1.GĐRĐŞ VE AMAÇ Kontrast madde nefropatisi (KMN) hastanede edinilmiş akut böbrek yetmezliği (ABY) nin hipotansiyon ve cerrahi girişimden sonraki en sık üçüncü nedenidir (1). Hastanede kazanılmış böbrek yetmezliğinin 3. en sık nedeni olması ve gün geçtikçe kontrast gerektiren işlemlerin sayısının artması KMN nin önemini arttırmaktadır (2). KMN hastanede kalış süresinde uzamaya, hastane içinde ve uzun dönemde artmış mortalite ve morbiditeye, maliyetin artmasına ve geri dönüşümlü olmayan son dönem böbrek yetersizliğine neden olabilir (3). Önceden var olan böbrek yetmezliği, diyabetes mellitus, yüksek miktarda kontrast madde kullanımı ve dehidratasyon KMN gelişimi için en önemli risk faktörleridir (1). KMN patogenezi net anlaşılamamakla birlikte kontrast ajana bağlı gelişen renal hemodinamide bozulma ve gelişen oksidatif stres, renal tübüler hasar, medullar kan akımının vazokonstriksiyona bağlı azalması, temel nedenler olarak tanımlanmıştır (4-5). Klinik çalışmalarda KMN den korunmada, hidrasyon, antioksidan ve vazodilatatör ajanlar başta olmak üzere hemodiyaliz, hemofiltrasyon, nitrik oksit sentezini arttıran ajanlar, endotelin reseptör antagonistleri ve endotel fonksiyonunu düzelten ajanlar yaygın olarak kullanılmıştır. Etkinliği tartışmasız olarak kabul edilen hidrasyon ve çelişkili sonuçlar olmasına rağmen çoğu klinisyen tarafından yüksek riskli hastalarda kullanılan N-asetil sistein (NAC) dışında klinik pratikte yaygın kullanılan bir ajan veya yöntem yoktur (6-7). Karvedilol seçici olmayan beta ve alfa-1 reseptör blokör özelliği olan 3.kuşak beta blokördür. Vazodilatör ve antioksidan etkisi de bulunmaktadır. KMN patofizyolojisindeki vazokonstriksiyon ve serbest oksijen radikallerinin oluşturduğu hücre hasarı göz önüne alınırsa karvedilol KMN yi engelleyebilir mi? sorusu akla gelmektedir. Literatürde bu konu ile ilgili yapılmış bir çalışma yoktur. Bu çalışmada bu bilgilerden yola çıkarak karvedilolun KMN yi engelleyip engellemediğini araştırmayı planladık. Bu amaçla yine beta blokör etkisi olan ancak antioksidan etkisi olmayan metoprolol ile karvedilolu karşılaştırdık. Amacımız karvedilolun klasik beta blokör etkisi dışındaki özelliklerinin kontrast sonrası böbrek fonksiyonları üzerine etkisini göstermekti. 1
2.GENEL BĐLGĐLER 2.1. Kontrast Madde Nefropatisi 2.1.1 Kontrast Madde Nefropatisi Tanımı KMN intravasküler kontrast madde kullanımı sonrası gelişen ve böbrek yetmezliğine yol açabilecek diğer tüm nedenlerin ekarte edildiği ABY olarak tanımlanmaktadır (8). Bir başka tanımda ise kontrast madde maruziyetinden 48 saat sonra serum kreatinin seviyesinde 0,5 mg/dl (44 mikromol/litre) veya daha fazla artış olması ya da bazal kreatinin seviyesine göre %25 veya daha fazla artış olması olarak tanımlanır. Hastaların %60 ında serum kreatinin ilk 24 saatte, %90 ından fazlasında 72.saatte yükselir, 4. veya 5. günde pik yapar, 7 ile 10. günler arasında normal düzeye gelir. KMN de yaygın olarak kullanılan bir başka tanımlama ise, intravasküler kontrast madde kullanımı sonrası 48 saat