastaz erken, daha iyi gidişli kanserlerde ise metastaz geç oluşur. Metastaz oluşumu tesadüften çok, kanser hücrelerinin bazı organlara kolay yerleşmelerini sağlayan özelliklerine bağlıdır. Şekil 2 de metastaz oluşumu gösterilmiştir. Şekil 2. Metastaz oluşumu (11) Bugün kanser konusunda bilgiler artmış ve 20 yıl önceki görüşler modifiye edilmiştir. Artık transformasyon ve buna bağlı olarak kanserin oluşmasına tek bir olayın yol açmadığını; genomik dengenin bozulması, DNA da hasar oluşması v.b. gibi farklı olayların yol açtığını söyleyebiliriz. Bu olayları sıralayacak olursak: Hücre büyüme sinyallerinde kendi kendini denetleme mekanizmasındaki bozukluk, Büyümenin baskılanması için gerekli sinyal mekanizmasındaki bozukluk, Apoptozdan kaçış. Bu sıralama daha sonra, Anjiogenezin uyarılması, Hücre adezyonunu kontrol eden faktörlerin inaktive olmasıyla tümörün çevre dokulara yayılmasında artış,

5 Ve son olarak da metastaz yeteneğini kazanma olarak devam eder (6,12). 2.1.2. Epidemiyoloji Kanser tüm dünyada özellikle gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık sorunudur. Erkeklerde görülen en yaygın 3 kanser türü sırasıyla; prostat kanseri, akciğer kanseri ve kolorektal kanserler iken kadınlarda sırası ile meme kanseri, akciğer kanseri ve kolorektal kanserlerdir (1,13). Akciğer kanseri hem kadınlarda hem de erkeklerde tüm kanserler arasında ikinci en sık görülen kanser olmasına rağmen yine her iki cinste en sık ölüme neden olan kanserdir (2). 20. yüzyılın başlarında akciğer kanseri nadir görülen bir hastalıktı. Özellikle erkeklerde akciğer kanserine bağlı mortalite hızları 1930 lardan sonra hızla yükselmeye başlamış; 1950 lerin ortasında ölüm nedenlerinin ilk sıralarına yerleşmiştir. Kadınlarda başlangıçta tedrici olarak artış görülürken, 1980 lerde oran artmış, 1987 de kadınlarda akciğer kanseri ABD de meme kanserinin önüne geçmiştir. Halen akciğer kanseri erkeklerde bütün kanser ölümlerinin %34 nü, kadınlarda %22'sini oluşturmaktadır (14). Görülme sıklığı yaşla birlikte artar. Hastaların çoğu 50-70 yaş grubundadır. Ortalama tanı yaşı 60 civarındadır. Ancak %3 ü 40 yaşın altında genç hastalardır. Türkiye deki olguların yaş ortalaması 58.4 tür (15). Hastalık erkeklerde daha sık görülür. Akciğer kanserli olgularda 5 yıllık yaşam, 1974-1976 yıllarında %12 iken, 1992-1997 yılları arasında çok az yükselmiş ve %15 oranına ulaşmıştır. 2001 yılında akciğer kanseri bir milyondan fazla ölüme yol açmıştır. 1993-1994 yıllarında Ülkemizde Sağlık Bakanlığı nın pasif kanser kayıtlarına göre akciğer kanseri insidansı 11,5/100 000 dir. Ülkemizde akciğer kanserinin özelliklerini belirlemek amacıyla Türk Toraks Derneği Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma Grubu (TAPMG) tarafından yapılan ulusal, hastane bazlı retrospektif çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, 11 849 akciğer kanserli olgunun %90,4 ü erkek, %9,6 sı kadın olup, olguların %56,7 si 46-65 yaşları arasında yer almaktadır. Olguların yaklaşık %90 ında sigara kullanma öyküsü saptanmıştır (3,16).

6 2.1.3. Etiyolojisi Akciğer kanseri için tespit edilip önemli görülen risk faktörleri sigara, çevre ve mesleki maruziyet ve olasılıkla diyet ve genetik faktörlerdir (3). Akciğer kanseri çoğunlukla çevresel maruziyetle ilişkili olmasına rağmen çevresel karsinojenlere karşı hassasiyet bireysel farklılık gösterebilmektedir. Hastalığın oluşumu, çevresel etiyolojik ve koruyucu ajanlara maruziyet ile bunlara karşı bireysel yatkınlığın etkileşimi ile ilişkilidir. Ayrıca sigara ve asbest gibi birden fazla faktörün bir arada bulunması, bir veya birden fazla çevresel etkenle beraber genetik yatkınlığın birlikteliği hastalığın ortaya çıkmasında sinerjistik etkiye neden olduğu bildirilmektedir (1). 2.1.3.1. Sigara İçimi Akciğer kanseri ve sigara ilişkisi tüm kanserler arasında en net şekilde belirlenmiş olanıdır. Sigara kullananlarda bronş karsinomu gelişme riskini etkileyen faktörler sigara içme süresi, başlama yaşı, içilen sigara tipi ve günlük tüketilen sigara sayısıdır. Sigara kullanım öyküsü paket/yıl olarak belirlenir ve özellikle 20 paket/yıldan sonra göreceli risk belirgin olarak artış gösterir (11). Pipo, puro ve çiğneme tütün kullanımında da akciğer kanseri riski artmakla beraber bu risk, karsinojen konsantrasyonuna bağlı olarak sigara kullanımından daha düşüktür (17,18) Pasif sigara içimi akciğer kanseri riskini sigara kullanmayanlara göre % 20 arttırmaktadır. Birçok yayınlanmış çalışmada pasif sigara içimi ile akciğer kanseri arasında pozitif ilişki bulunmuştur. Epidemiyolojik çalışmalarda sigara içen erkekle evli sigara içmeyen kadınlarda akciğer kanseri riski %30 artmıştır (3). Sigara dumanının etkisi, karsinojenlerin DNA ya kadar ulaşması, DNA da hatalı kodlama ve mutasyon oluşturması yoluyla olmaktadır. Sigara karsinojenler, kokarsinojenler (kendileri karsinojen olmayan ancak diğer maddelere karsinojen özellik kazandıran) ve tümör promotorları (karsinogenezisi geri dönüşümsüz olarak potansiyalize eden ve kendileri karsinojen olmayan maddeler) olmak üzere binlerce madde içermektedir. Sigara dumanındaki önemli karsinojenler, polisiklik hidrokarbonlar, aromatik aminler, nitrozaminler, piridin alkaloidlerdir. Bunların içinde,

