Venöz tromboembolizm ve kanser

doi 10.5578/tt.8314 Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315 Geliş Tarihi/Received: 15.09.2014 Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 16.09.2014 Venöz tromboembolizm ve kanser DERLEME REVIEW Oğuzhan OKUTAN 1 Ömer AYTEN 1 1 GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, İstanbul, Türkiye 1 Clinic of Chest Diseases, GATA Haydarpasa Training Hospital, Istanbul, Turkey ÖZET Venöz tromboembolizm ve kanser Venöz tromboemboli (VTE) kanser hastalarında mortalite ve morbidite üzerinde önemli etkileri olan komplikasyonlardan birisidir. VTE gelişen kanser hastalarında erken mortalite gelişme oranı daha yüksektir. Bu komplikasyon kanserin hücre tipi ve evresi, tedavi esnasında uygulanan kanser cerrahisi, kateter uygulaması, kemoterapötik ajanlarla ilişkilidir. Kanser hastalarının tedavi ve takiplerinde VTE profilaksisi ve/veya tedavisi mortalite ve morbidite oranlarında azalmayı sağlayacaktır. VTE profilaksisi ve tedavisi, hastaların gerek kanser tipi, gerekse uygulanacak tedavi yaklaşımlarına göre farklılıklar arz etmektedir. Bu derlemede uluslararası uzlaşı raporları dikkate alınarak patogenez, risk faktörleri ve tedavi yaklaşımlarının anlatılması hedeflenmiştir. Anahtar kelimeler: Venöz tromboembolizm, kanser SUMMARY Venous thromboembolism and cancer Venous thromboembolism (VTE) is one of the complications which have significant influence on mortality in patient with cancer. Early mortality rate is high in cancer patients who have VTE. This complication is related with cell type and stage of the cancer, surgery applied during cancer treatment, applying catheter and the chemotherapeutic agents. VTE prophylaxis and/or treatment in treatment and follow-up of cancer patients will provide a reduction in mortality and morbidity rates. VTE prophylaxis and treatment poses differences according to both treatment approaches which will be applied and the type of cancer. It has been aimed to describe pathogenesis, risk factors and treatment approaches taking into account international consensus reports in this review. Key words: Venous thromboembolism, cancer Yazışma Adresi (Address for Correspondence) Dr. Oğuzhan OKUTAN GATA Çamlıca Göğüs Hastalıkları Hastanesi, Acıbadem, İSTANBUL - TURKEY e-mail: oguzhanokutan@gmail.com 301

Venöz tromboembolizm ve kanser GİRİŞ Venöz tromboembolizm (VTE), kanser hastalarında mortalite ve morbidite üzerine önemli etkileri olan komplikasyonlardan birisidir. VTE, kanser hastalarında ölümlerin en sık ikinci sebebi olmakla beraber, VTE tanısıyla yatırılan hastalarda eşlik eden kanser varlığında hastaların %94 ü ilk altı ayda kaybedilmektedir (1). Bu sık karşılaşılan komplikasyon ilk olarak 1865 yılında Trouseau tarafından gösterilmiştir. Trouseau, gastrik karsinomlu hastada açıklanamayan derin ven trombozunu saptayarak bu hastalarda koagülasyonda artış olduğunu savunmuştur. Daha sonra Trouseau sendromu olarak da bilinen gezici, açıklanamayan trombofilebit varlığının tespit edilemeyen bir visseral kanserin bulgusu olabileceğini göstermiştir (2). Bu tarihten sonra yapılan birçok çalışmada da kanser hastalarında VTE'nin tedavi yönetiminde zorluklara yol açtığı ve yaşam süreleri üzerine olumsuz etkileri gösterilmiştir. Kanser hastalarında VTE riskinin 4 ila 7 kat arttığı bilinmektedir (3). Kanser hastalarında VTE insidansı net olarak bilinmemekle birlikte genel anlamda kanserli hastalarda VTE sıklığı %4-20 oranında değişmektedir (3). Shinagare ve arkadaşları yaklaşık 14.000 kanserli hastanın altı yıllık takipleri sırasında VTE insidansını %2.87 olarak bulmuşlardır (4). Jonnson ve arkadaşları kanserli hastaların %15 inde klinik olarak saptanabilen VTE varlığını göstermişler, subklinik VTE oranlarıyla birlikte bu oranın daha da artabileceğini vurgulamışlardır (5). RİSK FAKTÖRLERİ Kanser Tipi ve Evresi Kanser tipine göre VTE oranları değişebilmekle birlikte yapılan çalışmalarda VTE saptanan kanser türlerinin sıklığı arasında bir tutarlılık yoktur. Ancak metastatik kanser varlığı VTE için en önemli prediktör odlarak gösterilmiştir. Chew ve arkadaşları kanser hastalarında ilk yıl VTE riskinin daha yüksek olduğunu ve VTE saptadıkları kanser hastalarını sıklık sırasına göre, metastatik akciğer kanseri, uterus, mesane, pankreas, mide ve böbrek kanserleri olarak saptamışlardır (6). Bu kanserlerin metastaz yapmış olanlarında, lokalize olanlarına göre VTE sıklığının 4 ile 13 kat arttığını tespit etmişlerdir. Jones ve arkadaşları da benzer şekilde metastatik kanserlerde VTE riskini daha yüksek olarak saptamışlar, VTE riskinin sırasıyla hematolojik kanserler, akciğer, gastrointestinal sistem, beyin ve böbrek kanserlerinde daha yüksek olduğunu belirlemişlerdir (7). "Multiple Environmental and Genetic Assessment (MEGA)" çalışmasında da tanıdan sonra birkaç ay içinde VTE riskinin daha fazla olduğu belirtilmiş ve sırasıyla hematolojik, akciğer ve gastrointestinal kanserlerinde VTE sıklığı daha yüksek oranda saptanmıştır (8). Shinagare ve arkadaşları altı yıllık takiplerinde sırasıyla santral sinir sistemi, pankreas, üst gastrointestinal sistem ve akciğer kanserlerinde VTE oranlarını diğer kanserlere nazaran daha yüksek oranda saptamışlardır (4). Khorana ve arkadaşları ise geliştirdikleri klinik skorlamada mide ve pankreas kanserlerinde VTE riskinin en yüksek olduğunu ve akciğer, lenfoma, jinekolojik, mesane ve testis kanserlerinin de VTE için yüksek risk taşıdıklarını saptamışlardır (9). Yüksek grade gliomaların da VTE için yüksek risk taşıdıkları gösterilmiştir. Bir prospektif randomize plasebo kontrollü çalışmada tromboprofilaksi uygulanmayan yüksek grade gliomalarda tanı konulduktan altı ay sonra toplam VTE gelişme olasılığı %17 olarak saptanmıştır (10). Yüksek VTE riski saptanan diğer bir kanser türü de multipl miyelomadır. Multipl miyelomalı hastaların VTE görülme sıklığı uygulanan tedavi modalitelerine göre değişkenlik göstermekle beraber bu oran %10 u bulmaktadır (11). Kemoterapi Çoğu sistemik kanser tedavilerinin VTE riskini artırdığı bilinmektedir. Otten ve arkadaşları kemoterapi sonrası ilk üç ay içerisinde VTE oranını %7.3 ve yıllık insidansı da tahmini %10.9 olarak saptamışlar, fluorourasil ve lökovorin kalsiyumla tedavi edilen kolorektal kanserler de VTE riskini daha yüksek bulmuşlardır (12). Bir çalışmada karmustin, diazikuon (damar içi) ve sisplatin kemoterapisi uygulanan high grade gliomlarda VTE riski %19 bulunmuştur (13). Kemoterapiyle ilişkili VTE olguları öncelikle meme kanseri tedavilerinde dikkati çekmiştir. Perioperatif kemoterapi uygulanan erken evre meme kanserlerinin %1 inde tromboembolik komplikasyonlar saptanmıştır (14). Evre II meme kanserlerinde bu oran %2-10 arasında değişmekle beraber, Evre 4 meme kanserlerinde bu oran daha da yüksek saptanmıştır (%15) (15). Meme kanserlerinde uygulanan farklı kemoterapi rejimlerinin tromboembolik komlikasyonlara etkisi tartışmalı bir durumdur. Siklofosfamid-metotreksatfluorourasil (SMF) kullanan hastalarda protein C ve S seviyelerinin azaldığı gösterilse de bu durumun klinik olarak tromboza eğilimi gösterilememiştir (16,17). Levine ve arkadaşları 205 Evre 2 meme kanserli hastada 12 haftalık siklofosfamid-metotreksat-fluorourasil-vinkristin-prednizon-doksorubisin-tamoksifen ve 36 haftalık siklofosfamid-metotreksat-florourasil-vinkristin-prednizon tedavisi karşılaştırıldığında ilk 12 haftalık dönemde ilk grupta beş hastada, ikinci grupta dört hastada tromboz saptamışlardır (18). 302 Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315

