T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ PSİKİYATRİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Okan ÇALIYURT MAJÖR DEPRESYONDA UYKU ATALETİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ (Uzmanlık Tezi) Dr. A. Alper AYDUMAN EDİRNE - 2009 1
TEŞEKKÜR Tezimin yöneticisi olan ve her aşamada önemli katkılarda bulunan hocam Doç. Dr. Okan ÇALIYURT'a, uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve becerimin gelişmesinde katkılarından dolayı Prof. Dr. Ercan ABAY'a,, eğitimim süresince bilgilerinden faydalandığım Doç. Dr. Erdal VARDAR, Doç. Dr. Cengiz TUĞLU ve yardımlarından dolayı çalışma arkadaşlarıma teşekkür ederim. 2
İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 DEPRESYONUN TARİHÇESİ... 3 TANISAL SINIFLANDIRMA VE KLİNİK ÖZELLİKLER... 4 EPİDEMİYOLOJİ VE RİSK ETKENLERİ... 8 ETİYOLOJİ... 11 BİLİŞSEL İŞLEVLER... 17 UYKUNUN NÖROBİYOLOJİSİ... 21 UYKU ATALETİ... 25 GEREÇ VE YÖNTEMLER... 31 BULGULAR... 35 TARTIŞMA... 42 SONUÇLAR... 47 ÖZET... 49 SUMMARY... 51 KAYNAKLAR... 53 EKLER 3
SİMGE VE KISALTMALAR ACC DLPFC DSM-III-R DSM-IV OFC PET PFC SCID-I SPECT HPA ACTH 5-HT GABA BDNF camp : Anterior cingulate cortex (ön singulat korteks) : Dorsolateral prefrontal cortex (dorsolateral prefrontal korteks) : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Third Edition-Revised (Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı, Gözden Geçirilmiş Üçüncü Baskı) : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition (Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı, Dördüncü Baskı) : Orbitofrontal cortex (orbitofrontal korteks) : Pozitron emisyon tomografisi : Prefrontal cortex (prefrontal korteks) : Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders, Clinical Version (DSM-III-R Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme, Klinik Uyarlaması) : Single Photon Emission Computed Tomography (Tek Foton Emisyon Bilgisayarlı Tomografi) : Hipotalamik-pituiter-adrenal eksen : Adrenokortikotropik hormon : 5 hidroksitriptamin : Gama amino butirik asit : Beyin kaynaklı nörotrofik faktör : Siklik adenozin mono fosfat 4
PFK VLP NREM REM EEG PGO SWS RT MAST DST VAS ADD : Prefrontal korteks : Ventrolateral preoptik çekirdek : Non rapid eye movement (Hızlı göz hareketleri olmayan) : Rapid eye movement (Hızlı göz hareketleri) : Elektroensefalogram : Ponto-genikülo-oksipital : Slow wave sleep (Yavaş dalga uykusu) : Reaction time (Reaksiyon zamanı) : Memory and search test (Hafiza ve arama testi) : Descending subtraction test (Azalan işlemler testi) : Visuel analog scale (Görsel analog skala) : 2-min addition task (İki dakikalık toplama işlemi testi) 5
GİRİŞ VE AMAÇ Depresif duygular sağlıklı insanlarda istenmeyen ya da hayal kırıklığına neden olan yaşamsal olaylar karşısında ortaya çıkabilen sıkıntı, üzüntü ve kederi içeren duygusal tepkiler olup, yaşamın normal bir parçası olarak kabul edilebilir. Ancak, klinikte ruhsal bir rahatsızlık olarak kabul edilen "depresif bozukluk" duygusal bir tepkiden çok daha şiddetli ve kişinin yaşamını olumsuz olarak etkileyen, hatta onun tüm yaşamsal işlevlerini bozan, belirli belirti kümelerinden oluşan bir sendromdur. Temel özellikleri arasında kederli ve karamsar duygu durumu, kötümser düşünme, gelecek hakkında umutsuzluk, hayattan zevk alamama, enerji azlığı, psikomotor yavaşlama, iştah ve uyku düzensizlikleri gibi vejetatif belirtiler yer alır (1). Majör depresif bozukluk günümüzde kronik yeti yitimine neden olan ve yaşam işlevselliğini etkileyen bir durum olarak ele alınmaktadır (2). Depresyondaki hastaların bilişsel işlevlerinin sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığı ve bilişsel işlevlerde bozukluklar olduğunu gösteren çok sayıda araştırma bulunmaktadır. Diğer yandan majör depresyonlu hastalarda bilişsel kayıpların kişinin genel işlevselliğinde bozulmaya yol açtığı gösterilmiştir (3). Uyku ataleti (sleep inertia) uykudan uyandıktan hemen sonra ortaya çıkan bir dakikadan dört saate kadar sürebilen genellikle 15-30 dk. süreli bilişsel yavaşlama ve genel performansta azalmayla giden fizyolojik bir durumdur (4). Uyku ataleti dönemi kriz ve felaket yönetimi, askeri operasyonlar, uçuş ve uçuş güvenliği gibi kritik işlerde çalışanlarda güvenlik açısından önem kazanmaktadır. Uyku ataleti döneminde bilişsel performans azalmasına bağlı kazalar bildirilmiştir bu nedenle birçok ülkenin güvenlik otoriteleri tarafından bu döneme ilişkin uyarıcı yayınlar bulunmaktadır (4, 5). 1
Bu çalışmada bilişsel işlevler de bozulmaya neden olan Majör depresyon hastalarında bilişsel işlevlerde kısa süreli fizyolojik değişime neden olan uyku ataletinin değerlendirilmesi ve işlevsellikte olası kayıpların normal sağlıklı kontrollerle karşılaştırılması amaçlanmıştır. 2
GENEL BİLGİLER DEPRESYONUN TARİHÇESİ Depresyon bilinen psikiyatrik bozuklukların en eskilerinden biridir. Tıp literatüründe depresyonu ilk tanımlayan Hippokrates'dır. Hippokrates (MÖ. 460-357) depresyonu kara safra fazlalığı ile açıkladığı için "melaine chole" olarak adlandırmıştır (6). Galen'e (MS. 131-201) göre melankoli "korku ve depresyon, yaşamdan hoşnutsuzluk, tüm insanlardan nefret" ile kendini göstermektedir (7). Efes'li hekim Soranus'un (MS 1.-2. yy) ruh hastalıklarının kurumsal tedavisinde hastalara tiyatro oyunları izlettiği, oyunlarda rol almalarını istediği ve melankolide komedi, manide trajediyi tercih ettiği bilinmektedir (8). Tamamıyla duygudurum bozukluklarına ayrılmış ilk İngilizce metin, R. Burton' un 1621'de yayınlanan "Melankolinin Anatomisi" adlı eseridir. Nedensiz melankolilerin yanı sıra, hipokondriyazis, yas ve aşk melankolileri gibi çok çeşitli nedensel kategoriler de sınıflamış ve hemen bütün öncülleri gibi Burton da depresyonun erkeklerde daha sık görüldüğünü bildirmiştir (7). Mani, P. Pinel (1745-1826) ve melankoli ise J.E. Esquirol (1772-1840) tarafından incelenmiş ve ayrıntılarıyla tanımlanmıştır. İngiliz psikiyatrist H. Maudsley (1835-1918) "affektif bozukluk" terimini ilk kullanan kişidir. E. Kraepelin (1856-1926) ise mani ve melankolinin bütün formlarını biraraya toplamış, uzunlamasına seyirde tekrarlayabildiğini, birbirini izleyebildiğini, aynı epizoda üst üste binebildiğini gözlemlemiş, 1899 yılında yayınladığı ders kitabında manik-depresif hastalığı ayrı bir klinik durum haline getirmiştir. E. Kraepeline göre klinik depresyonun çekirdek 3