içinde gelişen ve başka nedenlere bağlı olmayan ABY gelişimidir. Đdeal olarak böbrek fonksiyonlarında bozulma seri kreatinin klirensi ölçümleri ile takip edilmelidir, ancak bu yöntem pratik değildir ve maliyeti yüksektir. Birçok literatür KMN tanımlaması için izole olarak serum kreatinin seviyesi ölçümünü kullanmıştır. Serum kreatinin seviyesi, renal fonksiyonlardaki erken değişiklikleri göstermede kreatinin klirensine göre daha az duyarlıdır (3-9-12). 2.1.2 Kontrast Madde Nefropatisi Đnsidansı ve Epidemiyolojisi Birçok klinikte koroner anjiyografi (KAG) işleminden birkaç saat sonra veya ertesi gün hastalar taburcu edildiği için KMN nin gerçek insidansı bilinmemektedir. Bununla birlikte değişik çalışmalarda KMN yi tanımlamak için kullanılan kritere göre insidansı %1,3 ile %14 arasında değişmektedir (12-13). [Şekil-1 de perkütan koroner girişim (PKG) uygulanmış 1826 hastada kullanılan tanımlamaya göre KMN sıklığı gösterilmiştir (12-13)]. Bir çalışmada normal böbrek fonksiyonlu hastalarda insidans %1 in altında iken, yüksek riskli hastalarda %50 nin üstünde bulunmuştur (2). Nash ve arkadaşlarının (14) 4622 hasta üzerinde yaptığı çalışmada, hastanede kazanılmış böbrek yetmezliğinin 3.sık nedeni %11 ile KMN olarak bulunmuştur. Bu oran literatürdeki önceki serilere benzemekle beraber, farklı olarak KMN ye neden olan işlemlerin başında kardiyak işlemlerin geldiği görülmektedir (14). Literatürdeki başka bir çalışmada kontrast madde uygulaması sonrası böbrek yetersizliği gelişenlerde hastane içi mortalite, nefropati gelişmeyenlere oranla beş kat yüksek bulunmuştur (%34 e karşı %7) (15). Son yıllarda alınan önlemler, hekimlerin 2
KMN hakkındaki deneyimlerinin artması ve böbrek toksisitesi daha düşük kontrast ajanların geliştirilmesi ile genel insidansın %15 lerden %7 lere düştüğü bildirilmiştir (16). Klinik çalışmalarda KMN yi tanımlamak için en sık kullanılan kriter ise kontrast madde maruziyetinden 48 saat sonra serum kreatinin değerinde bazal değere göre 0,,5 mg/dl ya da daha fazla artış olması veya bazal serum kreatinin değerinde, kontrast madde maruziyeti sonrası %25 ya da daha fazlaa artış olmasıdır [Şekil-2 de görüldüğü gibi en fazla serum kreatinin değerinde 0,5 mg/dl veya daha fazla artış veya bazal kreatinin değerinde %25 veya daha fazla artış tanım olarak kullanılmıştır (2)]. 16 14 %14,5 12 10 Nefropati Sıklığı 8 6 4 2 %3,9 %1,8 %2,4 %1,3 0 >%25 artış >%50 artış ikiye katlanma >1mg/dl artış >5mg/dl artış veya Serum kreatinindeki değişim hemodiyaliz ihtiyacı Şekil-1 Kullanılan tanımlamaya göre KMN sıklığı (12-13) 3
50 45 46 çalışmaların sayısı 40 35 30 25 20 15 10 9 36 7 5 0 >0,5 mg/dl artış >1mg/dl artış >%25 artış >%50 artış serum kreatinindeki değişim Şekil-2 Literatürdekii farklı KMN tanımlamalarını kullanan çalışma sayısı (2) 2.1.3 Kontrast Madde Nefropatisi Gelişimi Đçin Risk Faktörleri Literatürde KMN gelişimi için çeşitli risk faktörleri tanımlanmıştır. Bu risk faktörlerinden bazıları kesin risk faktörü olmakla birlikte, bazıları olası risk faktörleridir. Önceden var