Okutan O, Ayten Ö. SMF yerine kullanılan yeni antrasiklin bazlı kemoterapötiklerin trombosiz üzerine etkilerini gösteren çalışmalar sınırlıdır. Bu kemoterapötiklerin fibrinolitik sistem belirteçleri olan plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1) ve thrombin activitable fibrinolysis inhibitör (TAFI) seviyelerinde bir değişiklik yapmadığı gösterilmiştir (19). Meme kanserli hastalarda kemoterapiyle eş zamanlı tamoksifen kullanımı tromboembolik komplikasyon sıklığını artırmaktadır. Fischer ve arkadaşları "Study of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-B20)" çalışmasında yalnız tamoksifen alan meme kanserli hastalarda tromboembolik komplikasyon görülme oranını %1.9, metotreksat-florourasil (MF) veya siklofosfamid-metotreksat-fluorourasil ile birlikte tamoksifen (SMF-T) kullanımında ise sırasıyla %6.5 ve %7 olarak bulmuşlardır (20). Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü de benzer şekilde SMF-T kullanan grupta tek başına tamoksifen kullanan gruba göre tromboembolik komplikasyonların belirgin artmış olduğunu saptamışlardır (sırasıyla %13.6, %2.6) (21). Talidomid ve talidomid analoğu olan lenalidomid özellikle multipl miyeloma tedavisinde kullanılan immünmodülatör ajanlardır. Tek ajan talidomid kullanan multipl miyeloma hastalarında VTE riskinin arttığı gösterilse de (%1-4), klinik anlamı tartışmalıdır ve antikoagülan profilaksisi önerilmemektedir. Ancak özellikle yeni tanı konulan multipl miyeloma hastalarında talidomidin, deksometazon veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon rejimlerinde VTE riski çok yüksek olarak saptanmıştır (sırasıyla %14-26, %16-34) (22-24). Lenalidomidin talidomide nazaran multipl miyeloma tedavisinde daha etkili ve daha az yan etkilere sahip olduğu gösterilse de lenalidomid kombine rejimlerinin de yüksek VTE riski dikkat çekmektedir (%9-15) (25). Alexander ve arkadaşları tromboprofilaksi uygulanan talidomid ve lenalidomide bazlı rejimlerde de VTE riskini yüksek olarak saptamışlardır (sırasıyla %9.3, %9.1) (26). Platin bazlı kemoterapötiklerin VTE riskini artırdığı gösterilmiştir. Sisplatin bazlı rejim uygulanan hastalarda, tedavi esnasında ve son doz yapıldıktan sonra bir ay içerisinde gelişen tromboembolik komplikasyonların retrospektif incelendiği bir çalışmada, olguların yaklaşık 1/5 (%18)'inde bir tromboembolik komplikasyon geliştiğini bildirilmiştir (27). Randomize kontrollü çalışmaların alındığı 8200 hastayı içeren bir meta-analizde, sisplatin bazlı rejimlerde VTE sıklığının (%1.92) sisplatin içermeyen rejimlere (%0.79) göre anlamlı olarak yüksek olduğu saptanmıştır (28). Bevacizumab tümör anjiyogenezinde önemli bir role sahip olan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) hedef alan monoklonal bir antikordur. Bevacizumab kullanımının arteryel ve venöz tromboemboli riskini artırdığı bilinmektedir. Son yıllarda yayınlanan iki meta-analizde bevacizumab kullanan hastaların %11.9 unda VTE ve %3.3 ünde arteryel tromboemboli (ATE) saptanmıştır (29,30). Kanserli hastalarda eritropoietin ve darbepoietin gibi eritropoezi stimüle edici ajanların anemi ve transfüzyon ihtiyacını azaltması gibi olumlu etkilerine rağmen artan ölüm ve VTE riskleri nedeniyle rutin kullanımları önerilmemektedir (31,32). Akut lösemili hastalarda L-Asparaginase kullanımının antitrombin 3, fibrinojen ve diğer hemostatik proteinleri azaltarak trombotik komplikasyonları artırdığı bilinmektedir. L-aspariginase kullanan akut lösemili hastaların yaklaşık %5-15 inde trombotik komplikasyonlar izlenmekle beraber bu komplikasyonların çoğunluğu indüksiyon tedavisi esnasında görülmektedir (33-35). Cerrahi Operasyon Cerrahi operasyonların VTE riskini artırdığı bilinen bir gerçektir. Ancak kanser cerrahisi uygulanan hastalarda veya kanserli hastaların diğer cerrahi operasyonlarında bu risk daha da artmaktadır. Benzer cerrahi operasyon uygulanan kanser hastalarında postoperatif VTE riski, kanser olmayan hastalara göre üç kat, kanser cerrahisi uygulanan hastalarda postoperatif fatal emboli riski kanser dışı cerrahilere göre dört kat artmıştır (3). Majör kanser cerrahisi uygulanan yaklaşık 45.000 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada postoperatif 30 gün içerisindeki VTE gelişme riski %3.5 olarak bulunmuştur. Aynı çalışmada VTE için en yüksek riske sahip operasyonlar sırasıyla özefagus rezeksiyonları (%13.2), radikal sistektomi, pankreatektomi ve panreatik duedonektomi olarak saptanmıştır. Prostetektomi ise en düşük VTE riskine sahip kanser cerrahisi olarak bulunmuştur (36). RİSTOS çalışmasında da kanser cerrahisi sonrası VTE insidansı %2.1 olarak bulunmuştur. VTE insidansı genel cerrahi operasyonlarında %2.8, jinekoloji operasyonlarında %2 ve üroloji operasyonlarında %0.87 saptanmıştır (37). Cerrahi uygulanan akciğer kanserli hastaların ortalama 16 aylık takiplerinde tahmin edilen postoperatif VTE riski %2 olarak bulunmuştur (%0.2-%19) (38). Benzer şekilde baş-boyun kanserlerinde cerrahi uygulanan hastaların %2 sinde VTE saptanmıştır (39). Kateterizasyon Santral veya periferik venöz kateterizasyon, kanser hastalarında kemoterapi ajanlarının, kan ve beslenme Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315 303

Venöz tromboembolizm ve kanser ürünlerinin etkin bir şekilde uygulanması için sıklıkla kullanılmaktadır. Kateterizasyon uygulanan hastalarda lokal (kateter etrafında ve kateter lümeni içinde fibrin birikimi, trombofilebit vb.) veya sistemik (VTE) kateterle ilişkili birçok trombotik komplikasyonlar izlenebilmektedir. Kanser hastalarında semptomatik kateterle ilişkili tromboz sıklığı yaklaşık olarak %4, asemptomatik kateterle ilişkili tromboz sıklığı enoksaparin profilaksisisi uygulananlarda %14 profilaksi uygulanmayanlarda %18 olarak bulunmuştur (40,41). Santral venöz kateter (SVK) uygulanan kanser hastalarının %0.3-28.3 ünde semptomatik DVT saptanmış bu hastaların yaklaşık %15-25 inde pulmoner emboli tespit edilmiştir. Venografi yapılan hastalarda bu oran daha da yüksek bulunmuştur (%27-66) (42). Kateterle ilişkili tromboz sıklığı uygulanan kateterin türüne, kateterin yerleştirildiği damara, kanser türüne ve uygulanan kanser tedavisine göre değişkenlik gösterir (43). Rehberler kateter seçiminde hasta özelliklerinin, uygulanacak kemoterapi türünün ve süresinin öncelikle göz önünde bulundurulmasını önermektedir. Ancak periferik yolla takılmış santral venöz kateterlerle tünelli santral venöz kateterlerin (Hickman), port kateterlere göre, sırasıyla femoral, subklavyen venlere takılan kateterlerin jugüler vene takılanlara göre kateterle ilişkili tromboz riski daha yüksek bulunmuştur. Yine çok lümenli kateterlerin daha az lümenli kateterle göre, vena kava süperiyordan daha yüksek seviyede takılanların, daha aşağı seviyede takılanlara göre ve sol subklavyen vene takılanların sağ subklavyen vene takılanlara göre, kateterle ilişkili tromboz gelişme riski daha yüksek bulunmuştur (44,45). Klinik Risk Faktörleri Kansere özgü risk faktörlerinin dışında, kanser hastalarında VTE riskinin belirleyen bazı klinik risk faktörleri de bulunmaktadır. Bunlar arasında hospitalizasyon, eşlik eden komorbid hastalıklar (infeksiyon, renal hastalıklar, konjestif kalp yetmezliği vb.), ailesel veya edinsel hiperkoagülabilite, ileri yaş, kadın cinsiyet, siyahi ırk, immobilite ve beden kitle endeksi (BKİ) > 35 kg/m 2 üzerinde olması gibi faktörle sayılabilir (9,46,47). Uluslararası miyeloma çalışma grubu, kanserle ilişkili risk faktörleri dışında (cerrahi, kateter, kemoterapi vb.) dışında, obezite (BKİ 30 kg/m 2 ), hiperviskozite, daha önce VTE öyküsü, eşlik eden komorbid hastalıklar (kronik renal hastalıklar, kalp hastalıkları, diyabet vb.) pıhtılaşma bozuklukları, olan hastaları VTE gelişimi için risk faktörleri olarak belirlemiştir (48). Kanserli hastalarda VTE risk faktörleri Tablo 1 de özetlenmiştir. Tablo 1. Kanserli hastalarda VTE risk faktörleri Kanserle ilişkili risk faktörleri Kişiye özgü risk faktörleri Laboratuvar riṡk faktörleri 1. Kanser tipi 1. İleri yaş 1. Trombosit 350 x 10 9 /L - Hematolojik kanserler 2. Kadın cinsiyet 2. Lökosit > 11 x 10 9 /L - Pankreas 3. İmmobilite 3. Hemoglobin < 10 g/dl - GİS 4. BKİ 35 kg/m 2 4. D-dimer 1.44 μg/ml - Akciğer 5. Komorbid hastalıklar 5. sp selektin > 53.1 mg/ml - Mesane 2. İleri evre ve metastatik kanser varlığı (infeksiyon, konjestif kalp yetmezliği vs.) 6. Ailesel veya edinsel hiperkoagülabilite 3. Kemoterapi/Medikal tedaviler 7. Geçirilmiş VTE öyküsü - Talidomid/Lenalidomid bazlı rejimler 8. Hospitalizasyon - Platin bazlı rejimler - Bevacizumab - Östrojen bileşikleri (tamoksifen) - L-aspariginaz - Eritropoezis stimüle edici ajanlar 4. Cerrahi operasyon 5. Kateterizasyon - Periferik yolla takılmış santral venöz kateterler > Hickman > port kateter - Femoral > subklavyen > juguler - Çift lümen > tek lümen GİS: Gastrointestinal sistem, BKİ: Beden kitle indeksi, VTE: Venöz tromboembolizm. 304 Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315