7 nikotinin nitrozasyonundan oluşan nitrozamin 4-(metil nitrozamin)-1-(3 piridil)-1- butanon (NNK) en güçlü ve en mutajen karsinojendir. Sigara dumanı 6000 kadar kimyasal maddeden oluşmaktadır ve bunlardan 55 kadarının karsinojen olduğu bilinmektedir (17,19). Sigaralardaki nikotin ve katran oranlarının düşürülmesine karşın kanser riski çok az düşmektedir (20). Sigara içmeye devam edenlerle karşılaştırıldığında sigarayı bırakmış olanlarda akciğer kanseri gelişme riski azalmaktadır. Ancak bırakılma süresi 40 yılı aşanlarda bile risk hiç sigara içmemiş olanlara göre daha yüksektir. Çalışmalara göre; cinsiyet ve kullanılan tütün tipinden bağımsız olarak sigaranın bırakılması akciğer kanseri gelişme riskini azaltmaktadır, bu risk azalması akciğer kanserinin tüm histolojik tipleri için geçerlidir (1). 2.1.3.2. Beslenme Beslenmenin akciğer kanseri üzerinde çift yönlü, hem koruyucu hem de zarar verici etkisi olduğu bildirilmiştir. Sebze ve meyveler, içerdikleri antioksidan ve vitaminler sayesinde koruyucu gıdalardır. Bilinen en önemli koruyucu ise beta karotenlerdir. Elma, greyfurt, kırmızı şarap, domates, havuç, brokoli ve çayda bulunan flavonoidlerin akciğer kanserine karşı koruyucu olabileceği gösterilmiştir. Zeytinyağı, omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinden zengin diyetin akciğer kanserini azalttığı tespit edilmiştir. Sigara içiminin diyetle alınan vitaminlerin seviyesini özellikle de vitamin C nin seviyesini düşürdüğü gösterilmiştir. Sigara içicilerde ve içmeyenlerde, taze sebze ve meyve, vitamin C akciğer kanseri riskini tüm histopatolojik tipler için ve her iki cinsiyette azalttığı gösterilmiştir. Yeşil çayın kanserden koruyucu özelliği olduğu ve metastazı önlediği, doymuş yağlardan ve kolesterolden zengin diyetin akciğer kanseri riskini arttırdığı, folat eksikliğinin de bronşiyal epitelde premalign lezyonlara neden olduğu ileri sürülmektedir (17,21). 2.1.3.3. Mesleki Maruziyet Akciğer kanseri mesleki maruziyetle ilişkili kanserler arasında en sık görülenidir. Akciğer kanserinin çok sayıda meslek alanında oluştuğu gözlenmiştir. Özellikle katran

8 ve is içeren ortamlarda çalışan işçilerde risk artmıştır. Arsenik, krom, nikel gibi çok sayıda metale, mesleki maruziyet durumunda da yine artmış risk mevcuttur. Çok sayıda vaka kontrol ve kohort çalışmasında ise dizel yakıt atıklarına maruziyetle akciğer kanseri arasında zayıf bir ilişkisi bulunduğu gösterilmiştir. Silika maruziyetinin ise tartışmalı olmakla beraber bir meta-analizde iki kat risk artışına yol açtığı bildirilmiştir. Sigara içimi bazı mesleki akciğer karsinojenlerinin etkisini arttırmaktadır (1). Şehirde yaşayan insanlarda, akciğer kanseri insidansı kırsal kesime göre 1.2-2.3 kat daha fazladır. Bu muhtemelen hava kirliliğinin, sigara ve mesleki karsinojenlerin etkisini potansiyalize etmesine bağlıdır (14,20). Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki karsinojenler Tablo 1 de gösterilmiştir. Tablo 1. Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki karsinojenler (14) Kanıtlanmış Arsenik Asbest Bisklorometil eter Krom Hardal gazı Nikel Polisiklik aromatik hidrokarbonlar İyonize radyasyon Şüpheli Akrilonitril Berilyum Vinil klorid Silika Demir cevheri Odun tozu 2.1.3.4. Radyasyon Yüksek doz radyasyona maruz kalmış popülasyonlarda yapılan epidemiyolojik çalışmalar, akciğer kanserinin iyonize radyasyonla ortaya çıkan kanserlerden biri olduğunu göstermiştir. Radon, uranyumun radyuma bozunması sürecinde doğal olarak ortaya çıkan renksiz, kokusuz, radyoaktif bir gazdır. Radondan salınan α partikülleri solunum epiteli hücrelerinde DNA hasarına yol açabilmektedir. Epidemiyolojik çalışmalarda uranyum madeni işçilerinde akciğer kanseri oluştuğu gösterilmiştir. Bu risk geçen yüzyıl için oldukça yüksektir, günümüzde ise önlemler nedeniyle azalmakla beraber hala devam etmektedir. Sigara içimi, radon bozunum ürünleri ile sinerjistik