olan renal bozukluk, kalp yetmezliği, yaş, diyabetes mellitus, hipotansiyon, hipertansiyon, dehidratasyon, kullanılan kontrast madde miktarı kesin olarak tanımlanmış risk faktörlerinden başlıcalarıdır. Risk faktörlerinin etkisi aditifdir ve risk faktörlerinin sayısı arttıkça nefropati riski belirgin olarak artar. Kronik böbrek hastalığı (KBH) olan hastalarda, tanısal ve girişimsel işlemlerin ayrı ayrı uygulanması kontrast madde maruziyetini azaltmasına rağmen, renal ateroemboli riski çoklu kateterizasyonla artar. Bu nedenle yaygın aterosklerozu olan KBH hastalarında tek bir invaziv işlem düşünülebilir. Ancak bu durumda işlemde kullanılan kontrast madde miktarı 4ml/kg ı geçmemelidir (17). Bazal kreatinin değeri KMN gelişimi için risk altındaki hastaların saptanmasında yeterince güvenilir değildir. Bu durum serum kreatinin değerinin, yaş, cinsiyet, kas kitlesi gibi faktörlerden etkilenmesine bağlıdır. Kreatinin üretimi yaşla birlikte azalır, yaşlı bir hastada normal serum kreatinini, en az orta derece böbrek fonksiyon bozukluğu ile ilişkilidir. Böbrek fonksiyonlarının güvenilir şekilde değerlendirilmesi için kreatinin klirensi ölçümü 4
yapılmalıdır. Kreatinin klirensi ölçümünü direkt olarak yapmak pratik değildir, ancak Cockcroft-Gault formülü ile tahmini olarak hesaplanabilir. Çeşitli çalışmalarda 60 ml/dk/1,73m² tahmini GFH değeri, KMN gelişimi için güçlü bir cut-off değeri olarak belirlenmiştir (17). Tablo-1 de KMN gelişimi için kesin risk faktörü olarak tanımlanmış olan etkenler görülmektedir. Tablo-2 de ise KMN gelişimi için tanımlanmış olan olası risk faktörleri sıralanmıştır. Tablo-1 KMN için tanımlanmış olan kesin risk faktörleri Risk faktörü Risk oranı p değeri Önceden var olan böbrek yetmezliği Đşlem öncesi kreatinin 2,0-2,9 mg/dl (3) 7,34 (4,78-11,39) <0,0001 Đşlem öncesi kreatinin >2,9 mg/dl (3) 12,82 (8,01-20,54) <0,0001 Diyabetes mellitus Đşlem öncesi kreatinin <1,2 mg/dl (3) 1,86 (1,20-2,89) 0,005 Đşlem öncesi kreatinin 1,2-1,9 mg/dl (3) 2,42 (1,54-3,79) <0,0001 Yaş >75 (18) 5,28 (1,98-14,05) 0,0009 Sınıf 3-4 kalp yetmezliği (19) 2,20 (1,60-2,90) <0,0001 Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 (19) 1,57 (1,14-2,16) 0,005 Đşlem öncesi şok (3) 1,19 (0,72-1,96) 0,05 Đşlem öncesi hipotansiyon (19) 2,50 (1,7-3,69) <0,00001 Akut miyokart enfarktüsünde ilk 24 saat (20) 1,85 (1,31-2,63) 0,0006 Kontrast madde miktarı >300 ml (20) 2,8 (1,17-6,68) 0,02 Hipertansiyon (20) 2,00 (1,40-2,80) 0,0001 Dehidratasyon (3) 1,19 (0,72-1,95) 0,05 Đntraaortik balon pompası (18) 15,51 (4,65-51,64) <0,0001 Periferik damar hastalığı (20) 1,90 (1,40-2,70) <0,0001 Acil girişimler (20) 4,4 (2,9-6,5) <0,0001 Kadın cinsiyet (1) 1,4 (1,25-1,60) 0,0001 5