Okutan O, Ayten Ö. Bazı laboratuvar parametrelerinin de kanser hastalarında artmış VTE riskiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir (9). Bu hastalarda özellikle trombositoz varlığında VTE riski belirgin olarak artmaktadır. Simanek ve arkadaşları "Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS)" çalışmasında trombosit sayısı 443 x 10 9 /L nin üzerinde olan kanserli hastalarda bir yılın sonunda toplam VTE gelişme olasılığını %34.3 olarak bulmuşlardır (49). Bunun yanında anemi ve lökositoz varlığında da VTE gelişimi üzerine etkileri gösterilmiştir. Khorana ve arkadaşları hemoglobin seviyesi < 10 g/dl ve kemoterapi öncesi lökosit sayısı 11 x 10 9 /L olan hastalarda VTE gelişme riskinin daha yüksek olduğu saptanmıştır (9). Kanserli hastalarda VTE için risk faktörlerinin belirlenmesi profilaksi kararı için büyük önem arz etmektedir. Bu hastalarda VTE riskinin belirlenmesi ve profilaksi kararının verilmesinde kullanılacak ortak skorlama yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu konuda tüm kanser hastalarını kapsayan bir skorlama sistemi bulunmamakla beraber yakın zamanda Khorana ve arkadaşları ayaktan takip edilen kanser hastaları için VTE riskini belirlemede basit bir skorlama sistemi geliştirmişlerdir (Tablo 2) (9). Bu skorlama sistemi beş parametreden oluşmakta ve 3 üzeri risk puanı olan hastalar VTE için yüksek riskli kabul edilmektedir. Daha sonra Cihan Ayve arkadaşları bu skorlamaya D-dimer ve soluble P-selektini (sp-selectin) de ekleyerek modifiye etmişlerdir (50). D-dimer 1.44 μg/ml, sp-selectin 53.1 mg/ml, olan hastalar VTE için riskli olduklarını ve yüksek grade gliomalarda yüksek riskli kanser türleri arasında değerlendirilmesi gerektiğini belirtmişlerdir. Tablo 2. Khorana VTE risk skorlaması (9) Puan Kanser tipi Çok yüksek riskli Mide ve pankreas 2 Yüksek riskli Akciğer, lenfoma, jinekolojik, mesane, testis 1 Trombosit sayısı 350 x 10 9 /L 1 Hemoglobin ve/veya eritropoez stimüle edici ajanların kullanımı < 10 g/dl 1 Lökosit sayısı > 11 x 10 9 /L 1 Beden kitle indeksi (BKİ) 35 kg/m 2 1 VTE: Venöz tromboembolizm. PATOGENEZ Kanserli hastalarda tromboz patogenezi halen net olarak açıklanabilmiş değildir. Bu hastalarda tromboz üzerine etkili birçok faktörün bulunması patogenezin tam olarak anlaşılmasını zorlaştırmaktadır. Ancak patogenezde Wirchov un tanımladığı trombozun üç temel faktörü (hiperkoagülabilite, staz, endotel hasarı) üzerinden bakıldığında kanser hastalarında bu üç temel faktörde de patolojik değişiklikler görülmektedir. Kanserli hastalarda tümör hücrelerinden veya normal hücrelerden prokoagülan ve proagregan birçok faktör salgılanmaktadır. Bu hastalarda gerek salgılanan bu faktörler gerekse dolaşımdaki inflamatuvar sitokinler aracılığıyla koagülasyon sistemi aktiflenmektedir (51). Kanserde artmış prokoagülan faktörlerden en çok bilineni doku faktörüdür. Doku faktörü akciğer, plasenta, beyin, monosit ve endotel hücrelerinde bulunan Faktör VII nin aktive olarak Faktör X u aktive etmesini sağlayarak ekstrensek yolu başlatan bir kofaktördür. Vasküler hasar oluştuğunda vasküler fibroblastlardan salgılanarak koagülasyon kaskadının aktiflenmesini sağlar. Doku faktörü meme, kolorektal, baş-boyun, pankreas gibi birçok tümör hücresi ve tümör içerisindeki vasküler endotel hücrelerinden ve tümörle etkileşmiş makrojajlardan salgılandığı gösterilmiştir. Salgılanan doku faktörünün tromboz yanında tümörün anjiogenezi, büyümesi ve metastazında da önemli bir rol oynamaktadır (52,53). Dolaşımdaki kan, endotel hücresi, trombosit gibi değişik hücre orijinli birçok mikropartikül içermektedir. Bu mikropartiküller hücre yüzeyinden proteolitik bir bölünme sonucu dolaşıma salınan membran vesikülleri olup prokoagülan aktivite gösterirler. Bu prokoagülan aktivite fosfotidilserin ve doku faktörü içeren mikropartiküller varlığında daha da artmaktadır. Kanser hastalarında tümör hücrelerinin, dolaşıma spontan olarak doku faktörü içeren birçok mikropartiküller salgıladığı gösterilmiştir (54). Bu mikropartiküller kanser hastalarında damar hasarı olmaksızın venöz tromboz oluşumunu tetikleyebilmektedirler. Kanser hastalarında doku faktörü içeren mikropartiküllerin VTE riskini artırdığı bilinmektedir. Zwicker ve arkadaşları VTE si olmayan kanser hastalarından doku faktörü içeren mikropartikül bulunanlarda bir yıllık toplam VTE insidansını %34.8, doku faktörü içermeyen mikropartikül bulunanlarda VTE riskinin olmadığını saptamışlardır (55). Daha sonra yayınladıkları Microtech çalışmasında da benzer şekilde de dolaşımda yüksek oranda doku faktörü içeren mikropartikül bulunan ileri evre kanser hastalarında daha Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315 305