9 olarak akciğer kanseri riskini arttırmaktadır. Radon her yerde bulunabilen, iç ortam havasını kirleten ve binaların içine dolabilen bir gazdır. Ancak genel popülasyonda bu iç ortam kirliliğine maruziyet uranyum maden işçileri gibi mesleki ortamda maruziyeti olanlara göre çok daha azdır. Uranyum madenindeki radon düzeyine göre iç ortam hava kirliliğinde radon 50-100 kat kadar daha azdır (1). 2.1.3.5. Çevresel Etmenler Atmosfer kirliliği, biyolojik yakıt, radon gazı (sigaradan sonra en önemli faktör), asbestoz, kimyasal ürünler (böcek ilaçları, formaldehid) akciğer kanserine etken olarak gösterilmiştir (11,22). Normal bir yetişkin günde yaklaşık 10000 lt hava inhale eder. Havadaki düşük konsantrasyonlardaki karsinojenler akciğer kanseri riskini arttırabilir. Endüstriyel bölgelerdeki hava kirliliği akciğer kanserinin daha fazla görülmesinde etkilidir. Fosil yakıtların yakılması ile ortaya çıkan poliaromatik hidrokarbonlar, arsenik, nikel, krom, kömür dumanı, egzoz dumanı havayı kirleten önemli karsinojen etkenlerdir (1,18). 2.1.3.6. Geçirilmiş Akciğer Hastalıkları Genetik faktörlere ek olarak geçirilmiş hastalıklar da akciğer kanserine eğilimi artırabilir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) başta olmak üzere fibrozisle seyreden restriktif hastalıklarda artmış akciğer kanseri riski bildirilmektedir. Sigara içimi, KOAH ve akciğer kanseri için başlıca nedendir. Silikozis, diğer pnömokonyozlar, idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) ve sistemik sklerozda da akciğer kanseri riskinin arttığı belirtilmiştir (1). Herhangi bir nedenle akciğerde oluşan fibrotik skar dokusu akciğer kanseri riskini arttırır. Bu tip skar karsinomlarında saptanan histolojik tip genellikle adenokarsinomdur. Diffüz akciğer fibrozisi, skleroderma, sarkoidoz ve KOAH hastalarında risk artmıştır (3). 2.1.3.7. Genetik Duyarlılık Akciğer kanserinin çoğu, sigara içme alışkanlığına bağlanmasına karşın, ağır sigara içicilerin yaklaşık %20'sinde akciğer kanseri oluşur. Konak faktörleri bu değişik kişisel duyarlılıkta önemli rol oynarlar. Ailesel soy ağacının analizi, akciğer kanserinin diğer

10 kanserlerle birlikte belli ailelerde daha çok görüldüğünü göstermiştir. Birçok çalışmada akciğer kanserli hastaların ailelerinde, kontrollere nazaran 2 5 kez daha fazla akciğer kanserine rastlandığı gösterilmiştir. Ailelerinde kanser hikayesi olan sigara tiryakilerinde akciğer kanseri riski, sigara içmeyen ve aile hikayesi olmayanlardan 30 47 kat daha fazladır. Akciğer kanserli hastaların aile üyelerinde sigara ile akciğer kanseri ve diğer kanserlerin oranındaki artış, konağın karsinojenlere karşı duyarlılık ve direncini etkileyen diğer faktörleri akla getirmektedir (14). 2.1.4. Moleküler Biyoloji Son zamanlarda akciğer kanserinin moleküler biyolojisindeki gelişmeler, özellikle belirli hasta gruplarında adjuvan tedavi, konvansiyonel sitotoksik kemoterapi, özel ajanlarla hedefe yönelik tedavileri yönlendirmektedir. Akciğer karsinogenezindeki olaylar; onkogenlerin mutasyonel aktivasyonu, tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu, hücre siklus regülasyonunda görev alan genlerdeki değişiklikler, DNA onarımında görev alan genlerdeki değişiklikler ile büyüme faktörleri ve reseptörlerine ilişkin değişiklikleri kapsamaktadır. 2.1.4.1 Onkogenlerin Aktivasyonu Bir proto-onkojen ailesi olan (H-RAS, K-RAS, N-RAS) olan RAS plazma membran proteinlerini kodlar ve nokta mutasyonlarla akciğer kanserinin bir kısmında aktive edilirler. RAS mutasyonları sürekli hücre bölünmesi için gereken uygunsuz, uzamış uyarılara yol açar (23). K-RAS mutasyonu en sık görüleni olup, % 15-50 oranında KHDAK (küçük hücreli dışı akciğer karsinomu) gelişiminde rol oynamaktadır. K-RAS mutasyonunun sağ kalımda azalma, erken nüks ve kötü prognozla ilişkili olduğu bildirilmektedir (1,24). RAS sinyal sistemi sonunda MYC gibi nükleer proto-onkojen ürünlerini aktive eder; bunlar hücre büyümesini yöneten bir dizi genin transkripsiyonal aktivasyonuna yol açarlar. MYC ailesi C-MYC, L-MYC, N-MYC ten oluşur. KHAK lerinin % 18-31 i, KHDAK lerinin ise %8-20 sinde MYC aktivasyonu görülmektedir (1,23). Tümör hücreleri apoptozisten kaçabilme yeteneğine sahiptirler. BCL-2 hücreleri apoptozisin önlenmesiyle kemoterapi yanıtının belirlenmesinde rol oynar. BAX, BCL-2

