Yrd.Doç.Dr. İlyas yolbaş
Akut karaciğer yetersizliği (AKY): önceden herhangi bir karaciğer hastalığı bulunmaksızın karaciğer fonksiyonlarının aniden, tam veya tama yakın bir şekilde kaybıyla karakterize, hepatik ensefalopatinin eşlik ettiği, potansiyel olarak geri gönüşümlü olabilen, ancak mortalitesi oldukça yüksek olan bir klinik sendromdur.(trey ve Davidson, 1959) Fulminan karaciğer yetersizliği deyimi ilk kez 1970 yılında Trey ve Davidson tarafından kullanılmış ve öncesinde herhangi bir karaciğer hastalığı olmaksızın, ağır karaciğer hasarı sonucu, semptomların başlamasından itibaren 8 hafta içinde hepatik ensefalopatinin gelişmesiyle karakterize tablo fulminan karaciğer yetersizliği olarak tanımlanmıştır. ()
Akut karaciğer yetmezliği Semptomlar ile ensefalopati arasındaki süre 8 26 hafta ise: Geç başlangıçlı veya subfulminant karaciğer yetmezliği olarak tanımlanır. Gimson ve O Grady, 1986 ***Karaciğer yetmezliği sonucu serum proteinlerinin sentezinde ki bunun içerisine pıhtılaşma faktörleri ve albumin girmekte, safra üretimi ve ekskresyonunda, organik anyonların detoksifikasyonunda, glikoz ve yağ asitlerinin depolanması ve metabolizmasında ve amonyağın eliminasyonunda bozulma olur. Karaciğer yet mezliğinde klinik tablo karaciğer hücre ölümünün zamanına ve genişliğine göre değişmektedir.
Etiyoloji Enfeksiyon Otoimmün Metabolik Toksin/ilaç ilişkili Hipoksik hasar **Akut Karaciğer yetersizliğinin e tiyolojisi coğrafik bölgelere göre büyük değişiklikler göstermektedir. Nitekim İngiltere de akut karaciğer yetersizliğinin %70 inden, ABD de de %20 inden asetaminofen toksisitesi sorumludur. Ülkemiz de ve uzak doğuda hepatit B virüsü ön plana çıkarken, Hindistan da hepatit E virusuna bağlı vakalara daha sık rastlanmaktadır.
ETYOLOJİ İnfeksiyonlar Hepatit A,B,E,D,C Kriptojenik Herpes simpleks Adenovirüs Ek ovirüs Epstein-BarreSitomeg alovirüs Varisella Parvovirüs B19 Kızamık Toksik (Direkt veya indirekt yolla Asetominofen Halotan Valproat Karbamazepin Fenitoin Fenobarbital Trisiklik antidepresanlar İsoniazid Sitotoksik İlaçlar /ajanlar Bakır
ETYOLOJİ Metabolik Galaktozemi Fruktozemi Tirozinemi Nieman-Pick II Neonatal Alfa-1 antitripsin eksikliği İnfiltratif Lösemi Hemofagositik lenfohistiositoz Hemanjoendoteliyoma Otoimmün Karaciğer-böbrek mikrozomal tip 1 Ab (+) hepatit Düz kas Ab(+) hepatit Hemolitik anemi ile beraber olan dev hücreli hepatit İskemik / Vasküler Budd-Chiari Sendromu Akut dolaşım yetmezliği Şok ile beraber olan septisemi Isı şoku Ciddi asfiksi
Etiyoloji: Enfeksiyonlar >2 yaş sıktır, yenidoğanda nadir Hepatit virüsleri HAV (0.1-0.4/1000) Kronik KC hastalığı olanlarda daha tehlikeli Akut HBV (%1) HBV genomundaki mutasyonlar risk faktörü HBeAg (+) anneden doğan bebekler risk altındadır HEV (hamile kadınlarda) HDV (kronik HBV enfeksiyonunda), HCV (çok nadir)