Venöz tromboembolizm ve kanser az doku faktörü içeren mikropartikül içeren hastalara göre VTE riskinin belirgin yüksek olduğunu saptamışlardır (sırasıyla %27.2, %7.2). Bu mikropartiküllerin prokoagülan aktivitelerinin yanında tümörün invazivliğini ve agresifliğini de artırdığı gösterilmiştir (56,57). Fosfatidilserin içeren mikropartiküller proteinazların bağlanması için negatif yüzey oluşturarak prokoagülan aktiviteyi artırırlar ancak kanserli hastalarda yapılan çalışmaların çoğunda fosfatidilserin içeren mikropartiküllerle venöz tromboz arasında bir ilişki kurulamamıştır (58). Bazı kanser türlerinde (akciğer, sindirim, meme, genitoüriner akut promiyelositik lösemi gibi) kanser prokoagülanı adı verilen kalsiyum bağımlı serin proteaz yapısında maddeler bulunmuştur. Bu maddelerin doku faktörü/faktör VII kompleksinden bağımsız olarak faktör X u aktive ederek koagülasyon sistemini ana yolaktan başlattığı gösterilmiştir (59,60). Molnar ve arkadaşları kanser hastalarının %72 sinde doku faktörü ve %88 inde kanser prokoagülan seviyelerinin normal popülasyona göre artmış olarak bulmuşlardır (59). Doku faktörü ve kanser prokoagülanları koagülasyondaki artışa paralel olarak tümör hücrelerinden fibrinolitik plazminojen aktivatör, plazminojen aktivatör inhibitör 1 and 2 gibi fibrinolitik proteinlerin sekresyonunu sağlayarak fibrinolizde de bozulmalara yol açmaktadırlar (61). Kanser hastalarında doku faktörü dışında fibrinojen, faktör V, faktör VIII, faktör IX ve faktör X gibi birçok koagülasyon faktörlerinde ve trombin antitrombin, protrombin fragmanları 1 + 2, fibrinopeptid ve D-dimer gibi koagülasyon aktivasyon belirteçlerinde de artış saptanmıştır (62,63). Kanser hastalarında koagülasyon faktörleri dışında trombosit sayılarında artış ve trombosit fonksiyonlarındaki değişiklikler de VTE riskini artırmaktadır. Trombosit sayısı 443 x 10 9 /L'nin üzerinde olan kanserli hastalarda bu değerin altında olanlara göre VTE riskinin belirgin olarak arttığı gösterilmiştir (sırasıyla %34.3,%5.9) (49). Kanserde trombositozun patogenezi tam aydınlatılamasa da patogenezde tümör hücrelerinden salgılanan IL-6, IL-1 gibi inflamatuvar sitokinlerle birçok mediyatörün majör rol oynadığı düşünülmektedir. IL-6'nın kemik iliğinden trombosit üretimini artıran trombopoietinin (TPO) karaciğerdeki sentezini artırarak trombositoza yol açtığı düşünülmekle beraber, trombositozla TPO miktarının korele olmadığını gösteren çalışmalar bu hipotezi tartışmalı hale getirmektedir (47,64). Bazı kanser türlerinde paraneoplastik olarak trombositoz görülebilmektedir. Farelerde tümör hücrelerinden salgılanan IL-6 ya bağlı artan TPO sentezinin paraneoplastik trombositoz oluşumunda ana mekanizma olduğu düşünülmektedir (64). Tümör hücreleri trombosit aktivasyonuna yol açabildikleri gibi trombosit agregasyonunu da indükleyebilirler. Bu duruma tümör hücrelerinin indüklediği platelet agregasyonu (THİPA) denir. Birçok tümör hücresi farklı moleküller üzerinden bu agregasyona yol açabilir. Bunlardan en bilineni P-selektindir (65). P-selektinler trombositler (Weibel-palade cisimcikleri) ve endotel hücreleri (alfa granülleri) üzerinde bulunan adhezyon molekülleridir. Kanser hastalarında P-selektinin lökosit ve trombositlerin kanser hücrelerine adezyonunda önemli rol oynadığı gösterilmiştir. P-selektinin dolaşımda bulunan çözünebilir (soluable P-selektin, sps) formunun kanserli hastalarda VTE gelişiminde önemli rolü bulunmaktadır. sps trombositlerin aktivasyonu sonucu Weibel-palade cisimciklerinden salınan P-selektinin proteolize uğrayarak ayrışması ve dolaşıma salınmasıyla ortaya çıkar (65,66). Bu formlar kanserli hastalarda platelet aktivasyonunun göstergesi olarak kullanılmakla beraber artmış sps seviyelerinin VTE riskini belirgin artırdığı gösterilmiştir. 685 kanser hastasının prospektif olarak incelendiği CATS çalışmasında yüksek sps seviyeleri olan kanser hastalarında VTE riskinin normal sps seviyeli kanser hastalarına göre 2.6 kat artırdığı bulunmuş ve kanserli hastalarda VTE riskini öngörmede yüksek sps seviyelerinin bağımsız bir prediktör olduğunu savunmuşladır (64). sps lerin kanserli hastalarda trombozun yanında tümör anjiyogenezi ve metastazı üzerine de etkileri bulunmaktadır (66). Kanser hastalarında uygulanan kemoterapötik ilaçların da VTE patogenezinde direkt etkileri bulunmaktadır. Kemoteropatikler başlıca; direkt vasküler endotel hasarı, platelet aktivasyonu, monosit, makrofaj ve endotel hücrelerinden doku faktörü ekspresyonu, fibrinolitik (Antitrombin III, Protein C, S'de azalma) ve koagülasyon moleküllerinde değişiklikler (PAI-1 artış) yaparak protrombotik etki gösterirler (67). Kanser hastalarında santral veya periferik kateter yerleştirilmesi, damar lümeninin daralmasına ve bu alanda staz oluşumuna yol açarak tromboz riskini artırabilir. Ayrıca, kateterin yerleştirilmesi sırasında meydana gelen damar endotel hasarının bir sonucu olarak prokoagülan ürünlerin salınımı da tromboz üzerine etki gösterebilir. Tümörün vasküler basısı veya invazyonuna bağlı olarak damar içi kan akımının staza uğraması da VTE 306 Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315

Okutan O, Ayten Ö. gelişimine zemin hazırlamaktadır. Özelikle hematolojik malignitelerde artan hipervizkozite de VTE patogenezinde diğer önemli bir basamaktır. PROFİLAKSİ ve TEDAVİ Kanser hastalarında VTE nin mortalite üzerine olumsuz etkilerinin gösterilmesi bu hastalarda VTE profilaksisi ve tedavisinin önemini artırmıştır. Bu hastalarda VTE tedavisinde son yıllarda yayınlanan kılavuzlarla belirli bir standart oluşturulsa da, antikoagülan tedavinin yaşam kalitesi üzerine olumsuz etkileri ve kanama riskini artırması nedeniyle halen tedavi rejimleri, süreleri, tedavi komplikasyonlarının yönetimiyle ilgili yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Profilaksi konusunda ise VTE için riskli hastaların belirlenmesi, profilaksi uygulanacak hasta gruplarının seçimi, uygulanacak profilaksi rejimi ve süresi konusunda sınırlı sayıda veri bulunmakta, randomize prospektif çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. PROFİLAKSİ Kanserli hastalarda VTE profilaksisini başlıca üç grup altında değerlendirmek gerekir; a. Cerrahi uygulanan hastalar b. Medikal tedavi uygulanan hastalar - Yatarak takip edilen hastalar - Ayaktan takip edilen hastalar c. Kateter uygulanan hastalar Cerrahi Uygulanan Hastalar Kanser cerrahisi uygulanan hastalar, kanser dışı cerrahi uygulanan hastalara nazaran postoperatif VTE gelişimi açısından daha yüksek riske sahip olmaları yanında, bu hastalarda gelişen postoperatif VTE ler daha mortal seyretmektedirler. Kanser cerrahisi uygulanan hastalarda postoperatif gelişen VTE lerin büyük kısmı ilk iki hafta içerisinde gelişmekte ve postoperatif bir ay içerisindeki ölümlerin yarısından VTE sorumlu tutulmaktadır (3). Kanser hastalarında cerrahi VTE profilaksilerinde sıklıkla düşük molekül ağırlıklı heparin [DMAH (günlük tek doz)] ve unfraksiyone heparin [UFH (günde üç kez)] kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalarda bu rejimlerin güvenilirlik ve etkinlikleri açısından birbirine belirgin bir üstünlük sağlamadıkları gösterilmiştir (68). UFH ve DMAH dışında nadiren de olsa fondaparinuks profilakside kullanılmaktadır. Cerrahi VTE profilaksilerinin çoğunluğu 7-10 günlük bir süre uygulanmakla beraber riskli hasta gruplarında bu süreler uzayabilmektedir. "National Comprehensive Cancer Network (NCCN)" risk faktörü olmayan cerrahi uygulanacak hastalarda belli bir süre belirtmemekle beraber bu hastaların antikoagülasyon için kontraendikasyonları) yoksa yattığı süre içerisinde Tablo 3 te verilen profilaktik rejimlerinden birini kullanılmasını önermektedir. VTE için risk faktörleri bulunan hastalarda ise postoperatif profilaktik tedavinin taburcu edildikten sonra dört haftaya kadar uzatılmasını önermektedir (47). "International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)" kılavuzunda cerrahi profilakside günde tek doz yüksek doz DMAH ın preoperatif 2-12 saat önce başlanmasını ve postoperatif 7-10 gün sürdürülmesini önerilmektedir. Yüksek VTE riski ve düşük kanama riski olan, majör laparatomi cerrahisi uygulanan hastalarda profilaktik tedavinin dört haftaya uzatılabileceği zayıf kanıt düzeyiyle önerilmektedir (69). "American Society of Clinical Oncology (ASCO)" kılavuzunda 30 dakikadan uzun süren ve antikoagülasyon için kontraendikasyonu bulunmayan tüm major cerrahilerde profilaksinin preoperatif (süre belirtilmeden) başlanmasını ve en az 7-10 gün sürdürülmesini, majör abdomino-pelvik cerrahi uygulananlarda, mobilitesi sınırlanmışlarda, obezlerde, daha önce VTE öyküsü olanlarda veya daha eşlik eden risk faktörlerinin bulunması durumunda (risk faktörleri) bu sürenin dört haftaya uzatılabileceğini önermektedir (70). "European Society for Medical Oncology (ESMO)" kılavuzunda 30 dakikadan uzun süren laparotomi, laporoskopi, torakoskopi ve torokotomi operasyonlarında profilaksinin en az 10 gün sürdürülmesini, major abdominopelvik cerrahi uygulanan hastalarda DMAH ile bu sürenin bir aya kadar uzatılmasını önermektedir (71). Tüm kılavuzlarda mekanik yöntemlerin sadece farmakolojik tedavilerin kontraendike olduğu hastalarda monoterapi olarak kullanılabileceği belirtilmiştir. Medikal Tedavi Uygulanan Hastalar Yatarak takip edilen hastalar: Herhangi bir nedenle yatarak takip edilen aktif kanserli hastalarda VTE profilaksisinin risklerini ve yararlarını değerlendirmemizi sağlayacak yeterli veri yoktur. Bu konuda geniş ölçekli randomize çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Ancak hospitalize edilen aktif kanser hastalarında VTE riskinin arttığı bilinmektedir (46). Güncel kılavuzlar, genel olarak mobiliteyi kısıtlayan medikal bir durum varlığında eğer antikoagülasyon için kontraendikasyon yoksa tromboprofilaksi önermektedir (47,71,72). Yalnız NCCN aktif kanseri olan ve anti- Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315 307