patolojisi, duygudurumda çökme ve fiziksel ve zihinsel süreçlerdeki yavaşlamadır. Bu tablo, DSM-IV' teki "majör depresif bozukluk, melankolik özellikli" tanısına karşılık gelmektedir. Bu bilim adamı DSM-IV' ün "bipolar bozukluk" olarak adlandırdığı bozukluğun bir devamlılık gösterdiğini ileri sürmüştür (8). 17. yüzyıl Fransa' sındaki kartezyen düşünce zihni bedenden kavramsal olarak ayırmakla, hekimlere somatik alanda otonomi sağlamış, kilisenin müdahalesinden özgür kılmıştır. Dikotomik yaklaşım Kraepelin'in deskriptif gözlemleri ve tanısal kategorizasyonunda meyvesini vermiş, ancak biyolojik indirgemecilikle de sınırlanmıştır. 20. yüzyılın başında İsviçre'li A. Meyer, ruh ve beden arasındaki ayrımı köprüleştirmek amacıyla "psikobiyoloji" terimini getirmiş, psikososyal nedenlere dikkat çekmiştir. Melankoli terimi yerine, biyolojik çağrışımları olmadığı için depresyonu (pressed down, aşağı bastırılmış) terimini tercih etmiştir (7). Endojen/eksojen (benzer şekilde otonom/reaktif, biyolojik/karakterolojik, vb) depresyon ayrımı, çoğu depresyon şeklinin endojen ve eksojen etiyolojik bileşenleri olduğu konusunda birçok araştırmacı fikir birliği içinde olduğundan, bugün büyük ölçüde terkedilmiştir. Bugün üzerinde fikir birliğine varılması çok daha zor gibi görünen durum, potansiyel olarak komorbid durumlar olan değişik anksiyete bozuklukları, madde kullanım bozuklukları ve kişilik bozuklukları ile depresif bozukluklar arasındaki sınırları netleştirmektir (7). TANISAL SINIFLANDIRMA VE KLİNİK ÖZELLİKLER Depresyonun tanımlanması klinik belirtilerin saptanması ve bir sınıflama sistemine göre tanı koyulmasını kapsar. Depresyon tanısı ile kastedilen depresif sendrom tanısıdır. Depresif sendrom tanısı, klinik belirtilere göre koyulan betimleyici bir tanıdır ve etiyolojiden bağımsızdır. Bu aşamada psikopatolojik örüntü ayrıntılarıyla betimlenir. Bu belirtilerin şiddeti ve öyküsü başta olmak üzere, özgeçmiş ve soygeçmiş sorgulanır. Klinik betimlemede depresyon belirtilerinin ve tanı ölçütlerinin bilinmesi önem taşır (9). Majör Depresif Epizod İçin DSM-IV Tanı Ölçütleri A. İki haftalık bir dönem sırasında, daha önceki işlevsellik düzeyinde bir değişiklik olması ile birlikte aşağıdaki semptomlardan beşinin (ya da daha fazlasının) bulunmuş olması; semptomlardan en az birinin ya (1) depresif duygudurum ya da (2) ilgi kaybı ya da artık zevk alamama olması gerekir. Açıkça genel tıbbi bir duruma bağlı olan 4
ya da duyguduruma uygun olmayan hezeyan ya da halüsinasyon semptomlarını katılmaz. (1) Ya hastanın kendinin bildirmesi' (örneğin, kendisini üzgün ya da boşlukta hisseder) ya da başkalarının gözlemesi (örneğin, ağlamaklı bir görünümü vardır) ile belirli, hemen her gün yaklaşık gün boyu süren depresif duygudurum. Çocuklarda ve ergenlerde irritabl duygudurum bulunabilir. (2) Hemen her gün, yaklaşık gün boyu süren, tüm etkinliklere karşı ilgide belirgin azalma ya da artık bunlardan eskisi gibi zevk alamıyor olma (ya hastanın kendisinin bildirmesi ya da başkalarınca gözleniyor olması ile belirlendiği üzere). (3) Perhizde değilken önemli derecede kilo kaybı ya da kilo alımının olması (örneğin, ayda, vücut kilosunun %5 inden fazlası olmak üzere ya da hemen her gün iştahın azalmış ya da artmış olması. Çocuklarda, beklenen kilo alımının olmaması. (4) Hemen her gün, insomnia (uykusuzluk) ya da hipersomnia (aşırı uyku) olması (5) Hemen her gün, psikomotor ajitasyon ya da retardasyonun olması (sadece huzursuzluk ya da ağırlaştığı duygularının olduğunun bildirilmesi yeterli değildir, bunların başkalarınca da gözleniyor olması gerekir). (6) Hemen her gün, yorgunluk-bitkinlik ya da enerji kaybının olması. (7) Hemen her gün, değersizlik, aşırı ya da uygun olmayan suçluluk duygularının (hezeyan düzeyinde olabilir) olması (sadece hasta olmaktan ötürü kendini kınama ya da suçluluk duyma olarak değil). (8) Hemen her gün, düşünme ya da düşüncelerini belirli bir konu üzerinde yoğunlaştırma yetisinde azalma ya da kararsızlık (ya hastanın kendisi söyler ya da başkaları bunu gözlemiştir). (9) Yineleyen ölüm düşünceleri (sadece ölmekten korkma olarak değil), özgül bir tasarı kurmaksızın yineleyen intihar etme düşünceleri, intihar girişimi ya da intihar etmek üzere özgül bir tasarının olması. B. Bu semptomlar bir Mikst Epizodun tanı ölçütlerini karşılamamaktadır. C. Bu semptomlar klinik açıdan belirgin bir sıkıntıya ya da toplumsal, mesleki alanlarda ya da önemli diğer işlevsellik alanlarında bozulmaya neden olur. D. Bu semptomlar bir madde kullanımının (örneğin, kötüye kullanılabilen bir ilaç) ya da genel tıbbi bir durumun (örneğin, hipotiroidizm) doğrudan fizyolojik etkilerine bağlı değildir. 5
E. Bu semptomlar Yas'la daha iyi açıklanamaz, yani sevilen birinin yitirilmesinden sonra bu semptomlar 2 aydan daha uzun sürer ya da bu semptomlar, belirgin bir işlevsel bozulma, değersizlik düşünceleriyle hastalık düzeyinde uğraşıp durma, intihar düşünceleri, psikotik semptomlar ya da psikomotor retardasyonla belirlidir (10). Majör Depresyonda Klinik Özellikler Depresif bir duygudurum ile ilgi ve zevk almanın kaybı depresyonun anahtar özellikleridir. Hastalar kendilerini sıkıntılı, umutsuz ya da değersiz hissettiklerini söylerler. Hastalar için depresif duygudurum sıklıkla kendini normal üzüntü ya da yastan ayırt ettiren farklı bir niteliktedir. Hastalar sıklıkla depresif belirtileri öldürücü ruhsal bir acı olarak tanımlarlar. Depresif hastalar bazen iyileştikçe kaybolan bir belirti olan ağlayamamaktan yakınırlar (11). a) Majör depresyon tanısında öyküden elde edilen bilgiler: Anhedoni-zevk alamama Arkadaşlar veya aileden uzaklaşma Güdülenme yokluğu ve engellenmeye dayanma gücü azalması Vejetatif belirtiler: i. Libido kaybı. ii. iştahsızlık ve kilo kaybı. iii.iştah artışı ve kilo alma. iv. düşük enerji düzeyi, yorgunluk. v. adet düzensizliği. vi. sabah erken uyanma (terminal insomnia) çökkün hastaların yaklaşık % 75 i uykusuzluk veya aşırı uyuma gibi uyku bozukluklarına sahiptir. vii. gün içinde duygu durumda dalgalanma (semptomlar genellikle sabahları kötüleşir) Kabızlık Ağız kuruluğu Baş ağrısı 6