Tablo-2 KMN gelişimi için olası risk faktörleri Hiperürisemi (20) Hiperkolesterolemi (21-22) Hipoalbüminemi (20) Renal arter stenozu (19) Çok damar hastalığı (20) Metabolik sendrom (23) Renal transplant (1) Nefrotoksik ajan kullanımı (24) Multıpl myelom (1) Düşük hematokrit seviyesi (24) Diüretikler (3) Nefrotik sendrom (12) Sepsis (11) Proteinüri (12) Kronik karaciğer hastalığı (11) Non-steroid antienflamatuar ilaçlar (24) 2.1.4 Kontrast Madde Nefropatisi Patofizyolojisi Kontrast maddelerin renal tübüler hücreler üzerine olan doğrudan toksik etkisi ve renal medullar hipoksi KMN oluşmasında suçlanan en önemli patofizyolojik mekanizmalardır (Şekil-3) (26). Đyotlu kontrast maddeler böbrek kan akımında iki fazlı yanıta neden olurlar. Đlk olarak kısa süreli vazodilatasyon periyodunu takiben daha uzun süreli devam eden vazokonstriksiyon fazı meydana gelir (26). Kontrast madde verildikten sonra ikinci fazda meydana gelen ve uzun süre devam eden vazokonstriksiyonun hangi mekanizma ile oluştuğu tam olarak belli değildir. Đntrarenal vazokonstriksiyon ve kontrast madde solidleri renal medullar hipoksi oluşmasında önemlidir. Miyokardiyal depresyon nedeniyle renal perfüzyon azalması ve immün mekanizmalar ile lümen içi obstrüksiyona neden olan hipersensitivite reaksiyonları da KMN oluşmasında suçlanan diğer mekanizmalardır (26-27). Kontrast madde verildikten sonra adenozin, kalsiyum (Ca) ve endotelin gibi intrarenal vazokonstriksiyona neden olan faktörlerin KMN patogenezinde önemli rolleri vardır (28-29). Bununla birlikte, nitrik oksit ve prostoglandin gibi vazodilatasyona neden olan faktörlerde azalma ve komorbit durumların varlığı da KMN gelişmesine katkıda bulunur (25-30). Şekil-3 de KMN de ki olası mekanizmalar gösterilmiştir. Adenozin, böbrek kan akımını ve GFH yi azaltır (28-31). Makula densaya ulaşan hipertonik tübüler sıvı proksimal tübül hücrelerinden, endotel hücrelerinden ve vasküler düz kas hücrelerinden adenozin salınmasına neden olur (31-32). Teofilin adenozinin böbrekteki etkilerini azaltan bir adenozin antagonistidir (32). 6
Kontrast maddenin vücuda girmesi Đntarenal vazokonstriksiyon Distal solid yük artışı Renal medullar konjesyon Reaktif oksijen ürünlerinin üretilmesi Medullar hipoksi ve iskemi Tübüler hasar Kontrast madde nefropatisi Şekil-3 Kontrast madde nefropatisindeki olası mekanizmalar (26) Kontrast madde kullanımı sonrası gelişen vazokonstriksiyonun engellenmesinde Ca kanal blokörlerinin etkinliği gösterilmiştir. Köpekler üzerinde yapılan bir çalışmada kontrast madde tarafından tetiklenen vazokonstriksiyonun şiddetinin ve süresinin azaltılmasında verapamil, diltiazem ve etilen glikol tetra asetik asit (Ca şelatörü) etkili bulunmuştur (33). Đyotlu kontrast maddenin vücuda girmesi ile renal endotel hücreleri ve mezanşim hücreleri tarafından üretilen endotelinin salınımının arttığı gösterilmiştir. Endotelin, güçlü ve uzun süre devam eden vazokonstriksiyona neden olur. Bu da renal medullar iskemik hasara katkıda bulunur (26). Normal koşullarda vazodilatör ve vazokonstriktör güçler denge halindedir. Nitrik oksit ve vazodilatör prostoglandin üretimi azaldığında bu denge vazokonstriksiyon lehine bozulabilir (25-30). Vazokonstriktif maddelerin hakimiyeti böbrekleri hipoksik hasara duyarlı hale getirir. Reaktif oksijen ürünleri ve doğrudan nefrotoksisite: Kontrast maddelerin tübülüslere doğrudan