Venöz tromboembolizm ve kanser Tablo 3. Profilakside kullanılan antikoagülan ajanlar Profilakside kullanılan antikoagülan ajanlar ASCO ESMO NCCN ISTH Yatarak takip edilen medikal hastalar için; UFH 5000 U günde üç kez, Dalteparin 5000 U günde tek doz, Enoxoparin 40 mg günde tek doz Fondaparinikus 2.5 mg günde tek doz Cerrahi hastalar için; UFH 5000 U pre op 2-4 saat önce sonra her 8 saatte bir tekrar veya 5000 U preop 10-12 saat önce sonra günde tek doz Dalteparin 2500 U pre op 2-4 saat önce sonra günde tek doz 5000 U veya 5000 U preop 10-12 saat önce sonra günde tek doz Enoxoparin 20 mg pre op 2-4 saat önce sonra günde tek doz 40 mg veya 40 mg preop 10-12 saat önce sonra günde 40 mg tek doz Fondaparinikus 2.5 mg günde tek doz post op 6-8 saat sonra Yatarak takip edilen medikal hastalar için; DMAH, UFH ve fondaparinikus tercih edilmelidir. Cerrahi hastalar için; UFH 5000 U her 8 saate bir, Dalteparin 5000 U günde tek doz Enoxoparin 4000 U günde tek doz Multipl miyelomalı hastalar için; DMAH ve varfarin (INR 1.5 olacak şekilde) kullanılabilir. Yatarak takip edilen cerrahi ve medikal hastalar için; UFH 5000 U günde üç kez Dalteparin 5000 U günde tek doz Enoxoparin 40 mg dünde tek doz Fondaparinikus 2.5 mg günde tek doz Tinzaparin 4500 U günlük veya 75 U/kg SC günlük, Düşük riskli multipl miyelomalı hastalar için; Aspirin 81-325 mg/gün Yüksek riskli multipl miyelomalı hastalar için; Varfarin (INR 2-3 olacak şekilde) Enoxoparin 40 mg günde tek doz Günde tek doz DMAH (en yüksek profilaktik doz kullanılmalı) ve düşük doz UFH günde üç kez tercih edilmelidir. ASCO: American Society of Clinical Oncology, ESMO: European Society for Medical Oncology, NCCN: National Comprehensive Cancer Network, ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis. 308 Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315

Okutan O, Ayten Ö. koagülasyon için kontraendikasyonu olmayan tüm hastalarda hastanede yattığı süre boyunca tromboprofilaksi önermektedir (47). Ayaktan takip edilen hastalar: Ayaktan takip edilen kemoterapi hastalarında tromboprofilaksi kararı tartışmalı bir durumdur. Bu hastalarda tromboprofilaksinin VTE riskini azalttığını gösteren çalışmalaryanında tromboprofilaksi alan hastalarıyla almayan hastalar arasında VTE riski yönünden anlamlı farklılık saptamayan çalışmalarda bulunmaktadır. PROTECHT çalışmasında nadroparinin ayaktan takip edilen metastatik ve ileri evre kanser hastalarında tromboembolik olayları azalttığı gösterilmiştir (72). TOPIC çalışmasında ise metastatik meme kanseri ve ileri evre akciğer kanseri hastalarında profilaktik certoparin kullanımının VTE riskini azaltmada plaseboya üstünlüğü gösterilememiştir (73). ASCO, ESMO, ISTH ayaktan takip edilen sistemik kemoterapi alan hastalarda rutin tromboprofilaksi önermemektedir. Ancak ISTH ileri evre veya metastatik akciğer ve pankreas kanserlilerde düşük kanama riski olanlarda profilaksi verilebileceğini vurgulamaktadır (69-71). MM hastalar için ASCO talidomid ve lenulomide bazlı rejimler kullanan hastalardan yüksek riskli olanlarda DMAH ve düşük riskli olanlarda aspirin profilaksisi almasını, ESMO ek olarak INR 1.5 olacak şekilde warfarinin de kullanılabileceğini önermektedir. ISTH isetalidomid/lenulomidin steroid ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine rejimlerinde profilaksi önermekte, bu hastalarda profilakside kullanılan warfarin, DMAH ve aspirinin VTE önlemede benzer etki gösterdiklerini düşünmektedir (69-71). Uluslararası Miyeloma Çalışma Grubu ise bir veya birden az kişisel risk faktörü içeren hastalarda aspirin (günde tek doz 81-325 mg), iki veya daha fazla risk faktörü içeren veya talidomid/lenulomidin yüksek doz deksametazon ve doksorubisinle kombine rejimlerinden kullanan hastalarda DMAH ve warfarin (INR 2-3 olacak şekilde) profilaksisi önermektedir (48). Kateter Uygulanan Hastalar Kanser hastalarında vitamin K antagonistlerinin (1 mg/gün INR takipsiz veya INR 1.5 olacak şekilde) kateterle ilişkili tromboza yönelik profilaksi amaçlı kullanımlarında semptomatik tromboz gelişimi üzerine plaseboya bir üstünlüğü gösterilememiştir. Aynı şekilde DMAH ın da profilaktik kullanımının semptomatik trombozu önlemede yararı gösterilememiştir (74). Bu nedenlerle kılavuzlar kateterle ilişkili tromboz olgularında rutin profilaksi önermemektedir. ISTH kateterin sağ jugüler vene yerleştirilmesinin daha uygun olacağını önermektedir (69,74). Güncel kılavuzların kanserli hastalarda VTE profilaksi önerileri Tablo 4'te özetlenmiştir. TEDAVİ Kanser hastalarında gelişen VTE lilerde her ne kadar tedavi modaliteleri değişmese de bu hastalarda, tedavi esnasında karşılaşılan komplikasyonların sıklığı ve ciddiyeti VTE tedavi yönetimini zorlaştırmaktadır. Özellikle kemoterapiye bağlı gelişen kusma, ishal gibi dispeptik yakınmalar oral antikoagülanların kullanımını ve biyoyararlanımını kısıtlamakta, kemoterapinin karaciğer üzerine toksik etkileri de efektik ilaç doz aralığının ayarlanmasını zorlaştırmaktadır. DMAH ve UFH lerin trombositopenik etkilerinin yanında kemoterapinin de trombosit sayıları ve fonksiyonları üzerine negatif etkileri de bu hastalarda kanama riskini artırmaktadır. Ayrıca, VTE tedavisinin kanser hastalarında uygulanacak cerrahi üzerine de olumsuz etkileri vardır. Uygun antikoagülan tedaviye rağmen tekrarlayan embolilerin sıklığı bu hastalarda tedaviyi zorlaştıran diğer bir etkendir. Tedavide amaç trombosün büyümesini engellemek, damar kan akımını ve rekanalizasyonunu sağlayarak uzun dönem komplikasyonları azaltmak (örn; kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon), ölümcül ve tekrarlayan embolilerin oluşumunu önlemektir. VTE tanısı konulan hastalarda antikoagülan tedaviye başlamak gerekir. Başlangıç tedavisi ilk 10 günlük tedavi anlamına gelir ve tedavide DMAH, UFH ve fondaparinikus kullanılabilir. Ne yazık ki kanser hastalarında doğrudan bu ajanlar arasında yapılmış karşılaştırmalı çalışmalar sınırlıdır. Ellie ve arkadaşları randomize kontrollü çalışmaları içeren meta-analizlerinde DMAH ve UFH arasında ve fondaparinikus ve heparin arasında tekrarlayan emboliler açısından fark bulamamışlardır (75). Ancak DMAH lar, kullanımlarının ve doz ayarlamalarının kolay olması, laboratuvar takiplerinin gerekmemesi ve trombositopenik etkilerinin UFH heparinlere göre daha az gözlenmesi nedeniyle başlangıç tedavisinde daha çok tercih edilmektedirler. Güncel kılavuzlar her üç ajanın da başlangıç tedavisinde kullanılabileceğini önerse de, ISTH ve ASCO başlangıç tedavisinde öncelikli olarak DMAH ların kullanılmasını önermektedir (69,70). Böbrek yetmezliği olan hastalarda DMAH ların (özellikle enoksiparin) birikmiş etkilerine bağlı majör Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315 309