b) Majör depresyon tanısında ruhsal durum muayenesinden elde edilen bilgiler Genel görünüm ve davranış: Psikomotor yavaşlama ve ajitasyon, göz temasında azalma, ağlama, vucudun öne eğilmesi, genel görünüm ve hijyene dikkat etmeme Duygulanım: Sıkıntılı Duygudurum: Çökkün Konuşma: Azdır ya da kendiliğinden konuşmaz, tek tek hecelerle, uzun aralıklarla konuşur, konuşma hafif, düşük tonda ve monotondur. Düşünce içeriği: Çökkün hastaların %60 ında özkıyım düşünceleri ve %15 inde tamamlanmamış özkıyım girişimi ; obsesif yinelemeler; yaygın umutsuzluk; değersizlik ve suçluluk duyguları; bedenle ilgili zihinsel uğraşlar; kararsızlık; düşünce içerik yetersizliği; varsanı ve sanrılar (duygudurumla uyumlu suçluluk, yok olma, kötülük görme gibi) vardır. İçgörü ve yargılama: Kişisel değersizlikle ilgili düşünceler bilişsel bozukluklar nedeniyle bozulur. c) Majör depresyon tanısında eşlik eden bulgular: Bedensel yakınımalar: Depresyonu maskeleyebilir; özellikle kalp, sindirim sistemi, boşaltım sistemi, sırtın alt tarafında ağrı ve ortopedik yakınmalar var olduğunda, sanrı ve varsanrıların içeriği çökkün duygudurumla uyumlu olmaya eğilimlidir; en yaygın olanlar suçluluk, yoksulluk, hak edilmiş kötülük görme, bedenle ilgili ve dünyanın sonu geldiği şeklindedir. Duygudurumla uyumsuz sanrılar, belirgin duygudurumla açık olarak ilişkisi olmayan içeriktedirler, örneğin çökkün durumlarla ilişkisiz düşünce sokulması, yayınlanması, etkilenme sanrılarıdır. Yaşa Özgü Bulgular Depresyon değişik yaşlarda farklı şekillerde görülebilir a) Puberte öncesi: Somatik yakınmalar, ajitasyon, tek sesli işitsel varsanılar, kaygı bozuklukları ve fobiler b) Ergenlik: Madde kötüye kullanımı, antisosyal davranış, huzursuzluk, okuldan kaçma, okul güçlükleri, gelişigüzel cinsel ilişkiler, reddedilmeye aşırı duyarlılık, yetersiz hijyen 7
c) Yaşlılık: Bilişsel kusurlar (bellek yitimi, yönelim bozukluğu ve konfüzyon, psödodemans ya da depresyonun demans sendromu, apati, çelinebilirlik) EPİDEMİYOLOJİ VE RİSK ETKENLERİ Depresyonun Epidemiyolojisi Depresyon psikiyatrik hastalıklar arasında en sık görülenlerden biridir. Kabaca toplumda her 10 kişiden birinde izlenmekte olup, her dört kadından ve her 8-10 erkekten birisi yaşamları boyunca en az bir kez depresif epizod geçirmektedir. Kadınlarda, erkeklerden iki kat daha fazla görülmektedir. Yaşam boyu majör depresyon yaygınlığını; Angst %4.4-%19.6 ve Kessler %17 olarak belirtmiştir. Doğan ve ark.'nın çalışmasında; ülkemizdeki depresyon yaygınlığı (%8-20) diğer ülkelerdeki oranlara benzer bulunmuştur. Kessler' in çalışmasında bir yıllık süre içinde toplumun %10.3' ünde majör depresyon saptanmıştır. Bir yıllık yaygınlığı kadınlarda %8, erkeklerde %3 civarındadır. Witchen ve ark. çalışmasında yaşam boyu tekrarlayan kısa depresyon sıklığını %11 olarak bulmuşlardır (12,15). Depresyonda Risk Etkenleri Yaş: Depresyon daha çok orta yaş hastalığıdır. Majör depresyon orta yaş ve 45 yaş altında daha sık görülür. Jorm' un çalışmasına göre, daha öncesinde var olan yaygın kanının aksine, depresyon yaşlılarda daha fazla saptanmamıştır, ilerleyen yaşla birlikte hastalarda izlenen depresif belirtilerin artmasına rağmen, majör depresyon sıklığı artmamaktadır (16). Cinsiyet: Majör Depresyon kadınlarda erkeklere göre iki kat daha fazla görülmektedir. Cinsiyete göre ortaya çıkan bu farklılık genç ve orta yaşta daha belirgindir. Yaş ilerledikçe iki cins arasındaki fark da azalmaktadır. Burada iki konu önem kazanmaktadır 1) Biyolojik ve genetik etkenler: Menstrüel döngü gibi normal hormon dalgalanmalarına verilen anormal yanıtlar ya da diğer hormonal etkenler; menapoz, hamilelik, doğum, hormon ve doğum kontrol ilaçlarının etkileri depresyonun ortaya çıkmasında rol oynayabilmektedir. Ayrıca kadınlarda monoaminooksidaz düzeyi 8
yüksektir ve tiroid hormon bozuklukları daha fazla görülür. Postpartum dönemde ortaya çıkan depresyonda ise, düşen östrojen ve artan progesteron düzeyleri sorumlu tutulmaktadır. Premenstruel dönemde duygusal dalgalanmadaki artış da benzeri bir değişimle ilişkili olabilir. Oral doğum kontrol haplarının kullanılması sonucu, progesteron artışıyla birlikte depresif belirtilerinde artması, bu yaklaşımı desteklemektedir. 2) Psikolojik etkenler: Bu konuda, kadına toplum içinde biçilen rol, bu konuda ona karşı verilen tepkiler, yaşadığı stresler, çatışmalar ve çoğu kez bunlarla başa çıkamamanın verdiği çaresizlik sorumlu tutulmaktadır (17). Irk ve Etnik Gruplar Folsom ve ark. yaptıkları bir çalışmada; majör depresyon dağılımının ırklara ve etnik gruplara göre farklılık göstermediği ve ırklar arasında görülen bazı farklılıklarında, daha çok sosyoekonomik durumun etkisinden kaynaklandığını ortaya koymuştur. Diğer yandan, siyah ırkta daha az oranda majör depresyon izlendiğini ileri sürenlerde olmuştur (18). Medeni Durum Depresyon ayrı yaşayan ya da boşanmış eşler arasında daha yüksek oranda izlenmektedir. Yalnız yaşayan annelerde, evli olanlara göre, depresyon gelişme riski iki kat fazladır. Brown ve Moran ın çalışmalarında; eş kaybının depresyonun ilk epizoduyla ilişkili önemli bir çevresel stres etkeni olduğunu bildirmişlerdir. Bu risk cinsiyete göre de değişim göstermektedir. Bekar kadınlar, evlenmiş kadınlara göre daha az depresyon riski yaşarken, bunun tersine evli erkekler bekar erkeklere göre daha az risk taşırlar (19). Aile Öyküsü ve Genetik Özellikler Kendler ve ark. yaptığı çalışmada; bireyin birinci dereceden biyolojik akrabalarında majör depresyon öyküsü varsa, kendisinde de depresyon görülme olasılığının arttığını bildirmiştir. Biyolojik akrabasında majör depresyon olanlarda, hastalanma oranı erkeklerde %11 ve kadınlarda %18 düzeyindedir (20). 9
Erken Dönem Çocukluk Yaşantıları Bazı yazarlar anne-baba tarafından sağlanan ve süreklilik gösteren sevgi ve duygusal beslemenin depresyon oluşumunu önlediğini, buna karşın anne babadan ayrılmanın ya da gerçek kayıpların ileri yaşlarda depresyon gelişimi açısından risk oluşturduğunu ileri sürmüşlerdir. Spitz; yaşamın ikinci 6 ayında annesinden ayrı kalan bebeklerde açık depresif belirtiler tanımlamış, bireyi şekillendiren dönemlerde yaşanan ayrılık ve kayıpların; ya çocuğun depresif yapı geliştirmesine ya da ancak ilkel savunma düzenekleri kullanarak depresyondan korunabileceğine dikkati çekmiştir (21). Çocukluk Dönemi Yaşantıları 1) Kayıplar, özellikle 11 yaş öncesi ebeveyn kaybı ileriki dönemlerde depresyon gelişimi ile ilişkili bulunmuştur. 2) Anne babanın ilgisiz tutumu, özellikle 17 yaşından önce karşılaşılan ihmal bir başka risk etkenidir. 3) Çocukluk döneminde yaşanan kötüye kullanım durumları da diğer bir risk etkenidir. Aile üyelerinden şiddet görme, aile içinde ya da yakın çevre tarafından cinsel tacize uğrama gibi olayların depresyonu yaklaşık iki kat arttırdığı görülmüştür. Birmaher ve ark. çalışmasında çocukluk dönemlerindeki kötüye kullanımların hipotalamik-pituiter-adrenal (HPA) ekseninin işlevlerini etkileyebileceği yani kortikotropin salgılatıcı hormon uyarma testinde daha yüksek derecede ACTH yanıtlarının alındığını iler sürmektedirler (22). Hastalık Öncesi Kişilik Özellikleri Depresyonun kapsamlı anlaşılabilmesi için, kişinin depresyon epizodu öncesindeki "premorbid" kişilik yapısı incelenmelidir. Obsesif, histrionik, pasif ve bağımlı ve de sınır kişilik yapısı özelliklerine sahip olanlarda depresyon daha çok izlenirken, antisosyal ve paranoid kişilik yapısına sahip bireylerde daha az izlendiğine yönelik görüşler vardır (17). Olumsuz Yaşam Olayları ve Stres Etkenleri Olumsuz yaşam olaylarının tek başlarına değil, ancak kişide genetik, biyolojik, ya da ruhsal bir yatkınlık bulunması durumunda depresyon oluşumuna neden olduğu düşünülmektedir. Birçok insan olumsuz yaşam olayları yaşadığı halde depresyon 10