toksik etkilerinin oluşmasında en önemli mediyatörlerden birinin reaktif oksijen ürünleri olduğuna inanılmaktadır (34). Kontrast madde vücuda girdikten sonra vücutta reaktif oksijen ürünleri üretilmeye başlar. Reaktif oksijen ürünlerinin toksik, iskemik ve immün mekanizmalar ile renal tübüler hücrelerde hasara neden oldukları gösterilmiştir (34). O2 miktarında kısmen azalma meydana geldiğinde süperoksit anyonları, hidrojen peroksit ve hidroksil radikalleri gibi oldukça toksik ürünler ortaya çıkar. Ca ve adenozin, 7
reaktif oksijen ürünlerinin serbestleşmesine aracılık eder (35). Kontrast madde vücuda girdikten sonra bazal membran ve mezenşim hücrelerinde hasar meydana gelir. Bu hasar reaktif oksijen ürünlerinin üretiminde önemli rolleri olan polimorfonükleer lökositlerin kemotaksisine neden olur. Đyotlu kontrast madde maruziyeti sonrası reaktif oksijen ürünlerinin üretiminde artışa neden olan intrarenal ksantin oksidaz aktivitesi de artar. Kontrast madde verildikten sonra enzimüri tespit edilmesi ve hücre zedelenmesini gösteren histolojik değişikliklerin meydana gelmesi, kontrast maddelerin renal tübülüs hücreleri üzerine toksik etkilerinin olduğunun bir başka göstergesidir (36). Tübüler obstrüksiyon: Kontrast maddeler iki farklı mekanizma ile tübüler obstrüksiyona neden olur. Đlk olarak ürik asit atılımını arttırırlar. Ürik asit presipitatları tübüler obstrüksiyona, dolayısıyla tübüler hasara neden olabilir (37). Đkincisi, renal tübülüslerde obstrüksiyona neden olan Tamm-Horsfall proteinlerinin agregasyonunu arttırırlar (37). Artmış distal solit yükü ve medullar hipoksi: Proksimal tübülüs hücrelerindeki hasarın bir sonucu olarak iyotlu kontrast maddeler henle kulpunun çıkan kalın kolunda solit yükünü arttırırlar (25). Bu olay henle kulpunun çıkan kalın kolundaki tübülüs hücrelerinin reabsorbtif işyükünü ve bu hücrelerin oksijen gereksinimini artırır. Artmış oksijen gereksinimi tübülüs hücrelerini hasara duyarlı hale getirir. Kırmızı kan hücrelerinin agregasyonu: Kontrast maddelerin kırmızı kan hücrelerinin agregasyonunu kolaylaştırıcı etkileri vardır. Bu etkileri ile medullar konjesyon meydana gelir (38). 8
Kontrast ajan Prostaglandin E Endotelin Kan vizkozitesi Ozmotik yük Atriyal natriüretik peptid Vazopressin Sistemik hipoksemi Adenozin Prostaglandin I 2 Kan akımı O 2 sunumu O 2 ihtiyacı Direk hücresel toksisite Renal meduller hipoksi Kontrast madde nefropatisi Şekil-4: Kontrast madde nefropatisi patofizyolojisi (26) 2.1.5 Kontrast Madde Tipi ve Veriliş Sıklığı Kontrast maddeler iyot atomları, iyonize karboksil grubu, sodyum, meglumin ve hidroksil grupları içerir (39-40). Đyot atomları opasifikasyonu sağlar. Kontrast madde içindeki çözünmeyen partiküllerin potansiyel olarak nefrotoksik olduklarına inanılır. Kontrast maddelerin görüntü kalitesi ve osmotoksik etkileri iyot atomlarının çözünmeyen partiküllere oranına göre belirlenir. Kontrast maddeler osmolalitelerine göre üçe ayrılır. Đyot atomlarının çözünmeyen partiküllere oranı 1,5 olan kontrast maddeler yüksek osmolar, bu oranı 3 olan kontrast maddeler isosomolar, 6 olanlar ise düşük osmolar kontrast maddeler olarak tanımlanmıştır (39). Kontrast maddeler, osmolalitelerinin yanı sıra iyonik ve non iyonik olarak da sınıflanır. Non iyonik ajanlar solüsyon içinde çözünmezler, bu yüzden solüsyon içinde çözünmeyen partiküllerin sayısını arttırmazlar. Teorik olarak, iyot atomu / çözülmeyen partikül oranı daha yüksek olan noniyonik kontrast 9