11 ile ilişkili bir protein olup tümör baskılayıcı etki göstermektedir. BCL-2/BAX oranı, hücrenin apoptotik duyarlılığını belirlemektedir (1,23,25). 2.1.4.2 Tümör Supresör Genler İnsan kanserlerinde en sık görülen mutant gen p53 geni olup tüm kanserlerin % 50 sinde mutajeniktir. p53 ün fonksiyon bozukluğu; genetik olarak hasarlı hücrenin uygunsuzca yaşamasına, pek çok mutasyonun toplanmasına ve bir kanser hücresinin gelişimine olanak sağlar. Akciğer kanserlerindeki p53 mutasyonları sigara içimi ile ilişkilidir (23). Retinoblastom geni (RB) ilk bulunan tümör supresör gendir ve hücresel diferansiyasyonda önemli bir role sahiptir (1,26). 2.1.4.3 Hücre Siklus Regülasyonu Ökaryotik hücre siklusu G1, S, G2 ve M fazlarından oluşur. Karsinogenez sırasında G1 fazında koordinasyon noktasındaki değişiklikler kontrolsüz hücre proliferasyonu ile sonuçlanır. Hücre siklus regülasyonunda; siklin bağımlı protein kinazlar (CDK), siklinler ve siklin bağımlı kinaz inhibitörleri (CDKI) hücre içi 3 önemli proteindir. 2.1.4.4 Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri Birçok büyüme faktörü ve bunlara ait reseptörler normal akciğer dokusu ve kanser dokusu tarafından üretilmektedir. Dengeli büyüme için karşılıklı düzenleyici sistemler bir arada bulunur. Kanser hücrelerinde bu denge bozulmuştur. Bu büyüme faktörlerine; epidermal büyüme faktörü (EGF) ve transforming growth factor-α (TGF- α) örnek verilebilir (1,24). 2.1.4.5 DNA Tamirinde Görev Alan Genler DNA tamiri normal hücre siklusunun devamı için esastır. Hatalı DNA karsinogenez gelişiminde önemli rol oynar. DNA tamirinde görevli genler başlıca kromozom 3p üzerinde yerleşmişlerdir. Bu nedenle kromozom 3p kayıpları akciğer kanseri gelişimini 14 kat arttırmaktadır. DNA tamir genleri ERCC1, XPO, XPF, XRCC3, XRCC1, RRM1 nin akciğer kanseri ile ilgisi pek çok çalışmada gösterilmiştir.

12 2.1.5. Klinik Bulgular Akciğer kanserinin şikayet ve bulguları genellikle sinsidir ve sıklıkla karşılaşılan KOAH dan ayırt etmek çoğunlukla güçtür. Akciğer kanserli olguların % 90 ından fazlası tanı döneminde tümörün lokal, bölgesel, metastatik veya sistemik etkileri nedeniyle semptomatiktir (4). Akciğer kanserinde başlıca semptom ve bulgular tablo 2 de verilmiştir (3). 40 yaşın üzerinde, sigara içme öyküsü olan erkek bir hastada son zamanlarda öksürüğün karakter değiştirmesi oldukça önemli ve erken bir bulgudur. Akciğer kanserleri sıklıkla beyin, karaciğer, böbreküstü bezleri ve kemiğe metastaz yaptıklarından bu sistemlere ait belirti ve bulgular saptanabilir. Tablo 2. Akciğer kanserinde başlıca semptom ve bulgular (3) Semptom ve bulgular Yaklaşık görülme sıklığı (%) Öksürük 75 Kilo kaybı 68 Nefes darlığı 58 60 Göğüs ağrısı 45 49 Hemoptizi 29 35 Kemik ağrısı 25 Çomak parmak 20 Ateş 15 20 Kuvvetsizlik 10 Süperior vena kava sendromu 4 Disfaji 2 Wheezing, stridor 2 Paraneoplastik sendromlar tümörün direkt olarak fiziksel ve metastatik etkileri sonucu meydana gelmeyen bir grup klinik hastalığı tanımlar. Etyopatogenezde çeşitli hormonal ve otoimmün mekanizmalar gösterilmiştir. Çoğunlukla küçük hücreli akciğer kanserinde olmak üzere diğer akciğer kanseri tiplerinde de görülebilir. Tümörün ortadan

13 kaldırılması, bazen bu uzak etkilerin düzelmesini sağlayabilir. Tablo 3 de akciğer kanseri ile birlikte olan paraneoplastik sendromlar gösterilmiştir. Tablo 3. Akciğer kanseriyle ilişkili bazı paraneoplastik sendromlar (1,27) Endokrin Sendromlar Uygunsuz ADH salınımı Nonmetastatik hiperkalsemi Cushing sendromu Jinekomasti Yüksek LSH ve FSH düzeyi Hipoglisemi Hiperkalsitoninemi Hipertiroidizm Karsinoid sendrom Nörolojik sendromlar Subakut sensöriyal nöropati Mononörotis multipleks İntestinal psödo-obstrüksiyon Ensefalomyelitis Nekrotizan myelopati Kanser ilişkili retinopati İskelet sistemiyle ilgili sendromlar Hipertrofik osteoartopati Çomak parmak Renal sendromlar Glomerulonefrit Nefrotik sendrom Metabolik sendromlar Laktik asidoz Hipoürisemi Sistemik sendromlar Anoreksi ve kaseksi Ateş Kollajen-vasküler sendromlar Dermatomyozit Polimiyozit Vaskülit Sistemik lupus eritematozus Cilt Kazanılmış hipertrikozis languinosa Erythema gyratum repens Tylosis Eritrodermi Eksfoliyatif dermatit Akontozis nigrikans Sweet sendromu Kaşıntı ve ürtiker Hematolojik Anemi Lökositoz ve eozinofili Lökomoid reaksiyon Trombositoz Trombositopenik purpura Koagülopatiler Tromboflebit Dissemine intravasküler koagülasyon 2.1.6. Patoloji Dünya Sağlık örgütü / Akciğer Kanseri Çalışma Grubu (WHO/IASLC) tarafından 1999 da yapılan akciğer tümörlerinin patolojik sınıflandırması Tablo 4 de gösterilmiştir.