epizoduna girmemektedir. Çünkü negatif olaylar daha çok "afektif diatez" e sahip bireyler üzerinde etkili olmaktadır. Yaşanan olayın kendisinden çok, o olayın, o kişi tarafından nasıl algılandığı ruhsal açıdan çok daha önemlidir. Bu konuyla ilgili Brown ve arkadaşları etkileri uzun süre devam eden yaşam olaylarının depresyon oluşturmadaki rolünü vurgulamış, kısa süreli etki oluşturan olayların depresyona yol açmadığını ileri sürmüşlerdir (19). Sosyo-ekonomik Durum ve Sosyal Destek Yoksul kişilerde depresyon oranının iki kat fazla olduğunu, kentlerde yaşayanlarda kırsal bölgedekilere göre daha sık görüldüğü, işsizlerde 3 kat, yoksullarda 2 kat daha fazla olduğunu belirtilmiştir (17). Diğer Psikiyatrik Bozukluklarla Birliktelik Kupfer depresyonun tekrarlayabilen ve kronikleşen bir hastalık olduğunu, birinci epizoddan sonra ortalama % 75-80 civarında nüks oranı olduğunu bildirmiştir. Anksiyete bozukluklarının varlığı, depresyon olasılığını arttırmaktadır. Nörolojik hastalıklar; örneğin Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı, inme gibi hastalıklarda depresyon yüksek orandadır. Birincil uyku bozukluklarının varlığı depresyon sıklığını arttırmaktadır. Alkol ve madde kötüye kullanımıyla depresyon arasında daha yüksek oranda birliktelik izlenir (17). ETİYOLOJİ 1. Psikolojik Görüşler Psikoanalitik ve psikodinamik görüşler: Depresyonu anlama girişimlerinde, Sigmund Freud nesne kaybı ve melankoli arasında bir ilişki olduğunu, depresyondaki hastanın öfkesinin kayıp nesne ile özdeşim nedeniyle içe yöneldiğini öne sürmüştür. Freud bir objeyi terk etmek için egonun tek yolunun içe alma (introjeksiyon) olduğuna inanmaktaydı. Depresif hastanın suçluluk ve kendi kendini kınama ile birlikte derin bir değersizlik duygusu hissetmesi ama yas tutanda bu duyguların olmaması depresyonu yastan ayırt ettirmekteydi. Melanie Klein depresyonu depresif duyguduruma bağlamıştır. Manik depresif döngüleri çocukluk çağında seven içe alınan nesneleri oluşturmada başarısızlığın 11
yansıması olarak ele almıştır. Onun görüşüne göre, depresif hastalar kendi yıkıcılıkları ve açgözlülükleri nedeniyle seven objelere zarar verme kaygılarından yakınmaktadırlar. Bring depresyonu içe yönelen saldırganlıkla çok az ilişkisi olan birincil afektif bir durum olarak ele almıştır. Ayrıca depresyonu kişinin özlemleri ve gerçekliği arasında kalan ego gerginliğinden ortaya çıkan bir etki olarak düşünmüştür. Depresif hasta ideallerini yaşamamış olduğunu fark ettiği zaman kendini yardımsız ve güçsüz hissetmektedir. Temelde depresyon egonun özsaygısının kısmi ya da tam çökmesi olarak özetlenebilmektedir (23). Davranışçı Kuram (Öğrenilmiş Çaresizlik) Deneysel olarak, kaçamayacakları yineleyici elektrik şoklarına maruz bırakılan hayvanlar sonunda vazgeçerek gelecek şoklardan kaçma girişiminde bulunmamışlardır. Bu hayvanlar çaresiz olduklarını öğrenmişlerdir. Depresyonda olan insanlar kendilerini benzer bir çaresizlik durumunda bulabilirler. Öğrenilmiş çaresizlik kuramına göre, depresyon eğer klinisyen hastaya çevresini kontrol etme duyumunu ve çevresinin efendisi olmayı yavaş yavaş öğretirse depresyon düzelebilmektedir. Klinisyenin tedavi için ödüllendirici davranış tekniklerini ve olumlu pekiştirmeyi kullanması faydalı olabilmektedir (24). Bilişsel Kuram Bilişsel kurama göre, çocukluk çağındaki deneyimler öğrenme yolu ile bazı temel düşünce, varsayım ve inanç sistemlerinin oluşmasına neden olur. Bu temel varsayım ve inançlar yapısal düzeyde şema olarak adlandırılır. Bu şemalar ise yaşamın daha ileri dönemlerinde bireylerin kendilerini ve yaşadıkları dünyaya ilişkin algılarını ve davranışlarını biçimlendirmektedir. Depresyondaki şemaların içeriğinde; değersizlik, yetersizlik, başarısızlık ve sevilmeme vardır. Değersizlik, yetersizlik ve başarısızlık kendilik değerinin, sevilmeme ise toplumsal kabul ve değerin göstergesidir. Depresyon kişinin bilinçli olarak farkında olmadığı bu şemaları destekleyen bir yaşam olayı ardından gelişir (24). 2. Biyolojik Görüşler Depresyonun etiyolojisinde çeşitli nörobiyolojik mekanizmaların varlığı ileri sürülmektedir. Bunlar arasında noradrenerjik sistem, serotonerjik sistem, nöropeptidler, 12
genetik geçiş modeli, glutamaterjik sistem, nöroendokrinolojik faktörler, nöroplastisite ve nörotrofik faktörler, hücre içi bağlantılar ve nöroanatomik bağlantılar örnek olarak verilebilir. Noradrenerjik Sistem Büyük oranda hayvan araştırmaları ve invitro çalışmalarda elde edilen kanıtlar duygudurum bozukluklarının beyinde limbik sistem ve lokus seruleustaki bir ya da birden fazla nöronal yolaktaki işlevsel bozukluktan kaynaklandığını düşündürmektedir ve duygudurum bozukluğunda en fazla noradrenalin ve serotonin değişiklerinin rol aldığı bununla birlikte rollerinin hala kesin olarak belirlenemediği bildirilmektedir (25). Depresif hastalarda noradrenalinin azalmasının depresif semptomlarda bir artış oluşturduğu ve noradrenalin projeksiyonları ile depresyon arasındaki bağlantıya ilişkin kapsamlı kanıtlar mevcut olduğu gösterilmiştir. Çoğu hastada plazma noradrenalin konsantrasyonunda ve noradrenerjik reseptörlerde artış ayrıca beta adrenerjik reseptör yoğunluğunda değişiklik saptandığı açıklanmıştır (26). Serotonerjik Sistem Monoamin hipotezi üç biyojenik aminden (serotonin, noradrenalin, dopamin) birisinin ya da diğerinin eksikliğinin ve dolayısıyla işlevlerinde ortaya çıkan azalmanın veya bunların reseptörlerindeki sayı ve duyarlılıkta artışın depresyonun altında yatan biyolojik düzenek olduğunu ileri sürmektedir. Antidepresan etkinliği kanıtlanmış klomipramin gibi bazı trisiklik antidepresanlar ile daha yeni antidepresanların (sertralin, fluvoksamin, fluoksetin, trazodon) dopamin geri alımını etkilemeksizin serotonin geri alımını güçlü bir şekilde bloke edişlerinin anlaşılması serotonin hipotezine büyük destek sağlamıştır (27). Serotonerjik hiperfonksiyon varsayımı ise 5-HT'nin kimyasal taşınmasında artış olduğunu ve bu artışın olasılıkla postsinaptik 5-HT reseptörlerinin aşırı duyarlılığı sonuncu ortaya çıktığını ileri sürmektedir. Bu zıt durumu açıklamak için çeşitli düşünceler ortaya konmuştur. Bunlardan biri serotonerjik sistemde saptanan azalmış işlev veya artmış işlevinin hastalığın farklı aşamaları ile ya da farklı tipleri ile ilişkili olabileceğidir. Bir diğeri ise depresyonun serotonin mekanizmasının eksikliği ya da aşırılığı ile değil stabil olmaması ile ilişkili olabileceği savıdır (28). 13