Venöz tromboembolizm ve kanser Tablo 4. Güncel kılavuzların kanserli hastalarda VTE profilaksi önerileri Profilaksi ASCO ESMO NCCN ISTH Cerrahi uygulanacak hastalar Yatarak takip edilen aktif kanserli hastalar Ayaktan kemoterapi alan hastalar Kateter uygulanan hastalar Kanaması veya antikoagülasyon için kontraendikasyonu olmayan tüm hastalara, profilaksi uygulanmalıdır. Preoperatif 2-4 saat önce başlanılmalıdır. Postoperatif en az 7-10 gün devam edilmelidir. Risk faktörü olan (obez, immobilite vb.) abdominopelvik cerrahi uygulanan hastalara profilaksi en az dört haftaya kadar uzatılmalıdır. Kanaması veya antikoagülasyon için kontraendikasyonu olmayan akut hastalık nedeniyle yatırılan veya hareketliliği kısıtlanmış, tüm hastalarda profilaksi uygulanmalıdır. Rutin profilaksi uygulanmamalıdır. Talidomide bazlı rejimlerde ve bunların steroid/kemoterapi kombine rejimlerinde VTE risk durumuna göre aspirin veya DMAH kullanılmalıdır. Majör kanser cerrahisi uygulanacak tüm hastalara profilaksi uygulanmalıdır. Profilaksi DMAH ile 30 dakikadan uzun süren cerrahi operasyonlarda (laparotomi laparoskopi vb.) postoperatif en az 10 gün devam edilmelidir. Majör abdominopelvik cerrahi uygulananlarda DMAH ile profilaksi bir aya kadar uzatılmalıdır. Akut hastalık nedeniyle yatağa bağımlı kalan tüm hastalarda profilaksi uygulanmalıdır. Rutin profilaksi uygulanmamalı, Talidomide bazlı rejimlerde ve bunların steroid/kemoterapi kombine rejimlerinde aspirin, DMAH ve varfarin (INR 1.5 olacak şekilde ) kullanılabilir. Risk faktörü olan (anestezi süresi > 2 saat, yatak istirahati süresi > 4 gün, ileri evre hastalık, yaş > 60 yıl ve VTE hikayesi) abdominopelvik cerrahi uygulanan hastalara profilaksi en az dört haftaya kadar uzatılmalıdır. Antikoagülasyon için kontraendikasyonu olmayan tüm aktif kanser hastalarına (klinik olarak kanserden şüphe edilenler de dahil) profilaksi uygulanmalıdır. VTE risk faktörlerine göre her hasta için değerlendirme yapılmalı, talidomid bazlı rejimlerde ve bunların steroid/kemoterapi kombine rejimlerinde VTE risk durumuna göre aspirin, varfarin (INR 2-3) veya DMAH kullanılmalıdır. Preoperatif 2-12 saat önce başlanılmalı, Postoperatif en aza 7-10 gün devam edilmeli, Yüksek VTE riski ve düşük kanama riski olan majör laparotomi uygulanan hastalarda profilaksi dört haftaya kadar uzatılabilir. Hareketliliği kısıtlanmış kanser hastalarında profilaksi uygulanmalıdır. Rutin profilaksi uygulanmamalıdır. Talidomide bazlı rejimlerde ve bunların steroid/kemoterapi kombine rejimlerinde VTE risk durumuna göre aspirin veya DMAH kullanılmalıdır. L-aspariginaz ile tedavi edilen ALL hastalarında ve ileri evre akciğer kanseri hastalarında, düşük kanama riski varlığında profilaksi uygulanabilir. Rutin profilaksi uygulanmamalıdır. Rutin profilaksi uygulanmamalıdır. Rutin profilaksi uygulanmamalıdır. ASCO: American Society of Clinical Oncology, ESMO: European Society for Medical Oncology, NCCN: National Comprehensive Cancer Network, ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis. 310 Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315

Okutan O, Ayten Ö. kanama riski artmaktadır. Bu nedenle kreatin klerensi < 30 ml/dk olanlarda anti-xa düzeyinin monitörizasyonunun yapılması önerilmektedir (71). VTE tedavisinin süresi en az 3-6 ay olmalıdır. NCCN, PE varlığında bu sürenin 6-12 ay arasında olması gerektiğini önermektedir (47). Ancak tedavinin altı aydan daha uzun sürdürülmesi yönünde yeterli çalışma yoktur. Kanserli hastalarda uzun süreli (altı ay) antikoagülan tedavilerin karşılaştırılmasında DMAH ların vitamin K antogonistleri (VKA) ne göre tekrarlayan VTE leri önlemede daha etkili olduğu ve majör kanama riskinin her iki tedavide benzer olduğu gösterilmiştir (76). Kılavuzlar uzun süreli antikoagülasyonda hem VTE tekrarları önlemede etkinliği hem de VKA ların etkin doz (INR 2-3) ayarlamasında karşılaşılan zorluklar nedeniyle DMAH tedavinin öncelikle tercih edilmesini önermektedir (47,69-71). DMAH ların kullanımının uygun olmadığı durumlarda (kreatin klerensi < 30 ml/dk) VKA lar uzun süreli antikoagülasyonda kullanılabilir. Antikoagülanların kontraendike olduğu durumlarda veya antikoagülan tedaviye uyumda zorluk yaşanan hastalarda, uygun antikoagülan tedaviye rağmen tekrarlayan embolileri olanlarda, birden fazla pulmoner emboli geçiren ve kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon gelişmiş olanlarda vena kava filtreleri uygulanabilir (47). Haftalık tek doz idraparinikusun (selektif faktör Xa inhibitörü) UFH ve DMAH a göre daha kolay kullanımı olsa da temininde yaşanılan zorluklar nedeniyle antikoagülan tedavide önerilmemektedir. Yeni oral antikoagülanlar da tedavi etkinliği üzerine yapılmış çalışmaların yetersizliği nedeniyle henüz antikoagülan tedavide önerilmemektedir (69,70). Antikoagülan tedavi esnasında tekrarlayan tromboemboli varlığında, hasta eğer VKA ile tedavi ediliyorsa yüksek doz DMAH tedavisine geçilmeli, eğer DMAH ile tedavi ediliyorsa DMAH tedavisinin %20-25 oranında artırılmalıdır. Bir hafta sonunda kontrollerde semptomatik iyileşme varsa uygulanan DMAH dozunda devam edilmeli, eğer semptomatik iyileşme yoksa pik anti-xa seviyelerine bakılarak doz ayarlaması yapılmalıdır (77). Kanser hastalarında rastlantısal olarak saptanan PE liler de tedavi edilmelidir. Bu hastalarda asemptomatik olsalar dahi antikoagülan tedavinin faydalı olduğu gösterilmiştir. Sun ve arkadaşları akciğer kanserli hastalarda, rastlantısal saptanan PE olgularında antikoagülan tedavi uygulananlarda (40 ay) uygulanmayanlara (altı ay) göre ortalama yaşam sürelerinin daha uzun olduklarını saptamışlardır (78). O Connell ve arkadaşları rastlantısal saptanan PE olgularında ortalama yaşam sürelerinin PE saptanmayanlara göre daha kısa olduğunu saptamışlardır (79). Kanser hastalarında kateter ilişkili tromboz tedavisinde en az üç ay antikoagülan tedavi önerilmektedir. Tedavide DMAH ve VKA kullanılabilir. Tedavi esnasında kateterin çekilmesiyle ilgili standart bir yaklaşım yoktur. Kateter fonksiyonelse, uygun pozisyondaysa ve infekte değilse çekilmeyebilir (74). Santral sinir sistemi kanserlerinde ve beyin metastazlarında yüksek kanama riski nedeniyle antikoagülan tedavilerde dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda vena kava filtresi uygulananlarda tekrarlayan emboliler ve yaşam süreleri üzerine etkileri olmadığı ve intrakranial hemorajileri azaltmadığı gösterilmiştir. Aktif kanaması olmayan santral sinir sistemi kanserlerinde antikoagülan kullanımı mutlak kontraendike değildir. Aktif kanama ve trombositopeni (trombosit sayısı < 50.000) veya koagülopati varlığında, yakın zamanda cerrahi uygulananlarda antikoagülasyondan kaçınılmalıdır (70,80). Trombolitik tedavi endikasyonları kanser olmayan hastalardakilerden farlı değildir. Hemodinamik olarak unstabil olanlarda, ağır sağ ventrikül disfonksiyonu olanlarda, ekstremite gangreni riski taşıyan massive iliofemoral trombüslerde kontraendikasyon yoksa trrombolitik tedavi kullanılabilir (71). Trombolitik tedavinin kontraendike olduğu durumlarda alternatif olarak perkütan kateter embolektomi veya cerrahi embolektomi uygulanabilir. Güncel kılavuzların kanserli hastalarda VTE tedavi önerileri Tablo 5'te özetlenmiştir. Sonuç olarak kanserli hastalarda VTE nin mortalite ve morbidite üzerine önemli etkileri bulunmaktadır. Bu hastalarda VTE profilaksileri ve tedavi uygulamalarının yaşam süreleri üzerine önemli katkıları bulunmaktadır. Günümüzde profilaksi verilecek hastaların seçimi, uygulanacak tedavi rejimlerinin ve tedavi sürelerinin belirlenmesi için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. ÇIKAR ÇATIŞMASI Bildirilmemiştir. Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315 311