14 Tablo 4. Akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması (28,29) I. Epitelyal tümörler A. Benign 1. Papillom 2. Adenom B. Displazi/karsinoma in situ C. Malign 1. Skuamöz hücreli karsinom a. Spindle hücreli varyant 2. küçük hücreli karsinom a. Oat hücreli karsinom b. İntermedier hücreli karsinom c. Kombine oat hücreli karsinom 3. Adenokarsinom a. Asiner b. Papiller c. Bronkoalveoler d. Müsin üreten solid karsinom 4. Büyük hücreli karsinom a. dev hücreli karsinom b. berrak hücreli karsinom 5. Adenoskuamöz karsinom 6. Karsinoid tümör 7. Bronşiyal bez karsinomu 8. Diğerleri II. Yumuşak doku tümörleri III. Mezotelyal tümörler A. Benign B. Malign IV. Diğer tümörler A. Benign B. Malign V. Sekonder tümörler VI. Klasifiye edilemeyen tümörler VII. Tümör benzeri lezyonlar

15 2.1.7. Tanı Akciğer kanseri tanısında uygulanacak tanı yönteminin seçimi primer tümörün tipi, lokalizasyonu, boyutu, metastazların varlığı ve hastanın genel durumu ile ilgilidir. Tanıda doğru bir anamnez ve iyi bir fizik muayene ilk adımdır. Genel olarak uygulanan tanısal işlemler; Semptom ve bulgular, fizik muayene, balgam sitolojisi, radyolojik görünüm, bronkoskopi, sintigrafik bulgular, transtorasik iğne aspirasyonu (TTİA), torsentez, torokoskopi, bilgisayarlı tomografi (BT), magnetik rezonans (MR), pozitron emisyon tomografisi (PET), video yardımlı torasik cerrahi (VATS) ve mediastinoskopi gibi invaziv ve non-invaziv girişimlerden oluşur (5). Akciğer kanseri için alınabilecek ilk önlem sigara içilmemesi, ikinci önlem erken tanıdır. Akciğer kanserinde gerek semptom ve bulguların hastalığa özgü olmayışı gerekse asemptomatik hastaların çok sayıda olması nedeniyle erken tanı yöntemleri geliştirilmiştir. Tanı konulduğunda akciğer kanserli olguların büyük bir kısmı ortalama %80 i (evre III, IV) ileri evrededir. Genelliklede metastazını yapmış haldedir (5). Tümör markırları tarama, tanı, prognoz ve izleme amacı ile kullanılmaktadır. 2.1.8. Evreleme Akciğer kanserli hastalarda tedavi seçimi ve prognoz hastalığın tanı sırasındaki evresiyle yakından ilişkilidir. Akciğer kanserinde prognozu belirleyen en önemli faktör tümörün evresidir. Akciğer kanserinin evrelendirilmesinde IASLC (Akciğer Kanseri Çalışma Grubu) tarafından geliştirilen TNM (T: primer tümör, N: bölgesel lenf bezi, M: uzak metastaz evrelendirme sistemi kullanılır. TNM evrelendirme sistemi 2007 yılında tekrar gözden geçirilerek 19 ülkede, 46 merkezden, 67725 KHDAK (Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu) hastasının verileri kullanılarak öneriye sunulmuştur (1). Akciğer kanseri TNM evrelendirme sistemi tablo 5 de gösterilmiştir. KHDAK için anatomik evre gruplandırılması Şekil 3 de gösterilmiştir.

16 Tablo 5. Akciğer Kanseri TNM Evrelendirme Sistemi (1,30) Primer tümör TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 NX N0 N1 N2 N3 MX M0 M1 Primer tümör değerlendirilemiyor, balgam veya bronş yıkamada malign hücreler olmasına rağmen bronkoskopi ve görüntülemede tümör görüntülenemiyor. Primer tümöre ait belirti yok Karsinoma insitu Tümör en büyük çapı 3 cm, akciğer veya visseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak lob bronşundan daha proksimale (ana bronşa) invazyon göstermeyen tümör T1a: Tümör en büyük çapı 2 cm T1b: Tümör en büyük çapı > 2 cm fakat 3 cm Tümör en büyük çapı > 3 fakat 7 cm ya da; ana bronşa invaze ve ana karinaya uzaklığı 2cm, visseral plevraya invaze, hiler bölgeye ulasan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni T2a: Tümör en büyük çapı > 3, fakat 5 cm T2b: Tümör en büyük çapı > 5, fakat 7 cm Tümör > 7 cm veya göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil), mediastinal plevra, diafragma, frenik sinir, parietal perikard yapılarından birine invaze ya da ana karina tutulumu olmadan ana karinaya uzaklık < 2 cm ya da bütün bir akciğeri kaplayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni ile birlikte olan tümör ya da aynı lobda farklı bir nodül olması Tümör herhangi bir boyutta ve beraberinde; mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren laringeal sinir, özefagus, vertebra korpusu ve ana karina yapılarından birine invazyon ya da aynı taraf akciğerde farklı bir lobda nodül Bölgesel lenf nodu Bölgesel lenf nodu değerlendirmesi yapılamıyor Bölgesel lenf nodu metastazı yok Aynı taraf peribronsiyal ve/veya aynı taraf hiler lenf nodlarına metastaz primer tümörün direkt yayılması ile intrapulmoner nodların tutulumu Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf nodlarına metastaz Karsı taraf mediasten, hiler; aynı veya karsı taraf skalen veya supraklaviküler lenf nodu metastazı Uzak metastaz Uzak metastaz değerlendirilemiyor Uzak metastaz yok M1a: Karsı taraf lobda nodül, tümörle birlikte plevral nodül veya malign plevral (veya perkardiyal) efüzyon M1b: Uzak metastaz

17 Şekil 3. KHDAK için anatomik evre gruplaması (28) 2.1.9. Tedavi Son yıllarda akciğer kanserinin tedavisinde önemli gelişmeler olmuştur. Evreleme ile erken ve geç kalmış olguları birbirinden daha iyi ayırmak imkanı ortaya çıkmış ve birçok olguya cerrahi tedavi şansı verilmiştir. Akciğer kanserinde en büyük problem, erken tanı problemidir. Asemptomatik dönemde tanı konmuş hastaların tedavileri hem kolay hem de 5 yıllık yaşam şansları %60'ların üzerinde bulunmaktadır (14). 2.1.9.1. KHDAK'de Tedavi KHDAK'i tüm akciğer tümörlerinin %70-80'ini oluşturur. Tedavisinde tek kür şansı cerrahidir. Ancak %30-40'ı yerleşim olarak rezektabldır.