Depresyon Etiyolojisinde Genetik Kanıtlar Depresyonun etiyolojisinde genetik çalışmalar çeşitli başlıklar altında toplanmıştır. Serotonin, adrenalin, dopamin, anjiotensin dönüştürücü enzim, monoamin oksidaz, GABA gen polimorfizmi gibi değişiklikler etiyoloji ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. Depresyonun genetik yönü oldukça karmaşıktır, genetik heterojenite ve multifaktöryel kalıtım gösterilmiştir. Genetik yaklaşımlara ek olarak, psikiyatrik araştırmalar duygudurum bozukluklarının ortaya çıkışında psikososyal faktörlerin etkisi üzerinde yoğunlaşmakta ve gen-çevre etkileşimli modeller üzerinde de durmaktadır (29). Depresyon Etiyolojisinde Nöropeptidler Nörotransmiterlerin içinde önemli yer tutan peptidler yapılarında yüzden az aminoasit bulunduran kısa zincirli proteinlerdir. Nöropeptidler büyük ölçüde nöromodülatör ve nörohormon olarak görev yapar. Bu işlevleri yanında lokal olarak nörotransmiter işlevleri de vardır. Şimdiye kadar tespit edilebilen nöroaktif peptidlein sayısı yüzden fazladır. Araştırmacılar MSS'de belki de üçyüzden fazla peptid olabileceğini varsaymaktadır. Beynin tümünde yer almakla birlikte en fazla limbik sistemde yer almaktadırlar. Depresyon etiyolojisiyle ilgili araştırılmış olan nöropeptidler ise şunlardır; Somatostatin, Kortikotropin Salgılatıcı Hormon, Gonadal Düzenleyici Steroidler (GnRH), Vazopressin-Oksitosin, Tiroid Hormonları, P Maddesi, Endojen Opioidler, Kolesistokinin ve Melatonindir (30). Depresyondaki Nöroendokrinolojik Etkenler Nöroendokrin sistemler beyin nörotransmiterleri tarafından kontrol edildiği için, bu sistemlerdeki anormallikler psikiyatrik hastalıkların altında yatan nörotransmiter değişikliklerini anlamada yardımcı olabilir. Hormonal psikiyatri üç açıdan önemlidir. Birincisi bazı peptid hormonlar klasik nörotransmiterler gibi işlev görürler. İkincisi nöroendokrin eksenlerin hormonları kan yoluyla beyine taşınarak geribildirim oluşturur ve nöronal işlevi etkileyebilir. Üçüncü olarak da bazı psikiyatrik hastalıklar klasik nöroendokrin eksenlerin hipoaktivitesi veya hiperaktivitesi ile seyretmektedir. Depresyonda birçok nöroendokrin sistemde değişiklikler olduğu bilinmektedir. Bu değişikliklerin araştırılması bir yandan depresyonun patofizyolojisini daha iyi anlamamıza yararken, bir yandan da bazı belirleyicilerin bulunmasına ve depresyonun tedavi seçeneklerinin zenginleşmesine yol açmaktadır (31). 14
Depresyon, Nöroplastisite, Nörogenezis ve Nörotrofik Etkenler Depresyon hastalarında yapılan postmortem çalışmalarda en sık olarak orbitofrontal kortekste nöronların hacminde küçülme, orbito ve prefrontal kortekste glial hücrelerin sayısında azalma bildirilmiştir. Nöronun yaşaması için uyaran alması ve işlev görmesi şarttır. Bu işlevlerini yerine getirirken kendisinin salgıladığı bir nörotrofik faktör olan Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) bir yandan hücrenin uyarana uyumunu sağlayan yapısal sinaptik değişikliklere yol açarken, diğer taraftan programlı hücre ölümü olan apopitoza engel olmaktadır. Bugünkü bilgilerimiz depresyonda bozulan nöronal morfolojinin düzelmesi ve işlevin yeniden kazanılması için BDNF ekspresyonu şart olduğu izlenimini vermektedir. Bu durumun en önemli doğrulayıcısı etkili olan tüm antidepresanların BDNF ekspresyonunu artırmasıdır (31). Depresyonda Hücre İçi Bozukluklar Hücre içi sinyal iletimindeki işlevsel bozukluklar başta depresyon olmak üzere duygudurum bozukluklarının etiyolojisinde önemli rol oynarlar. Klinik öncesi ve klinik çalışmalar depresif hastalarda strese yanıt olarak moleküler ve yapısal düzeylerde değişiklikler olduğunu göstermiştir (32). BDNF düzeylerini azaltarak strese yatkın hipokampal nöronların atrofisine ve işlevlerinin azalmasına neden olur. Antidepresan tedavi ise bunu tersine çevirir. camp ve BDNF sistemleri antidepresanların etki mekanizması ve yeni terapötik ajanların gelişmesi için bir model oluşturur (33). Depresyonda Nöroanatomik Bağlantılar Depresif bozukluklardaki belirtiler ve bulguların bazı nörobiyolojik süreçlerdeki işlev bozukluklarına benzerlik gösterdiği örneğin ağır depresif hastalardaki bellek bozuklukları, sorun çözmedeki güçlükler, dikkat ve konsantrasyon bozuklukları, olumsuz düşünceler, sanrılar ve varsanılar gibi bulguların bazı özgül kortikal alanların işlevlerinin bozulmasında da meydana geldiği; yine depresif hastalarda da izlenen psikomotor yavaşlama ya da psikomotor ajitasyonun, prefrontal korteks, talamus, striatum ve bazal ganglion lezyonlannda da gözlendiği; ayrıca uyku bozuklukları, dinlenmemiş uyanma, gün içi duygudurum değişiklikleri, iştah ve cinsel işlev bozuklukları gibi semptomların hipotalamus, nükleus akumbens ve talamusu da içeren zedelenmelerde ortaya çıktığı, dolayısıyla bu ortak belirti ve bulguların, görüntüleme yöntemlerindeki teknolojik gelişmeyle birlikte, araştırmacıların ilgisini duygudurum 15
bozuklukları etiyopatogenezinde beynin özgül bölgelerinin rolü üzerine çektiği bilinmektedir (34). Ancak özellikle yüksek beyin işlevlerinin yalnızca belirli anatomik yerleşim yerleri ile ilişkili olmayıp aynı zamanda bu bölgeleri birleştiren asosiyasyon alanları ile de ilişkili olduğu düşünülmektedir. İnsan beyninde motor ve duysal korteks dışında kalan ve bunlar arasındaki ilişkiyi sağlayan alanlara asosiyasyon alanları ya da korteksi denir. Bu alanların özelliği birden çok uyarana karşı duyarlı yani heteromodal olmalarıdır. Zedelenmelerinde farklı klinik görünümlerde belirti ve bulgular ortaya çıkar. Assosiyasyon alanlarını üç bölümde incelemek mümkündür. 1. Prefrontal korteks: Arka-yan frontal lobu ve orbitofrontal korteksi içine alır. Temel olarak karmaşık motor işlevler ve bilişsel davranışı yöneten bir bölgedir. Zedelenmelerinde ortaya çıkan gecikmiş yanıt dikkat, yakın bellek, tasarlama ve motor işlevin yerine getirilmesini de etkiler. Ayrıca ilgisizlik, uykuya eğilim ya da artmış motor aktivite, cinsel denetimsizlik, uygunsuz davranışlar ortaya çıkar. 2. Prefrontal-oksipitotemporal korteks: Arka temporal ve arka alt parietal lobu içine alır. Duysal işlevler ve dil entegrasyonu ile ilişkilidir. Baskın yarıküre zedelenmelerinde; cisimlerin tanınmasında bozukluk, iki nokta ayırımında bozulma, renk adlandırmada bozulma, okuma, yazma, hesaplama bozuklukları; baskın olmayan yarıküre zedelenmelerinde ise eksik algılama, şekil kopyalamada yetersizlik, beden ve uzay algısal bozukluklar ortaya çıkar. 3. Limbik korteks: Hipokampal girus, forniks, mamiller cisim, mamillotalamik yol, amigdala ve singulat girustan oluşur. Limbik yapılar temporal lob orta ve alt kısmını içerir. Bellek, emosyonel ve motivasyonel davranışla ilişkilidir. Emosyonel beyin ya da afektif beyin olarak da bilinir. Tüm bu assosiyasyon alanları arasında intrakortikal bağlantılar da söz konusudur (35). Depresyonda, parkinson ve inme gibi bazı bedensel hastalıklarda gözlenen belirtilerin benzerlikleri de üzerine çalışılan konulardandır. Sol hernisferde iskemik atak geçiren inme sonrası hastalarda yapılan çalışmalarda depresyon oranının %30-60 arasında değiştiği ve özellikle lezyonun frontal bölgeye yakınlığı üzerinde durulduğu 16