Venöz tromboembolizm ve kanser Tablo 5. Güncel kılavuzların kanserli hastalarda VTE tedavi önerileri Kanserli hastalarda VTE tedavisi ASCO ESMO NCCN ISTH Başlangıç tedavisi; DMAH başlangıç tedavisinde UFH ye göre öncelikle tercih edilmeli, (kreatin klerensi < 30 ml/min olanlar dışında) DMAH; Dalteparin 200 U/kg SC günde tek doz veya 100 U/kg günde iki kez Enoksaparin 1 mg/kg SC günde iki kez, veya 1.5 mg/ kg günde tek doz Tinzaparin 175 U/kg SC günde tek doz Fondaparinikus 5 mg (< 50 kg), 7.5 mg (50-100 kg), 10 mg (> 100 kg) SC günde tek doz UFH 80 U/kg yükleme dozu sonrasında, (APTT seviyelerine göre) 18 U/kg/saat infüzyon Uzun dönem tedavi; DMAH ile 6 ay tedavi öncelikli tercih edilmeli, DMAH tedavisinin uygun olmadığı durumlarda varfarin kullanılabilir. Yeni oral antikoagülan tedaviler henüz önerilmemektedir. Dalteparin 200 U/kg SC günde tek doz bir ay boyunca sonrasında 150 U/kg günde tek doz - Enoksaparin 1 mg/kg SC günde iki kez, veya 1.5 mg/ kg günde tek doz - Tinzaparin 175 U/kg SC günde tek doz Varfarin INR 2-3 olacak şekilde Vena kava filtreleri sadece antikoagülasyonun kontraendike olduğu durumlarda veya optimal tedaviye rağmen progrese olan embolilerde kullanılmalıdır. Başlangıç (akut) tedavisi; 200 U/kg günde tek doz DMAH (örn; dalteparin ve ya 100 U/ kg günde iki kez DMAH (örn; enoksaparin) kulanılabilir. UFH 5000 U bolus sonrasında, yaklaşık olarak günde 30.000 U olacak şekilde sürekli infüzyon şeklinde (aptt bazal değerin 1.5-2.5 katı olacak şekilde). Uzun dönem tedavi; Optimal tedavi süresi halen tartışmalı ancak 3-6 ay tedavi verilmelidir. Öncelikle 150 U/kg DMAH günde tek doz öncelikle tercih edilmelidir. Varfarin ilk 24 saat içinde heparin ile beraber başlanılmalı ilk 5 gün heparinle beraber devam edilmeli INR iki gün > 2 olduğunda monoterapi olarak INR 2-3 olacak şekilde devam edilmelidir. Tekrarlayan emboli; Varfarin kullanıyor ise INR optimize edilmelidir. Uygun INR aralığında ise DMAH ve ya UFH geçilmeli veya INR hedefi 3.5 olarak belirlenmelidir. Vena kava filtreleri sadece antikoagülasyonun kontraendike olduğu durumlarda veya optimal tedaviye rağmen tekrarlayan embolilerde kullanılmalıdır. Başlangış (akut) tedavisi; DMAH; Dalteparin 200 U/kg SC günde tek doz, Enoksaparin 1 mg/kg SC günde iki kez, Tinzaparin 175 U/kg SC günde tek doz Fondaparinikus 5 mg (< 50 kg), 7.5 mg (50-100 kg), 10 mg (> 100 kg) SC günde tek doz UFH 80 U/kg yükleme dozu sonrasında aptt2-2.5 kat olacak şekilde 18 U/kg /saat infüzyon Uzun dönem tedavi; DMAH ile altı ay tedavi öncelikli tercih edilmelidir. Varfarin ilk 5 gün heparinle beraber devam edilmeli İNR 24 saat süresince > 2 olduğunda monoterapi olarak INR 2-3 olacak şekilde devam edilmelidir. DVT için minimum 3-6 ay, PE için 6-12 aylık tedavi kullanılmalıdır. Başlangıç tedavisi; DMAH başlangıç tedavisinde öncelikle tercih edilmelidir. Fondaparinikus ve UFH de kullanılabilir. Erken dönem tedavi (10 gün-ay); DMAH varfarine nazaran öncelikle tercih edilmelidir. Tedavi süresi; Minimum üç ay tedavi verilmeli. Altı aylık tedavi de verilebilir. Altı aydan uzun tedavi için aktif kanser varlığı, tolerabilite, kar-zarar oranı gibi durumlar göz önünde bulundurulmalıdır. Tekrarlayan emboli; Varfarin kullanıyor ise DMAH tedavisine geçilmelidir. DMAH kullanıyor ise dozu artırılmalı ve vena kava filtresi kullanılmalıdır. Vena kava filtreleri sadece antikoagülasyonun kontra endike olduğu durumlarda veya optimal tedaviye rağmen tekrarlayan embolilerde kullanılmalıdır. ASCO: American Society of Clinical Oncology, ESMO: European Society for Medical Oncology, NCCN: National Comprehensive Cancer Network, ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis. 312 Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315

Okutan O, Ayten Ö. KAYNAKLAR 1. Levitan N, Dowlati A, Remick SC, Tahsildar HI, Sivinski LD, Beyth R, et al. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine (Baltimore) 1999;78(5):285-91. 2. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clin Med Hotel-Dieu Paris 1865;3:654-712. 3. Agnelli G, Verso M, Management of venous thromboembolism in patients with cancer. J Throm Haemost 2011;9(Suppl 1):316-24. 4. Shinagare AB, Guo M, Hatabu H, Krajewski KM, Andriole K, Van den Abbeele AD, et al. Incidence of pulmonary embolism in oncologic outpatients at a tertiary cancer center. Cancer 2011;117(16):3860-6. 5. Johnson MJ, Sproule MW, Paul J. The prevalence and associated variables of deep venous thrombosis in patients with advanced cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1999;11(2):105-10. 6. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006;166(4):458-64. 7. Jones A, Stockton DL, Simpson AJ, Murchison JT. Idiopathic venous thromboembolic disease is associated with a poorer prognosis from subsequent malignancy. Br J Cancer 2009;101:840. 8. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293(6):715-22. 9. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Lyman GH. Risk factors for chemotherapy-associated venous thromboembolism in a prospective observational study. Cancer 2005;104(12):2822-9. 10. Perry JR, Julian JA, Laperriere NJ, Geerts W, Agnelli G, Rogers LR, et al. PRODIGE: a randomized placebo-controlled trial of dalteparin low molecular weight heparin (LMWH) thromboprophylaxis in patients with newly diagnosed malignant glioma. J Thromb Haemost 2010;8(9):1959-65. 11. Srkalovic G, Cameron MG, Rybicki L, Deitcher SR, KAttke- MArchant K, Hussein MA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma are associated with an increased incidence of venothromboembolic disease. Cancer 2004;101(3):558-66. 12. Otten HM, Mathijssen J, ten Cate H, Soesan M, Inghels M, Richel DJ, et al. Symptomatic venous thromboembolism in cancer patients treated with chemotherapy, an underestimated phenomenon. Arch Intern Med 2004;164:190-4. 13. Cheruku R, Tapazoglou E, Ensley J, Kish JA, Cummings GD, al-sarraf M. The incidence and significance of thromboembolic complications in patients with high-grade gliomas. Cancer 1991;68:2621-4. 14. Clahsen PC, van de Velde CJ, Julien JP, Floiras JL, Mignolet FY. Thromboembolic complications after perioperative chemotherapy in women with early breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group study. J Clin Oncol 1994;12(6):1266-71. 15. Prandoni P, Piccioli A. Venous thromboembolism and cancer: A two-way clinical association Frontiers in Bioscience 1997;2:12-21. 16. Rogers JS II, Murgo AJ, Fontana JA, Raich PC. Chemotherapy for breast cancer decreases plasma protein C and protein S. J Clin Oncol 1988;6:276-81. 17. Rella C, Coviello M, Giotta F, Maiello E, Colavito D, Colangelo D, et al. A prothrombotic state in breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 1996;40(2):151-9. 18. Levine MN, Gent M, Hirsh J, Arnoid A, Goodyear MD, Hrynuik W, et al. The thrombogenic effect of anticancer drug therapy in women with stage II breast cancer. N Engl J Med 1988;318:404-7. 19. Demirkan B, Ozcan MA, Glu AA, Yüksel F, Undar B, Alakavuklar M. The effect of anthracycline-based (Epirubicin) adjuvant chemotherapy on plasma TAFI and PAI-1 levels in operable breast cancer. Clin Appl Thromb. Hemost 2006;12(1):9-14. 20. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, DeCillis A, Emir B, Wickerham DL, et al. Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor positive breast cancer. J Natl. Cancer Inst 1997;89:1673-82. 21. Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, Zee B, Pater J. Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 1996;14(10):2731-7. 22. Kato A, Takano H, Ichikawa A, Koshino M, Igararshi A, Hattori K, et al. Retrospective cohort study of venous thromboembolism (VTE) in 1035 Japanese myeloma patients treated with thalidomide; lower incidence without statistically significant association between specific risk factors and development of VTE and effects of thromboprophylaxis with aspirin and warfarin. Thromb Res 2013;131(2):140-4. 23. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Richardson PG, San Miguel J, Barlogie B, et al. Prevention of thalidomide and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008;22:414-23. 24. El Accaoui RN, Shamseddeen WA, Taher AT. Thalidomide and thrombosis - A meta-analysis. Thromb Haemost 2007;97(6):1031-6. 25. Wang M, Dimopoulos MA, Chen C, Cibeira MT, Attal M, Spencer A, et al; Lenalidomide plus dexamethasone is more effective than dexamethasone alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma regardless of prior thalidomide exposure. Blood 2008;112(12):4445-51. Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315 313