maddeler ile en iyi görüntü kalitesi (opasifikasyonu) sağlanır ve bu grup kontrast maddelerin nefrotoksik etkileri daha azdır (39-40). Tablo-3 :Kontrast maddelerin iyonik, osmolar ve moleküler karakteristikleri (41) Kontrast maddenin özelliği Osmolalite mosm/kg H2O Kontrast madde Đyonik, hiperosmolar monomerler (1500-1800 mosm/kg) Diatrizoate Đyonik, düşük osmolar dimerler (600-850 mosm/kg) Ioxaglate Noniyonik, düşük osmolar monomerler (600-850 mosm/kg) Iopamidol Iomeprol Iopromide Iohexol Iopentol Noniyonik, isoosmolar dimerler ( yaklasık 290 mosm/kg) Iodixanol Kontrast maddenin fiziksel ve kimyasal özellikleri, hastanın klinik risk profiliyle birlikte KMN gelişme riskini belirleyen önemli bir unsur olarak değerlendirilmektedir. Đyonik ve osmolalitesi yüksek kontrast maddelerin kullanımına bağlı KMN gelişim riski daha yüksektir. Kontrast maddelerin böbrek kan akımında ve GFH de hızlı ve ilerleyici bir düşmeye yol açtığı ve bunun kontrast maddenin osmolalitesiyle orantılı olduğu gösterilmiştir (41). Kontrast maddenin yapısı, iyon yükü ve konsantrasyonu hücre hasarındaki önemli etkenlerdir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda noniyonik, düşük osmolar kontrast madde kullanımı, kontrast madde sonrası böbrek hasarını azaltmaktadır (41). Rudnick ve arkadaşlarının (42) normal böbrek fonksiyonu olan, diyabetik olmayan 1196 hasta üzerinde yaptıkları bir çalışmada, yüksek osmolaliteli kontrast madde (diatrizoate) kullananlarda KMN gelişme oranı % 8,5, düşük osmolaliteli kontrast madde (iohexol) kullananlarda ise % 8,2 bulunmuştur (42). Fakat KBH sı olan hastalar ele alındığında, KMN gelişimi düşük osmolaliteli kontrast madde kullananlarda % 12,2 yüksek osmolaliteli kontrast madde kullananlarda ise % 27 oranında olmuştur (41). Özetle azotemik olmayan bireylerde diyabetik olsun ya da olmasın düşük osmolaliteli kontrast madde veya yüksek osmolaliteli kontrast madde kullanımında nefrotoksisite insidansı benzerdir, fakat azotemik bireylerde düşük osmolaliteli kontrast madde tercih edilmelidir (1-41-42). 10
Kontrast madde verilme sıklığı ve KMN arasında ilişki olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir.yapılan çalışmalar sonrası iki kontrast madde uygulaması arasında 5 günlük bir sürenin olması gerektiği kabul görmüş bir yaklaşımdır (36-43). 