bildirilmiştir (36). Depresyonlu hastalardaki SPECT çalışmalarında solda prefrontal korteks aktivitesinde azalma ile ilgili bulgular da saptanmıştır (37). BİLİŞSEL İŞLEVLER Biliş, duyum ve algılardan gelen veriler üzerinde plan ve stratejiler uygulanarak elde edilen dil, problem çözme ve düşünme gibi karmaşık süreçlere verilen addır. Bilgi işleme; bilginin duyumsanıp algılanması, seçilmesi, özümsenerek kodlanması, depolanması, geri çağrılması ve davranışın oluşturulması işlemlerini kapsar (38). Bellek Bellek geçmiş deneyimlerin anımsanması ile ilgili çeşitli faktörleri içerir. Bellek, bir uyaranın algılanması ile onun yeniden anımsanması arasında gerçekleşen özgün fizyolojik ve psikolojik süreçlere dayanır. Algılama, dikkat, emosyonel durum, uyaranın içeriği ve süresi gibi bazı faktörlere bağlıdır. Hatırlama ve tekrar ortaya çıkarma, bilince çıkarma ve sözel olarak ifade etme yeteneğinin göstergesidir (39). Bilgi işleme sürecinde ilk olarak uyaran ya da bilgi duyu organları yoluyla merkezi sinir sistemine ulaşır. Daha sonra bu bilgi tanımlanır ve ilişkilendirilir, yani kodlanır. Kodlanan bilgi daha sonra kullanılmak amacıyla depolanır. Bu kodlama ve depolama süreci bellek işlevleri olarak tanımlanabilir Bellek, farklı özelliklerine göre sınıflandırılır. Belleğin zamansal değerlere göre sınıflandırılması genel kabul görmüştür ancak içeriğe dayalı ayırım üzerinde fikir birliği sağlanamamıştır. Zamansal sınıflama, 19. yüzyıl sonlarında Hering, Ebbinghaus ve ardından Atkinson ve Shiffrin tarafından yapılmış ve çok kısa süreli (anlık), kısa süreli (çalışma belleği) ve uzun süreli bellek olarak üç grup tanımlanmıştır. Sonradan duysal bellek, yani duysal kanallardaki girdiye dayanan bilginin milisaniyeler içinde depolanması da sınıflamaya eklenmiştir (40). Bellek içeriğine göre, kabaca ikiye ayrılabilir: Açık (explicit, ifade edilen, declarative) bellek, örtük (implicit, ifade edilemeyen, non-declarative)bellek. Açık bellek, kabaca "bilgi" ile örtük bellek ise "beceriler" ile ilgilidir. Açık bellek, bireyin bilgiyi edinme ve anımsama sürecinin farkında olduğunu belirten bir terimdir; insanlar, yerler, şeyler hakkında gerçek bilgi ve bunların ne anlama geldiğini bilmeyi anlatır. Örtük bellek, bireyin bilgiyi edinme sürecinin, hatta böyle bir bilgiye sahip olduğunun bile farkında olmaması anlamındadır. Epizodik (olaysal) bellek, kişisel 17
bilgiler ve olaylara ait, sözel olmayan bilgiler içerir ve aktif olarak anımsanır; semantik (anlamsal) bellek ise sözel ve genel gerçeklerle ilgili bilgiler içerir ve bilinir. Kısa süreli bellek ya da çalışma belleği, parietal korteks ve PFK'nin özellikle arka-yan bölümü (dorsolateral PFK) ile ilgili olup, bu alanlar bilgiyi güncel tutan yapılardır. Bilginin kodlanması ve pekiştirilmesi limbik sistemle, depolanması beyin korteksiyle, bilginin geri çağrılması ise prefrontotemporopolar ağ ile ilişkilidir (40). Yönetici İşlevler Bilişsel sistem; uyarıcıların sadece duyumsanıp, algılanması, öğrenilip belleğe yerleştirilerek gerektiğinde hatırlanmasını sağlayan bir sistem değildir. Etkili bir bilişsel sistem şema ve kurulumları koruyabilmeli, gerektiğinde değiştirip düzenleyebilmeli, onları yeniden oluşturabilmeli, bozucu etkilere karşı koyabilmeli, zaman ve mekan üzerinde olayları bütünleştirebilmeli, belleği tarayabilmeli, bellek izlerinin üstünde çalışabilmeli, stratejiler kurup değiştirebilmeli, planlar yapabilmelidir. Kısaca bütün zihinsel faaliyetleri yönetebilmelidir. Bilgi işlemede sürdürülen bu işlemler bütününe yönetici işlevler denmektedir (38). Prefrontal korteksin işlevleri arasında; planlama ve program yapabilme, bu plan ve programları işleme koyuncaya kadar canlı ve işler tutabilme ve ilişkisiz davranışları ketleyebilme bulunmaktadır. Yönetici işlevler ile prefrontal korteksin işlevleri örtüşmektedir. Ancak, beyin bütünleşik olarak çalıştığına ilişkin çağdaş görüş doğrultusunda, yönetici işlevlerin sadece frontal loblarla denetleniyor olması mümkün değildir (41). Görsel Uzaysal Süreçler Görsel-uzaysal süreçler; görselleştirme, yönelim, görsel-uzaysal tarama, tepki hızı, hızlı tepkilerin ketlenmesi ve görsel uzaysal dikkati içermektedir. Sağ hemisferin özellikle sağ parietal lobun hasarı sonucunda görsel-uzaysal işlevlerde yetersizlikler oluşmaktadır. Primat görme sisteminde nesnel algılama ve görsel uzaysal algılamaya eşlik eden iki işlevsel yol bulunmaktadır. Bunlar, her ikisi de primer görme korteksinden başlayan oksipitotemporal (ventral) yolak ve oksipitoparietal (dorsal) yolaktır. Dorsal yol nesnenin "nerede" olduğuyla, ventral yol ise nesnenin '"ne" olduğuyla ilgilidir. "Ne" ve "'nerede" bilgisi birlikte kullanılmaktadır ve bu birleştirici işlevi prefrontal korteks üstlenmiştir (38). 18