Etiyoloji: Metabolik/kalıtsal hastalıklar Her yaş grubunda olabilir Yenidoğan Galaktozemi, tirozinemi, herediter fruktoz intoleransı, mitokondriyal bozukluklar >2 yaş Wilson hastalığı
Wilson hastalığı 13. kromozom üzerinde bulunan ATP7B geninde mutasyon (>250) Otozomal resesif Yaygınlığı 1:30.000 Heterozigot taşıyıcılık oranı 1:90 Belirtilerin ortaya çıkış yaşı 3-80 arasında değişebilir %40-60 ı 10-20 yaş arasında hepatik Kalanlar 30 lu yaşlarda nörolojik, psikiyatrik belirtiler
Etiyoloji: toksin/ilaç ilişkili Hepatotoksik (doza bağımlı) Parasetamol Mantar İdiyosinkratik (dozdan bağımsız) İzoniazid Valproik asit Halotan Propiltiourasil Bitkisel ilaçlar
Parasetamol zehirlenmesi Tedavi dozu 60mg/kg/gün >100 mg/kg/gün toksik olabilir Genellikle kronik yüksek doz toksiktir Üç evresi vardır; 1. Saatler sonra başlar (bulantı, kusma, terleme, solukluk) 2. 24-72 saat sonra (karaciğer hasarı bulguları, INR uzaması, ALT de yükselme) 3. 3-5. günler (masif hepatosit nekrozu, karaciğer yetmezliği)
Parasetamol zehirlenmesi Parasetamol karaciğerde CYP sistemi tarafından N- asetil-p-benzokinonemin (NAPB)_toksiktir NAPB glutatyonla birleşerek sistein ve merkaptopurik asit bileşikleri oluşur Karaciğerde glutatyon tükenince NAPB toksik etkilerini gösterir
Parasetamol zehirlenmesi: tedavi Gastrik dekontaminasyon (ilk 2 saat içinde, aktif kömür) N-asetil sistein (glutatyon depolarını doldurur) Ağızdan 140 mg/kg yükleme, 70 mg/kg her 4 saatte bir 17 doz boyunca IV 150mg/kg yükleme 1 saatte, 50mg/kg 4 saatte, 100mg/kg 16 saatte Karaciğer nakli (ph <7.3, ensefalopati, PT >100 sn, böbrek yetmezliği)
Mantar zehirlenmesi İlk 6-12 saat semptom yok Ardından GİS semptomları (kusma ve yoğun ishal) Son evrede karaciğer ve böbrek yetmezliği Tedavide penisilin, silybinin (amatoksinlerin karaciğer tarafından alınmasını engeller) Karaciğer nakli
Hipoksik hasar Ağır hipoksi Kalp hastalıklarına bağlı konjestif tablolar
Malign hastalıklar Lösemi Non-Hodgkin lenfoma Hemofagositik sendrom Hepatoblastom
Akut karaciğer yetersizliği: Patoloji ve biyokimya Hepatosit nekrozu ALT, AST yükselir (ALT düzeyi prognozla ilişkili değildir) ALT, AST düşüşü 4-6 gün sürebilir ALT, AST düşerken koagülasyon testleri ve ensefalopati düzeliyor mu? Bilirubin artar (10-60 mg/dl) [erken evrede direkt bilirubin, daha sonra indirekt bilirubin artabilir**] **Çok kötü prognoz belirtisi
Patogenez Maruziyet Hepatosit hasarı Nekroz Fonksiyonun engellenmesi Hasarın artması (sitokinler) Rejenerasyon Sonlanma Terminal karaciğer yetmezliği İyileşme Kronikleşme
Komplikasyonlar Ensefalopati Beyin ödemi Koagülopati Hipoglisemi Elektrolit, asit-baz dengesizliği Böbrek yetmezliği Kardiyovasküler ve pulmoner bozukluklar Asit Pankreatit İkincil enfeksiyonlar Aplastik anemi *** Tedavi bu komplikasyonlara yöneliktir.