18 2.1.9.1.1. Cerrahi Tedavi Erken dönemde saptanan ve ameliyat edilebilir hastalarda, esas tedavi yöntemidir. Ayrıca tanısal ve palyatif amaçlı uygulanabilirliği bildirilmiştir. Tümör yükünü azaltarak radyoterapi ve kemoterapinin etkinliğini arttırma amacı ile de yapılabilir. KHDAK'de cerrahi tercih edilir. Yaklaşık %25 tedavi amaçlı uygulanır. Cerrahiye uygun hasta seçimi önemlidir. En sık uygulanan yöntem lobektomi olduğu bildirilmektedir (%62) ve operasyonun mortalitesi %3 dolayındadır. Operatif morbidite ve mortalite rezeksiyonun tipine, hastanın yaşına, pulmoner fonksiyona ve hastalığın klinik evresine göre değişmektedir. Cerrahi sonrası yaşam süresini uzatmak amacı ile yardımcı tedaviler uygulanmaktadır. Cerrahi uygulanan bölgede tümör bulunan hastalarda, yüksek doz radyoterapi ile lokal rekürrensin azaldığı gösterilmiştir. Kemoterapi dolaşımdaki tümör hücrelerinin ve cerrahide saptanmayan subklinik metastazların eradikasyonunda etkilidir. Lokal yayılım gösteren hastalarda kemoterapi, hastalıksız yaşam süresini uzatırken, ortalama yaşam süresinde artış izlenmemiştir (14). 2.1.9.1.2. Radyoterapi DNA zincirlerini bozmak yolu ile etki eder. Bu etki, hücre içi kimyasal radikaller oluşturarak veya doğrudan DNA zincirini kırarak sağlanır. İridyum 192, Sezyum 137, İyot 125 ve Kobalt 60 en çok kullanılan radyoaktif ajanlardır (14). 2.1.9.1.3. Kemoterapi Sitostatik ajanlar malign tümörlerin çoğunda %50 civarında etki gösterirler. KHDAK'de en etkili ajanların bile yanıt oranı %20 civarındadır. Tam yanıt oranı çok düşüktür. Kemoterapi uygulanacak hastanın performans durumunun iyi olması ve ilk defa kemoterapi alması, yanıt oranına olumlu yönde etki eder. Tek ajan tedavisi artık bırakılmıştır. Kombine tedavi rejimleri uygulanmaktadır (14).

19 2.1.9.2. KHAK'de Tedavi KHAK, tüm akciğer tümörlerinin yaklaşık %25'ini oluşturmaktadır. En önemli iki özelliği, çabuk yayılması ve kemoterapiye iyi yanıt vermesi olarak bildirilmiştir. KHAK hızlı yayılım gösterdiği için, başlangıcından itibaren sistemik hastalık olarak kabul edilmekte ve tedavisinde kemoterapi, ağırlıklı bir yer tutmaktadır. Sınırlı hastalıkta; kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi uygulanabilir. Yaygın hastalıkta ise kemoterapi ve palyatif radyoterapi uygulanmaktadır. Tedavisiz, yalnızca destekleyici önlemlerle, sınırlı hastalık grubunda ortalama yaşam süresi 12 hafta, yaygın hastalıkta ise 5 hafta olarak bildirilmiştir (14). 2.1.9.2.1 Kemoterapi KHAK için pek çok kemoterapi şeması vardır. Bunlardan en çok kullanılan iki tanesi CAV (siklofosfamid, adriamisin, vinkristin) ve EP (etoposid, sisplatin) protokolleridir. Bu kemoterapi protokolleri ile sınırlı hastalık grubunda tam yanıt % 50'den fazla ortalama yaşam süresi 14 aydan uzun, 2 yıl hastalıksız yaşama oranı %20 25 bulunmuştur. Yaygın hastalıkta ise, tam yanıt %20 dolayında ortalama yaşama süresi ise 7 ay olarak izlenmiştir (14). 2.1.9.2.2 Radyoterapi KHAK, tüm akciğer kanserleri içinde radyoterapiye en duyarlı olanıdır. Sınırlı hastalıkta kemoterapiye ek olarak uygulanabilir. Radyoterapinin ortalama yaşam süresine belirgin etkisi olmamaktadır. Ancak iki yıl hastalıksız yaşam oranı artmaktadır. Radyoterapi kemoterapiden önce ya da tamamlandıktan sonra göğüs kafesine verilebilir. Kemoterapiye ek radyoterapi uygulanması hematolojik, özofajeal ve pulmoner toksisiteye neden olmaktadır. Pulmoner rezervin tedaviyi kaldırabilecek düzeyde olması gerekir (14). 2.1.9.2.3. Cerrahi KHAK'de cerrahinin yeri oldukça sınırlıdır. Cerrahi düşünülüyorsa, TNM evrelemesi yapılır. Evre I, II olan hastalarda kemoterapiye ek olarak cerrahi uygulanabilir. Yalnızca T1, T2, N0 olan hastalarda cerrahi primer tedavi olarak önerilmektedir. Bu hastalara