Görsel-uzaysal tarama: Görsel-uzaysal tarama, mekandaki görsel uyarıcının aranması, taranması ve bulunması davranışlarını içermektedir. Görsel-uzaysal tarama görsel uzaysal süreçlerin motor bileşenini vurgulamakta olup frontal göz alanlarının aktivasyonu ile ortaya çıkmaktadır. Tepki hızı: Uyarıcıların hızlı olarak algılama yeteneğini, tarama yeterliliğini ve hızlı tepkide bulunma yeteneğini ifade eder. Uyarıcı özelliklerinin benzediği koşullarda tarama süresi şaşırtıcı uyaranın sayısının artmasına paralel olarak uzamaktadır (38). Görsel-uzaysal dikkat: Görme sistemi görme alanı içerisinde bulunan birçok nesneyi algılamakla birlikte görme sisteminin bilgi algılama kapasitesi sınırlıdır. Görme sistemi, görme alanı içerisinde bulunan birden fazla nesneye ya da uyancıya dikkat etmek için rekabete girmektedir ve görsel seçici dikkat hangi nesneye dikkat edileceğini belirlemektedir. Görsel-uzaysal algılama görevlerinde başarılı bir performans sergileyebilmek için, hedef uyarıcının şaşırtıcı uyarıcılardan ayırt edilmesi yani dikkatin hedef uyancıya odaklanması (odaklanmış dikkat) ve bunun görev boyunca sürdürülmesi (sürdürülen dikkat) gerekmektedir (38). Görsel-uzaysal dikkat beyindeki farklı alanların işbirliğiyle ortaya çıkmaktadır. Görsel-uzaysal dikkatin bilinen en yaygın patolojisi görsel-uzaysal ihmal sendromudur. Görsel uzaysal ihmal, beyin hasarının karşıt yan alanında bulunan görsel uyancılara tepkide bulunmama ya da hatalı tepki verme eğilimini ifade etmektedir (42). Ataklık: Görsel uzaysal algılama görevlerinde deneklerin hedef uyarıcıyı doğru olarak algılamadan benzer uyarıcılara tepkide bulunması, yani aceleci tepkilerin ketlenememesi bir kişilik özelliği olan ataklık olarak değerlendirilmektedir. Ataklığın görsel uzaysal süreçler üzerinde olmsuz etkisi bulunmaktadır (43). Dikkat 19
Dikkat, bireyin duyu organları aracılığıyla ulaşabildiği ve bu yolla farkında olduğu düşünceler çevresinde meydana gelen uyarıcılara alıcılarının yönlendirmesi durumu olarak tanımlanabilir (44). Dikkat; odaklanma, sürdürme ve yönelim tepkisi olmak üzere üç temel bileşenden oluşur. Dikkat, odaklama ve bilgi işleme akışını kontrol eden bir süreçtir. Seçici dikkat; dikkatin bir yönünün dışsal uyaran ya da içsel ruhsal imajlar üzerine odaklanmasıdır. Sürdürülen dikkat: Sürdürülen dikkat yeteneği vijilans olarak adlandırılır ve birkaç dakikalık bir periyottan bir saate kadar uzanan uyanıklık ve konsantrasyon gerektiren görevler ile test edilebilir (45). Depresyonda Bilişsel Bozukluklar Depresyonu olan hastalar dünya ve kendileri hakkında olumsuz bir bakışa sahiptirler. Düşünce içerikleri sıklıkla kayıp, suçluluk, intihar ve ölüm hakkında bazen sanrısal olabilen ruminasyonları içerir. Hastaların %10 kadarı belirgin formal düşünce bozukluğu belirtileri gösterirler, bu genellikle düşünce bloğu ve içeriğinde fakirleşme şeklindedir (34). Depresyonu olan bireyler bilgi işleme hızında genel bir yavaşlama gösterirler, bu durum psiko-motor yavaşlama olarak da tanımlanır. Motor yavaşlamayla birlikte bilişsel yavaşlamanın da tepki verme süresindeki uzamada etkili olduğu düşünülmektedir. Tepki süresinin değerlendirildiği görevlerde depresyonu olan hastaların sağlıklı bireylere göre anlamlı olarak daha uzun bekleme süreleri olduğu görülmüştür (41). Depresyonlu hastalar dikkati toplama, öğrenme, hatırlamada güçlüklerden yakınırlar. Çalışmalar uzun süreli sürekli dikkat, çaba ve uzun süren ayrıntılı anlatım gerektiren testlerde hastaların performansının kötü olduğunu saptanmıştır(46). Depresif hastaların ayrıca tepki için artmış eşiğe sahip oldukları bulunmuştur; bu hastalar test ortamında verilen uyarandan daha fazla ek bilgiye gerek duyarlar (47). Majör depresif bozukluğu olan hastalarda gözlenen bilişsel işlevlerdeki bozulmanın nedenine yönelik açıklamalar sınırlı sayıdadır. Güncel teoriler majör depresif bozukluk hastalarının beyinlerindeki nöroanatomik değişikliklerin gözlenen defisitlerin nedeni olabileceğini öne sürmektedir. Nörogörüntüleme çalışmalarında; hipokampus, amigdala, kaudat nukleus, putamen ve frontal korteks alanlarında fiziksel değişiklikler olduğu bildirilmiştir (48). Otopsi çalışmaları amigdala, subgenual ve orbital 20
ve dorsolateral prefrontal korteksteki sinaptik proteinler, glia ve/veya nöron sayısında azalma olduğunu göstermiştir (49). Bu raporlar ile tutarlı olarak, duygudurum episodunun remisyonu süresince kalıcı olan bilişsel işlevlerdeki bozulmanın hipokampal hacim azalmasına bağlı olduğu bildirilmiştir (50). Bazı çalışmalar ise; depresif hastalarda gözlenen bilişsel işlevlerdeki bozulmanın kronik strese bağlı olarak gelişen hiperkortizoleminin bir sonucu olduğunu öne sürmektedir (51). UYKUNUN NÖROBİYOLOJİSİ Uyku-Uyanıklık Döngüsü Uykunun başlatılması ve sürdürülmesinde kortikal ve subkortikal birçok beyin bölgesi rol almaktadır. İnsanlarda uyku-uyanıklık döngüsü Borbely'nin ikili süreç modeli ile açıklanmıştır. Buna göre uyku-uyanıklık döngüsü, sirkadiyen etkenler ve homeostatik etkenlerin etkisiyle ortaya çıkmaktadır. Döngüsel etkenler günün belli dönemlerinde uykuya eğilimin daha fazla ya da daha az olmasını sağlar. Gündüz-gece değişiminin oluşturduğu bu 24 saatlik döngü hipotalamusta iki taraflı olarak bulunan suprakiazmatik çekirdekler aracılığı ile kontrol edilmektedir. Homeostatik uyku dürtüsü ise uyanık olarak geçen zaman arttıkça artar (52). Uyanık kalınan süre arttıkça endojen uyku verici olarak bilinen adenozin ve çeşitli sitokinlerin ve hormonların, özellikle bazal önbeyinde eşik değerinin üstünde birikerek homeostatik uyku gereksinimini artırdığı bildirilmiştir (53). Ön hipotalamustan gelen sirkadiyen girdiler ve endojen kimyasal uyarılar aracılığıyla gelen homeostatik bilgi doğrultusunda hipotalamusta ventrolateral preoptik çekirdek (VLP) uykuyu başlatır. Uyanıklığı lateral hipotalamustan gelen oreksinerjik, beyinsapından gelen kolinerjik, noradrenerjik, serotonerjik, posterior hipotalamustan gelen histaminerjik uyarılar sağlamakta, bunların azalması ise uykuyu başlatmaktadır. Beyin sapındaki mezopontin çekirdekler ise uyku sırasındaki NREM-REM döngüsünü kontrol etmektedir (54). REM-NREM Döngüsü Memelilerde uyku, belirli aralıklarla tekrar eden REM (rapid eye movements) ve NREM (non-rapid eye movements) uykusu olmak üzere iki evreden oluşmaktadır. Bu evreler EEG ile ölçülen beyin elektrik aktivitesi, göz hareketleri ve kas tonusundaki 21
değişiklikler değerlendirilerek belirlenmiştir. Birçok tür de NREM uykusu toplam uykunun 4/5'ini oluşturur ve REM uykusu arası dönemler farede 10 dakikadan az, insanda 90 dakika olmak üzere beyin büyüklüğüyle ilişkili olarak değişir (55). Uyku dönemleri ve EEG deki değişiklikleri asetilkolin, norepinefrin, serotonin ve histaminin farklı salıverilmeleri ile yönlendirilmektedir. Uyanıklık sırasında tüm bu nöromodülatörler yüksek düzeyde salınırken, REM sırasında serotonin ve noradrenalin salınması en aza iner ve tek başına asetilkolin salınımı baskındır. NREM sırasında ise tüm bu nöromodülatörler göreceli olarak daha düşük düzeyde salınmaktadır (56). NREM Uykusunun Özellikleri: Pozitron emisyon tomografi çalışmaları, NREM sırasında beyinde enerji metabolizmasında REM ve uyanıklığa göre yaygın bir azalma olduğunu göstermiştir (57). NREM sırasında uyanıklığa göre pons, talamus, hipotalamus, kaudat çekirdek, lateral ve medial prefrontal bölgelerde, prefrontal ve parietal multimodal asosiyasyon