Venöz tromboembolizm ve kanser 26. Alexander M, Teoh KC, Lingaratnam S, Kirsa S, Mellor JD. Thromboprophylaxis prescribing and thrombotic event rates in multiple myeloma patients treated with lenalidomide or thalidomide at a specialist cancer hospital. Asia Pac J Clin Oncol 2013;9(2):169-75. 27. Moore RA, Adel N, Riedel E, Bhutani M, Feldman DR, Tabbara NE, et al. High incidence of thromboembolic events in patients treated with cisplatin-based chemotherapy: A large retrospective analysis. J Clin Oncol 2011;29(25):3466-73. 28. Seng S, Liu Z, Chiu SK, Proverbs-Singh T, Sonpavde G, Choueiri TK, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer treated with Cisplatin: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2012;30(35):4416-26. 29. Nalluri SR, Chu D, Keresztes R, Zhu X, Wu S. Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA. 2008;300(19):2277-85. 30. Ranpura V, Hapani S, Chuang J, Wu S. Risk of cardiac ischemia and arterial thromboembolic events with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Oncol 2010;49(3):287-9728. 31. Bennett CL, Spiegel DM, Macdougall IC, Norris L, Qureshi ZP, Sartor O, et al. A review of safety, efficacy, and utilization of erythropoietin, darbepoetin, and peginesatide for patients with cancer or chronic kidney disease: A report from the southern network on adverse reactions (SONAR). Semin Thromb Hemost 2012;38(8):783-96. 32. Tonia T, Mettler A, Robert N, Schwarzer G, Seidenfeld J, Weingart O, et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD003407 33. Truelove E, Fielding AK, Hunt BJ. The coagulopathy and thrombotic risk associated with L-asparaginase treatment in adults with acute lymphoblastic leukaemia. Leukemia 2013;27(3):553-9. 34. Dubashi B, Jain A. L-Asparginase induced cortical venous thrombosis in a patient with acute leukemia. J Pharmacol Pharmacother 2012;3(2):194-5. 35. Guzmán-Uribe P, Rosas-López A, Zepeda-León J, Crespo- Solís E. Incidence of thrombosis in adults with acute leukemia: a single center experience in Mexico. Rev Invest Clin 2013;65(2):130-40. 36. Hammond J, Kozma C, Hart JC, Nigam S, Daskiran M, Paris A, et al. Rates of venous thromboembolism among patients with major surgery for cancer. Ann Surg Oncol 2011;18:3240-7. 37. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, Scarpa RM, Tonelli F, Bonizzoni E, et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery the @RISTOS project. Ann Surg 2006;243(1):89-95. 38. Christensen TD, Vad H, Pedersen S, Hvas AM, Wotton R, Naidu B, et al. Venous thromboembolism in patients undergoing operations for lung cancer: a systematic review. Ann Thorac Surg 2014;97:394-400. 39. Hennessey P, Semenov YR, Gourin CG. The effect of deep venous thrombosis on short-term outcomes and cost of care after head and neck cancer surgery. Laryngoscope 2012;122(10):2199-204. 40. Lee AY, Levine MN, Butler G, Webb C, Costantini L, Gu C, et al. Incidence, risk factors, and outcomes of catheterrelated thrombosis in adult patients with cancer. J Clin Oncol 2006;24:1404-8. 41. Verso M, Agnelli G, Bertoglio S, Di Somma FC, Paoletti F, Ageno W, et al. Enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism associated with central vein catheter: a doubleblind, placebo-controlled, randomized study in cancer patients. J Clin Oncol 2005;23:4057-62. 42. Verso M, Agnelli G. Venous thromboembolism associated with long-term use of central venous catheters in cancer patients. J Clin Oncol 2003;21(19):3665-75. 43. Gaddh M, Antun A, Yamada K, Gupta P, Tran H, El Rassi F, et al Venous access catheter-related thrombosis in patients with cancer. Leuk Lymphoma 2014;55(3):501-8. 44. Saber W, Moua T, Williams EC, Verso M, Agnelli G, Couban S, et al. Risk factors for catheter-related thrombosis (CRT) in cancer patients: a patient-level data (IPD) metaanalysis of clinical trials and prospective studies. J Thromb Haemost 2011;9:312-9. 45. Kuter DJ. Thrombotic complications of central venous catheters in cancer patients. Oncologist 2004;9(2):207-16. 46. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007;110(10):2339-46. 47. Streiff MB, Bockenstedt PL, Cataland SR, Chesney C, Eby C, Fanikos J, et al Venous thromboembolic disease. J Natl Compr Canc Netw 2011;9:714-77. 48. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Richardson PG, San Miguel J, Barlogie B, et al. Prevention of thalidomide-and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008;22:414-23. 49. Simanek R, Vormittag R, Ay G, Alguel G, Dunkler D, Schwarzinger I, et al. High platelet count associated with venous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS). J Thromb Haemost 2010;8(1):114-20. 50. Ay C, Dunkler D, Marosi C, Chiriac AL, Vormittag R, Simanek R, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116(24)5377-82. 51. Miller GJ, Bauer KA, Howarth DJ, Cooper JA, Humphries SE, Rosenberg RD. Increased incidence of neoplasia of the digestive tract in men with persistent activation of the coagulant pathway. J Thromb Haemost 2004;2:2107-14. 52. Welsh J, Smith JD, Yates KR, Greenman J, Maravevas A, Madden LA. Tissue factor expression determines tumour cell coagulation kinetics. Int J Lab Hematol, 2012;34(4):396-402. 314 Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315

Okutan O, Ayten Ö. 53. Kasthuri RS, Taubman MB, Mackman N. Role of tissue factor in cancer. J Clin Oncol 2009;27(29):4834-8. 54. Davila M, Amirkhosravi A, Coll E, Desai H, Robles L, Colon J, et al. Tissue factor-bearing microparticles derived from tumor cells: impact on coagulation activation. J Thromb Haemost 2008;6:1517-24. 55. Zwicker JI, Liebman HA, Neuberg D, Lacroix R, Bauer KA, Furie BC, et al. Tumor-derived tissue factor-bearing microparticles are associated with venous thromboembolic events in malignancy. Clin Cancer Res 2009;15:6830-40. 56. Zwicker JI, Liebman HA, Bauer KA, Caughey T, Campigotto F, Rosovsky R, et al. Prediction and prevention of thromboembolic events with enoxaparin in cancer patients with elevated tissue factor-bearing microparticles: a randomized-controlled phase II trial (the Microtec study). Br J Haematol 2013;160(4):530-7. 57. Zhang X, Yu H, Lou JR, Zheng J, Zhu H, Popescu NI, et al. MicroRNA-19 (mir-19) regulates tissue factor expression in breast cancer cells. J Biol Chem 2011;286:1429-35. 58. Rautou PE, Mackman N. Microvesicles as risk markers for venous thrombosis. Expert Rev Hematol 2013;6(1):91-101. 59. Molnar S, Guglielmone H, Lavarda M, Rizzi ML, Jarchum G. Procoagulant factors in patients with cancer. Hematology 2007;12(6):555-9. 60. Falanga A, Lacoviello L, Evangelista V, Belotti D, Consonni R, D Orazio A, et al. Loss of blast cell procoagulant activity and improvement of hemostatic variables in patients with acute promyelocytic leukemia administered all-trans-retinoic acid. Blood 1995;86:1072-81. 61. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B, et al; Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100:3484-8. 62. Zwicker JI, Furie BC, Furie B. Cancer-associated thrombosis. Crit Rev Oncol Hematol 2007;62:126-36. 63. Hoffman R, Haim N, Brenner B. Cancer and thrombosis revisited. Blood Rev 2001;15:61-7. 64. Sood A, Stone RL, Afshar-Kharghan V. Causes and consequences of cancer-associated thrombocytosis. Blood 2013;122(21):SCI-33. 65. Riedl J, Pabinger I, Ay C. Platelets in cancer and thrombosis.hamostaseologie 2014;34(1):54-62. 66. Chen M, Geng JG. P-selectin mediates adhesion of leukocytes, platelets, and cancer cells in inflammation, thrombosis, and cancer growth and metastasis. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2006;54:75-84. 67. Haddad TC, Greeno EW. Chemotherapy-induced thrombosis. Thromb Res 2006;118(5):555-68. 68. MismettiP, Laporte S, Darmon JY, Buchmüller A, Decousus H. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg 2001;88(7):913-30. 69. Farge D, Debourdeau P, Beckers M, Baglin C, Bauersachs RM, Brenner B, et al. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost 2013;11(1):56-70. 70. Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM, Lee AY, Arcelus JI, Balaban EP, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update. J Clin Oncol 2013;31(17):2189-204. 71. Mandalà M, Falanga A, Roila F; ESMO Guidelines Working Group. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22(Suppl 6):vi85-92. 72. Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, Verso M, Mandalà M, Cavanna L, et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol 2009;10(10):943-9. 73. Haas SK, Freund M, Heigener D, Heilmann L, Kemkes- Matthes B, von Tempelhoff GF, et al. Low-molecular-weight heparin versus placebo for the prevention of venous thromboembolism in metastatic breast cancer or stage III/IV lung cancer. Clin Appl Thromb Hemost 2012;18(2):159-65. 74. Debourdeau P, Farge D, Beckers M, Baglin C, Bauersachs RM, Brenner B, et al. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of thrombosis associated with central venous catheters in patients with cancer. J Thromb Haemost 2013;11:71-80. 75. Akl EA, Labedi N, Barba M, Terranato I, Sperati F, Muti P, et al. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2011;15(6):CD006650. 76. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349:146-53. 77. Lee AA, Peterson EA. Treatment of cancer-associated thrombosis Blood 2013;122(14):2310-7. 78. Sun JM, Kim TS, Lee J, Park YH, Ahn JS, Kim H, et al. Unsuspected pulmonary emboli in lung cancer patients: the impact on survival and the significance of anticoagulation therapy. Lung Cancer 2010;69:330-6. 79. O Connell C, Razavi P, Ghalichi M, Boyle S, Vasan S, Mark L, et al. Unsuspected pulmonary emboli adversely impact survival in patients with cancer undergoing routine staging multi-row dedector computed tomography scanning. J Thromb Haemost 2011;9:305-11. 80. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, Clarke-Pearson D, Flowers C, Jahanzeb M, et al. American society of clinical oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007;25:5490-5. Tuberk Toraks 2014;62(4):301-315 315