20 radyoterapi ve kemoterapi eklenmesi ile 5 yıllık yaşam %80'lere dek çıktığı bildirilmektedir (14). 2.1.9.3. Diğer Tedavi Yöntemleri Laser: Endobronşial laser 1976 yılından beri kullanılmaktadır. Tümörlere bağlı santral hava yolu obstrüksiyonunu ortadan kaldırmak için uygulanır. Laserin kesme ve koagüle edici etkisi ile tümör dokusu bronkoskop aracılığı ile çıkarılabilir (14). 1. Karbondioksit Laser 2. Neodmiyum - YAG Laser Fotodinamik tedavi: Tedavi öncesi hematoporfrin türevleri (HPD) intravenöz olarak verilir. Bu maddeler kanser hücrelerinde birikir ve ultraviyole ışığı ile floresans verirler. HPD'lerin argon laser ve tunable dye laser ile lokal aktivasyonu, damar geçirgenliğini ve inflamatuar reaksiyonu artırarak lokal doku hasarı yaratır. Gross olarak izlenemeyen gizli kanserlerin gösterilmesini sağlar. Malignensiyi, oldukça erken evrede lokalize etmeye yardımcı olur ve küratif tedavi olasılığını artırır (14). Brakiterapi: Endobronşial ve ekstrensek obstrüksiyonu olan hastalarda etkilidir. Bu yöntemde, naylon kateter bronkoskop içinden istenilen lokalizasyona gönderilir. Kateterin istenilen uzunluğunda, İridyum 192 yerleştirilir. Tedavide önerilen doz 3000 cgy (rad) dır. Genellikle tedavi 30 dakika uygulanır. Uygun durumlarda sadece brakiterapi ile istenilen sonuç elde edilebilir (14). Kriyoterapi: Genel anestezi altında, rijid bronkoskop ile uygulanır. Endobronşial lezyon, kriyoprob ile -70 dereceye kadar sıvı nitröz oksit kullanılarak dondurulur. İşlem yaklaşık 10-15 dakika sürer. Bronş duvarı perforasyon tehlikesinin olmaması, kısmi tümörlere ve longitidünal eksende yerleşmiş tümörlere de uygulanabilir olması ve radyasyon tehlikesinin olmaması üstün taraflarıdır (14). Endobronşial Protezler: Endobronşial protezler silikon, paslanmaz çelik veya silikon + çelikten yapılır. Tümör ya da büyümüş lenf nodlarının dıştan basısına bağlı obstrüksiyonu olan, cerrahi düşünülmeyen, radyoterapiye yeterli yanıt alınamayan hastalarda kullanılabilir (14).

21 2.2. Tümör Markırları 2.2.1. Tanım Kanser uzun bir zaman diliminde gelişen bir hastalıktır. Erken teşhis kanserin tedavi edilebilmesini kolaylaştıran en önemli etkenlerden bir tanesidir. Tümör oluşumunda, normal hücrenin transforme hücre haline geçişi sırasında birçok biyokimyasal olay gerçekleşmektedir. Gerçekleşen biyokimyasal olayları takip edebilmek için hem moleküler düzeyde, hem de hücre bazında oluşan reaksiyonları bilmek gerekmektedir (6). Kanser hücresinin gelişimi 4 fazda gerçekleşir; İndüksiyon fazı İnsitu faz (Lokal faz) İnvazyon fazı Disseminasyon fazı Kanserin indüksiyon fazında tespit edilmesi idealdir ancak bu fazda hastalık belirti vermeden ilerlediği için bilimsel olarak tespiti mümkün değildir. İnsitu fazda ise malign hücreler bazı enzim sistemlerini kaybetmiş olduklarından veya bunların baskı altında bulunmasından dolayı normal hücreler gibi çevresel değişikliklere uyum sağlayamaz ve kendilerindeki metabolik eksikliğe uygun olarak davranırlar. Embriyo ve fetüse özgü bir takım maddeleri tekrar yapmaya başlarlar (31). Tümör hücreleri bazı özelliklerine göre farklılıklar gösterir. Bunlar; büyüme hızı, hücre yüzey reseptörleri, immünogenetiği, invazyon ve metastaz kapasitesi ve sitotoksik ilaçlara yanıttır (32). Tümör markırları; erken evre kanser taramasında tanıya yardım etmesi, prognozun belirlenmesinde, tanı almış hastaların takiplerinde ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde yararlanılan moleküllerdir.

22 Kanserli hastaların değerlendirilmelerinde son yıllarda büyük ilgi görmeye başlayan tümör markırları, tümör tarafından yapılan veya en azından tümörün varlığı ile yakından ilgili çeşitli maddelerdir: Onkofetal proteinler, hormonlar, enzimler, immünoglobülinler, tümörle ilgili antijenler... gibi (Tablo 6). Bu markerlerin çoğu immünolojik özellikleriyle karakterdedirler, fakat bazıları fonksiyonel aktivite gösterebilirler veya normal fonksiyonel ürünlerin varyantlarıdırlar (7). Tablo 6. Tümör markırlarının sınıflandırılması (7) Onkofetal proteinler Hormonlar Tümör antijenleri Diğerleri Alfa-fetoprotein, CEA hcg, ACTH, kalsitonin, bombesin CA-125, Ca-19-9, beta2 mikroglobulin immunoglobulinler Poliaminler, isoferritinler, nükleosidler, akut faz proteinleri 2.2.2. Tarihçe İlk bilinen tümör markırı 1846 yılında Henry Bence - Jones tarafından bulunan, multiple myelomalı hasta idrarında 50 C de çöken ve kaynatılınca kaybolan Bence - Jones proteini monoklonal immunglobulinin hafif zinciridir ve halen tümör markırı olarak kullanılmaktadır (33). 1960 lı yıllarda immuno-assay yönteminin bulunuşu ile tümör markırları çağdaş anlamda kullanılmaya başlanmıştır. Yıllara göre tümör markırlarının keşfi Tablo 7 de görülmektedir (34).