kortekslerinde glukoz ve oksijen kullanımında bölgesel azalma olduğu bulunmuş, bu azalmanın NREM' in başlangıcı ve derinleşmesine eşlik ettiği görülmüştür (58). Elektroensefalogram, kortekste ve diğer beyin bölgelerindeki eşzamanlı (senkronize) sinir aktivitesini gösteren delta (0.5-4 Hz) ve sigma (7-14 Hz) frekanslarında yüksek dalga boylu dalgalardan oluşur (54). Delta frekansındaki sinir aktivitesi serebral korteks ve talamustaki nöronların ritmik aktivitesine bağlıdır. Sigma aktivitesinin oluşumu ise talamusun retiküler çekirdeğini, talamik aktarım çekirdeklerindeki talamokortikal nöronları, kortikotalamik nöronları ve talamus ve korteksin intrinsik nöronlarını içeren ağın işleyişine bağlıdır. NREM uyku EEG'sinin oluşumundan kortikotalamokortikal döngünün sorumlu olduğu, delta ve sigma ritmindeki eşzamanlı salınımların ve uyku iğciklerinin, serebral korteksten temel alan daha yavaş bir ritm (1Hz) ile düzenlendiği belirtilmiştir. Yazarlar, yavaş salınımların depolarizan fazında neokortikal nöronlarda yoğun ateşleme olduğunu ve bunun uzun süreli güçlendirmeyi (long term potentiation) başlatarak sinapsların yeniden düzenlenmesi, plastiklik ve uyanıklıkta elde edilen bilgilerin kalıcılaştırılması için uyarı oluşturuyor olabileceğini vurgulamışlardır (59). REM Uykusunun Özellikleri: Uyanıklık sırasında olduğu gibi REM sırasında da önbeyin retiküler aktive edici sistem tarafından uyarılmakta ancak uyanıklıktan farklı olarak noradrenerjik, serotonerjik uyarılar azalırken kolinerjik uyarılar baskın duruma gelmektedir (54). REM uykusu sırasında beyin sapı, talamus, amigdala, hipotalamus, 22
anterior singulat ve bazal ganglionlara olan kan akımı artar. Uyanıklıkla karşılaştırıldığında REM döneminde limbik ve paralimbik bölgelerde etkinlik daha fazla iken dorsolateral prefrontal kortekste etkinlikte azalma olduğu gösterilmiştir (60). Uykuuyanıklık ile NREM ve REM dönemlerindeki bu farklılıklar bilinçlilik durumunu yorumlamakta önemlidir. REM uykusu sırasındaki sinirsel aktivite uyanıklıktakine benzemektedir. EEG' de sinirsel aktivitedeki desenkronizasyonu gösteren düşük dalga boylu, hızlı aktivite mevcuttur. Korteksteki piramidal nöronlar tonik olarak uyarılarak düzensiz aralıklarla tek aksiyon potansiyelleri oluştururlar. Hipokampusta da nöronlar tonik olarak depolarize olurlar ve teta frekansında (4-8 Hz) eş zamanlı ritmik aktivite oluştururlar. Bu aktivite şekli kemirgenlerde uyanıklık sırasında araştırma motor davranışında da gözlenmektedir. Bazı türlerde REM uykusu sırasında yüksek seviyede ponto-genikülooksipital (PGO) aktivite görülür. Bu dalgalar ponstan köken alan ve lateral genikülat çekirdek yoluyla oksipital bölgeye ve diğer beyin bölgelerine ulaşan aksiyon potansiyelleri gruplarıdır (61). Bu dalgaların rüya sırasındaki hayali duyusal bilgiyi beyin sapından kortekse taşıma işlevi olduğu düşünülmüştür. Teta ve PGO dalgalarının uzun süreli güçlendirmenin sağlanmasında rolü olduğu belirtilmektedir (54). Uykunun Plastisite ve Bellek Üzerine Etkileri Sinaptik plastiklik nöronlar arasındaki sinaptik bağlantılarda ve dolayısıyla nöron ağlarının davranışlarında ortaya çıkan her türlü değişikliği ifade etmektedir. Sinapslarda güçlenme, zayıflama, reseptör proteinlerinde sinaps sonrası sinyal iletim mekanizmalarında, hatta nöron çiftleri arasındaki sinapsların sayı ve dağılımındaki değişiklikler bunlar arasında sayılabilir. Sinir sisteminin en plastik olduğu dönem, gelişimin erken dönemleri olmakla birlikte sinaptik plastiklik yaşam boyu devam eder ve öğrenme ve uzun süreli bellek oluşumunun temel mekanizmasıdır (55). Memeli sinir sisteminin erken gelişim evresinde uykunun, plastik süreçleri teşvik ettiği iddia edilmiştir. Yenidoğanlar erişkinierden daha fazla uyumakta ve uykuyu daha fazla REM döneminde geçirmektedir. REM uykusunun oranı yaşamın ilk yılında hızla azalır ve 10 yaşında erişkin seviyesine ulaşır. Ana rahminde ve prematür bebeklerdeki beyin aktivitesi tamamen REM benzeri durumdadır. Bu bulgular bebek uykusunun memelilerde gelişimsel rolü olduğu düşüncesini akla getirmiştir (62). 23
Uyku, kedi yavrularında yaşamın ilk 30 gününde tek gözün kapatılması (monocular deprivation) ile ortaya çıkan kortikal plastikliği artırmaktadır. Kedi yavrularının tek gözlerinin kapatılması ışıklı ortamda açık olan göze gelen uyaranlara yanıt veren primer görme korteksi nöronlarında artışa neden olur ve bu oküler dominans plastiklik olarak adlandırılmıştır. Kedi yavrularının tek gözlerinin kapatılmasından sonra 6 saat uyutulmaları ile bu plastikliğin arttığı ve bunun da NREM dönemi uykusu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (63). Sıçanlarda yapılan bir çalışmada ise REM uykusu ile benzer ilişki gösterilmiş, REM uykusunun görsel uyaranlara eşdeğer bir şekilde kortikal uyarımı ve uzun süreli güçlendirme oluşumunu sağlayabildiği gösterilmiştir (64). Uykunun sinaptik plastiklik üzerine olan etkilerine ilişkin çalışmaların sonuçları şu şekilde özetlenebilir: 1) Çeşitli öğrenme görevleri sinaptik plastiklik üzerine etki ederek takip eden uyku dönemini etkiler, 2) Uyku sinaptik plastikliğe bağlı olan öğrenme ve bellek süreçlerinde olumlu etki yaratırken, uykusuzluk bu süreçleri olumsuz etkiler, 3) Sinaptik plastiklik için gerekli olan gen ve proteinlerin sentezi uyku sırasında gerçekleşir ve 4) Uyku ve uyku kaybı sinaptik bağlantı yapılarını ve sinaptik gücü etkiler (65). Depresyonda Uyku Bozuklukları Uyku ve sirkadiyen ritimdeki değişiklikler depresyonun altta yatan patofizyolojisiyle yakından ilişkilidir. Majör depresyonlu hastaların büyük çoğunluğu uyku kalitesinin bozuk olmasından yakınırlar. Geniş kapsamlı epidemiyolojik çalışmalar 1 yıllık izleme döneminde kalıcı uykusuzluk (insomnia) yakınması olan hastalarda, olmayanlara göre 3 kat daha fazla oranda depresyon geliştiğini göstermiştir (66). Uykuuyanıklık döngüsündeki değişiklikler depresyonlu hastalarda hipotalamik-pituiter adrenokortikal sistem başta olmak üzere diğer biyolojik ritimleri de etkileyebilir (67). Uyku deprivasyonu hastaların %50'sinde mizaç değişikliklerine yol açar; hatta bipolar depresyonlarda maniyi tetikleyebilir (68). Sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında depresyonlu hastalarda uyku sürdürümünde ve mimarisinde değişiklikler ve REM uykusunda dezorganizasyon olduğu gösterilmiştir. Depresyonlu hastaların %80'inden fazlası öznel uyku bozukluğu bildirmektedirler. Uyku latensinde uzama, gece sık uyanma ve sabah çok erkenden uyanma ve bunların sonucunda total uyku süresinin kısalması majör depresyondaki uyku 24