2.1.6 Kontrast Madde Nefropatisinin Önlenmesi KMN çoğunlukla bir iki hafta içinde düzelebilir, ancak buna rağmen komplikasyon riskini arttırdığı ve hastanede yatış süresini uzattığı için önem arzetmektedir. Bunun için KMN risk faktörlerinin iyi bilinmesi, gerekli önlemlerin alınması ve geliştiği takdirde etkin tedavisinin planlanması önemlidir. KMN nin halen spesifik bir tedavisi yoktur. Öncelikle yapılması gereken yüksek riskli hasta popülasyonun tespit edilmesi ve koruyucu tedavinin planlanmasıdır. Birçok çalışmada KMN nin önlenmesinde koruyucu tedavi stratejileri araştırılmıştır. Hidrasyon: Yapılan çalışmalarda, perkütan koroner girişimden 12 saat önce (hospitalize edilmemiş hastalar için kateterizasyondan önceki 10 saat içinde yaklaşık 1000 cc kadar oral sıvı alımı) ve 12 saat sonra, 100-150 cc/saat hızında iv sıvı verildiği takdirde KMN gelişiminin anlamlı derecede azaldığı gösterilmiştir (44). Kullanılan hidrasyon sıvısı ile ilgili yapılan bir çalışmada ise, perkütan koroner girişim (PKG) yapılan 1620 hastaya, izotonik sıvı ya da yarı izotonik sıvı (%0,45 sodyumklörür) verilmiştir. Đzotonik sıvı verilenlerde %0,6, yarı izotonik sıvı verilenlerde ise %2,7 oranında KMN geliştiği gösterilmiştir (p=0,002) (45). NAC: KBH lı hastalara yapılan PKG öncesi kullanılan NAC dozunun karşılaştırıldığı bir çalışmada 2x1200 mg doz uygulamasının, 2x600 mg doz uygulamasına göre KMN gelişimini daha fazla azalttığı gösterilmiştir (46). NAC ın iv olarak 500 cc izotonik içine 150 mg/kg girişimden önce 30 dakika boyunca kullanıldığı RAPPĐD çalışmasında da KMN sıklığında anlamlı azalma gösterilmiştir (47). KBH sı olan 326 hasta üzerinde yapılan bir başka çalışmada hastalar 3 gruba ayrılarak incelenmiştir. 1.grup hasta populasyonuna (n=111) iv salin infüzyonuna ek olarak oral 1200 mg NAC, 2.grup hasta populasyonuna (n=108) sodyum bikarbonat infüzyonuna ek olarak oral 1200 mg NAC ve 3.grup hasta populasyonuna (n=107) iv salin infüzyonuna ek olarak askorbik asit ve oral 1200 mg NAC verilmiştir. KMN gelişimi, 1. ve 3. grupta benzer olmakla beraber, her iki grupta 2.gruba göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Bu çalışmanın sonucunda yüksek riskli hastalarda sodyum bikarbonat infüzyonunun ve NAC uygulamasının KMN yi 11
azaltabileceği ve hastanede yatış süresini kısaltabileceği vurgulanmıştır (48). Bu çalışmaların yanında koroner arter bypass cerrahi (KABC) uygulanan hastalarda NAC kullanımının KMN üzerine etkisi gösterilememiştir (48). 2010 yılında Avrupa Kardiyoloji Derneği nin yayımlamış olduğu miyokardiyal revaskülarizasyon kılavuzunda NAC kullanımı sınıf ΙΙb olarak önerilmektedir Tablo-4 (49). Fenoldopam: Dopamin 1 reseptör agonisti olup, renal korteks ve medulla kanlanmasını arttırmaktadır. Yapılan tek merkezli non-randomize çalışmalarda fenoldopamın (0,01 0,1mcg/kg/dakika dozunda; girişimden 1 saat önce başlanıp ve girişimden 4 saat sonraya kadar devam edilmiş) KMN yi azalttığı gösterilmiştir (50-51). Plasebo kontrollü, çok merkezli randomize bir çalışmada ise fenoldopamın plaseboya oranla KMN gelişimini azaltmadığı gösterilmiştir (52). Teofilin: Renal vazokonstriktör etkileri olduğu bilinen adenozine karşın, antiadenozin ilaçların kullanımının böbrek koruyucu etkilerinin olabileceği düşünülmektedir. Daha önceki çalışmaların çelişkili raporlarına karşın, yapılan randomize