23 Tablo 7. Yıllara göre tümör markırlarının keşfi (34) Yıl Bilim Adamı Belirteç 1847 H. Bence Jones Bence-Jones proteini 1928 W.H. Brown Ektopik hormon 1930 B. Zondek hcg 1932 H. Cushing ACTH 1949 K. Oh-Uti Kan grubu antijenleri ile ilgili olanlar 1959 C. Markurt İzoenzimler 1963 G. I. Abeku AFP 1965 P. Gold ve S. Freeman CEA 1969 R. Heubner ve G. Todaro Onkogenler 1975 H. Kohler ve G. Milstein Monoklonal antikorlar 1980 G. Cooper, R. Weinberg ve M. Bishop Onkogen problar 1985 H. Haris, R. Sager ve A. Krudnon Suprasör genler 2.2.3. Özellikleri İdeal bir tümör markırında aranan nitelikler; Ölçümsel gereklilikler Yüksek duyarlılık Yüksek özgüllük Kabul edilebilirlik Karar verilebilirlik Çabuk yapılabilirlik Ucuz maliyet Klinik gereklilikler

24 Hastalık için yüksek duyarlılık (yanlış-negatif olmaması, küçük metastazları saptayabilme yeteneği) Hastalık için yüksek özgüllük (kanser olmayanlarda yanlış pozitif olmaması) Düzeylerin tümör varlığını gösterebilecek düzeyde olması Hasta komple remisyona girdiğinde düzeylerin saptanamayacak kadar düşebilmesi Stabil gidişli hastada prognozu gösterebilmesi 2.2.4. Kullanım Yerleri Tümör Markırı; Genel toplumda kanser taramasında, Kanser biyolojisinin anlaşılmasında, Kanser tanısında, Kanser prognozunda, Kanser rekürrensinin klinik belirtiler ortaya çıkmadan anlaşılmasında, Kanser tedavisi seçiminde ve düzeninde, Kanser tedavisine yanıtı izlemede, Kanser tedavisinde kullanılmaktadır (7). 2.3. Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Markırları Akciğer kanserleri erişkin popülasyonda en sık görülen kanser türüdür. Bu nedenle, bu hastalığın erken tanısı ve tanı sonrası izlemi önem kazanmaktadır. Diğer kanser türlerinde olduğu gibi akciğer kanserlerinde de erken tanı amaçlı tümör hücrelerinin ürettiği hormon ya da bu hücrelere karşı gelişen antijenlerin varlığı araştırılmaktadır. İlk kez Pearse tarafından bazı hormonların ektopik olarak akciğer kanser hücrelerinden salgılandığı gösterilmiştir.

25 Günümüzde akciğer kanserlerinin erken tanı ve izlenmesinde çeşitli tümör markırları kullanılmaktadır. Bu tümör markırları Tablo 8 de gösterilmiştir; fakat bunlardan hiçbirisi tek başına ya da grup olarak akciğer kanserinin erken tanısında tam güvenilir bir yere sahip değildir (9,36). Tablo 8. Akciğer Kanserlerinde Tümör Markırları (9) Tümör ilişkili antijenler Karsinoembriyonik antijen (CEA) Doku polipeptid antijeni (TPA) Skuamöz karsinoma antijeni (SCC-ag) Diğer polipeptid antijenler Ferritin Soluble interlökin-2 reseptörleri (sll-2r) Kromogranin A Enzimler Nöron spesifik enolaz (NSE) Kreatin fosfokinaz-bb (CPK-SS) Glukozil transferazlar Siklooksijenaz-2 (COX-2) LDH Hormonlar Bombesin/gastrin salgılayıcı peptid (BN[GRP) Adrenokortikotropin (ACTH) Antidiüretik hormon (ADH) Kalsitonin (CT) Insulin-like growth (aktör (IGF-I ve II) Human koriyonik gonadotropin (hcg) Diğer Glikoprotein Antijenler CA 15-3 CA 125 Tiroglobulin Diğer CYFRA 21-1 KP16D3 IA1

26 2.3.1. Tümör İlişkili Antijenler 2.3.1.1. Karsinoembriyonik Antijen (CEA) Karsinoembriyonik antijen (CEA), 1965'te Gold ve Freedman tarafından koloadenokarsinom ekstresinden elde edilmiştir (9). Molekül ağırlığı yaklaşık 200 kda olan karmaşık bir glikoproteindir. İlk olarak kolon kanserinde tanımlanmıştır. Tümör hücre membranından kana yayılır. Onkofetal bir antijendir. Başlıca aminoasit yapısı; asparajin, glutamin, treonin ve serin den oluşmuştur. Molekülün başlıca monosakkarit parçası yapısal olarak önemli ölçüde karbonhidrat olan (2/3 oranında) N-asetil glukozamin dir (9). CEA, hücre yüzeyinde yer alması sebebiyle vücut sıvılarına kolayca geçebilir. Hücreden çıkabilir ama hücre içine doğru yayılmaz. Sağlıklı ve sigara içmeyenlerin %97'sinde CEA değeri < 2,5 ng/ml dir. Aşırı sigara içenlerin %19'unda ve eskiden sigara içenlerin %7'sinde CEA düzeyi > 5 ng/ml ise kanser olgusunda anlamlı olarak kabul edilir. 20 ng/ml'den yüksek değerler genellikle metastatik hastalığı ya da kanser tiplerinin bazısını (kolon ve pankreas kanseri gibi) gösterir. Bununla birlikte 20 ng/ml altındaki değerlerde de metastaz görülebilir (37). CEA nın katabolizmasının nerede ve nasıl yapıldığı tartışma konusudur. Fakat çalışmalar göstermiştir ki; CEA muhtemelen karaciğerde yıkılmaktadır (8). Yarı ömrü haftalar sürer (32). Başlangıçta kolorektal kanserler için spesifik olduğu düşünülmüş olmasına karşın daha sonra diğer kanserlerde ve kanser dışı patolojik durularda da yüksek olabildiği saptanmıştır. Kanser araştırmasında ve tedavisinde en sık araştırılan ve kullanılan markırdır (8). Akciğer kanseri hücrelerinin CEA üretip salgılayabilme özelliğinin gösterilmesinden sonra, CEA nın akciğer kanseri tanı, evreleme, prognoz tahmini ve izlemdeki değeri araştırılmıştır. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu (KHDAK) olgularında yararlı belirleyicilerden biri olduğu ileri sürülmüştür (8). CEA nın sağlıklı insan lenfositlerinden baskılayıcı lenfokin salınımını uyardığı ve böylece kanserli hastalarda immün baskılamaya neden olabileceği bildirilmiştir (38).