Akut Karaciğer Yetmezliğinde Yapılacak Tetkikler Biyokimya Bilirubin, karaciğer enzimleri Alkalen fosfataz Albumin Üre ve elektrolitler Kreatinin Kalsiyum, fosfat Amonyak Asid-baz, laktat Glikoz Hematoloji Tam kan sayımı PT, PTT, fibrinojen Faktör V ve VII Kan grubu krosu İdrar Toksik metabolitler Aminoasit, suksinilaseton Organik asitler Redüktan şeker Radyoloji Akciğer grafisi Abdominal USG Kafa BT veya MRG Nörofizyoloji EEG Tanısal testler Parasetamol düzeyi Bakır, Seruloplazmin (>3y) Otoantikorlar İmmünoglobulin Aminoasit Hepatit A,B,C,E EBV, CMV, Herpes Leptosipira (Klinik ile uyumlu ise) Diğer virüsler Septik Araştırma Kan kültürü ve diğer kültürler
Akut Karaciğer Yetmezliğinin Yönetimi Prosedürler dışında sedasyon uygulama En az elleme Monotirizasyon Kalp ve solunum hızı İntraarteriyel kan basıncı Santral venöz basınç Ateş ölçümü (Core) Nörolojik değerlendirme Gastrik ph (>5.0) Kan şekeri (> 80 mg/dl) Asid-baz durumu Elektrolitler PT, PTT, Fibrinojen Sıvı Balansı İdamenin % 75 i (mümkünse CVP ye göre) Dekstroz % 10 ile % 50 arası (6-10 mg/kg/dk) Sodyum (0.5 1 meq/kg/gün) Potasyum (2-4 meq/kg/gün) Yeterli Volüm İhtiyaç halinde koagülasyon desteği Taze donmuş plazma vb. İlaçlar Vitamin K H2 reseptör antagonisti Antiasidler Laktuloz Asetaminofen zehirlenmesi için N-asetilsistein Geniş spektrumlu antibiyotikler Antifungaller Beslenme Enteral beslenme Parenteral beslenme
Özet tedavi Karaciğer nakli Temel tedavidir. Destek tedavisi Koagülopati tedavisi Hipogliseminin önlenmesi Ensefalopati tedavisi Asit tedavisi Enfeksiyonların tedavisi Beslenme (protein kısıtlaması, yüksek kalori) Sıvı-elektrolit dengesinin düzeltilmesi Yapay karaciğer
Karaciğer Nakli Akut karaciğer yetmezliği olan çocuklarda transplantasyon sonrası yaşam oranı % 60-70 dir. Karaciğer nakli için kesin kontrendikasyon, fiks ve dilate pupil, ciddi solunum yetmezliği (Akut respiratuvar distress sendromu) ve kontrol edilemeyen sepsis iken, relatif kontrendikasyonlar ise artmış inotropik ihtiyacı, tedavi altındaki infeksiyon, önemli geri dönüşümü olmayan nörolojik bulgular, HİV, vasküler tromboz ve karaciğer nakli ile düzelemeyecek altta sistemik bir hastalığın olmasıdır. Karaciğer transplantasyonu hepatik ensefalopati evre III ve IV olan çocuklarda düşünülmelidir. Çünkü bu grupta mortalite % 70 dir. Transplantasyon, viral hepatitler (hepatit B dahil), asetaminofen zehirlenmesinde, halotan hepatiti ve mantar zehirlenmesinde düşünülmelidir. Bununla beraber Wilson hastalığı ve trizonomi tip I gibi metabolik hastalıklarda da uygulanabilmektedir.
Sonuç En yüksek mortalite hızlı ilerleyen koma (özellikle evre III ve IV), bilurubinler artarken karaciğer enzimleri düşen ve ağır koagülopatisi olan akut karaciğer yetmezliklerinde görülmektedir. Bu çocuklarda acil karaciğer nakli düşünülmelidir. Akut karaciğer yetmezliği ile gelen Wilson hastaları medikal tedavi ile düzelmez ve acil transplantasyogerektirirler. Sonuç olarak akut karaciğer yetmezliğinin tedavisi karaciğer nakli olup, diğer tedavi seçenekleri sadece destekleyici tedavidir. Eğer zamanında karaciğer nakli yap ılamıyorsa mortalitesi yüksektir.
AKY OLGULARINDA KARACİĞER TRANSPLANTASYON KRİTERLER ASETAMİNOFEN TOKSİSİTESİ DIŞI NEDENLERE BAĞLI OLGULAR İÇİN 1. Protrombin zamanı >100 sn (INR>6.5) olması (ensefalopatinin derecesine bakılmaksızın): veya 2. Aşağıdaki değişkenlerden üçünün varlığı (ensefalopatinin derecesine bakılmaksızın): a)<10 yaş ya da >40 yaş olmak b)etiyolojik nedeninnon-a, non-b hepatitis; halotan hepatitis veya idyosinkratik ilaç reaksiyonu olması c)ensefalopati gelişmeden önceki sarılık süresinin 7 günden kısa olması d)protrombin zamanının >50 sn (INR>3.5) olması e) Serum bilirubin düzeyinin > 17.6 mg/dl (300 μmol/l) olması ASETAMİNOFEN TOKSİSİTESİNE BAĞLI OLGULAR İÇİN 1.pH değerinin < 7.3 olması veya, 2.Evre III veya IV ensefalopatiye sahip olgularda protrombin zamanının > 100 sn (INR >6.5) ve serum kreatinin düzeyinin > 3.4 mg/dl (300μmol/L) olması