çalışmalar da yüksek riskli hastalara profilaktik teofilin (200 mg, 4 doz şeklinde, ilk doz girişimden 1 saat önce verilir, diğer dozlar 12 saat arayla verilir) kullanımının KMN gelişimini anlamlı olarak azalttığı gösterilmiştir. Ancak teofilinin KMN gelişimini önlemede rutin olarak profilaktik kullanımının önerilmesi için yeterli veri henüz yoktur (53). Statinler: Nitrik oksid üretimini devam ettirdikleri, oksidatif stresi azalttıkları ve endotelyal fonksiyonlar üzerine yararlı etkileri olduğu için statinlerin KMN riskini azaltabilecekleri düşünülmüştür. Renal bozukluğu olan (bazal serum kreatinin > 1,5 mg/dl), KAG uygulanan 1002 hasta üzerinde yapılan retrospektif bir çalışmada işlem öncesi statin başlanan hastalarda KMN gelişim riskinin daha düşük olduğu bulunmuştur (54), 29409 hastanın kayıtlarından elde edilen sonuçlar da bu bulguyu desteklemiştir (6). Bir başka çalışmada ise kronik statin kullanımı ile (işlemden önceki en az 1 ay) işlemden önce başlanan statin tedavilerinin (işlemden 3 gün önce başlanan 40 mg/gün atorvastatin) KMN gelişimini engellemedeki koruyuculuklarının benzer olduğu saptanmıştır (55). Bununla birlikte statinlerin KMN gelişimini önlemede anlamlı etkilerinin olmadığının gösterildiği çalışmalarda vardır (56). 12
Askorbik asit: Antioksidan etkili bir ajan olması nedeniyle KMN gelişimi riskini azaltmada denenmiştir. KMN gelişim riskini azalttığı çalışmaların (57) yanı sıra etkisiz olduğu gösterilmiş çalışmalarda mevcuttur (58). Prostoglandin E1: Gurkowski ve arkadaşları (59) 200 µg dozunda günde 4 kez olacak şekilde işlemden 3 gün önce başlanan ve işlemden sonra iki gün devam edilen misoprostolün plaseboya göre KMN gelişim riskini azalttığını göstermişlerdir. KMN gelişimini önlemede rutin olarak profilaktik kullanımının önerilmesi için yeterli veri henüz yoktur (59). Kalsiyum kanal blokörleri: Ca kanal blokörleri vazodilatör etkilerinden dolayı KMN riskini azaltmak amacıyla denenmişlerdir. Vazodilatör etkinliği olan dihidropridin grubu kalsiyum kanal blokörleri bu amaçla denenmiştir. Faydalı olduğu konusunda çelişkili yayınlar vardır. Bu klinik çalışmaların sonucunlarına göre Ca kanal blokörlerinin KMN nin önlenmesinde onaylanmış bir etkisi yoktur (6). Atriyal natriüretik peptit: Hayvan çalışmalarında KMN gelişimini engellemede olumlu etkiler görülmüş olsa da klinik çalışmalarda bu etki gösterilememiştir (6). Furosemid: Çalışmalarda kontrast öncesi kullanılan furosemidin nefropati gelişim riskini arttırdığı gösterilmiştir (6). Endotelin reseptör antagonistleri: Hayvan çalışmalarında endotelin A blokörlerinin KMN den kısmen koruyucu olduğuna dair veriler bulunmaktadır (60-7). Metformin tedavisine ara verilmesi: Metabolik asidoz riski böbrek yetmezliği ile arttığı için kontrast madde kullanımından hemen önce metforminin kesilmesi ve böbrek fonksiyonları normal sınırlarda seyrederse 48 saat sonra tekrar başlanması önerilir. Ancak böyle bir uygulama için ikna edici kanıtlar mevcut değildir. Bütün hastalarda metformine ara vermek yerine, metformin alan hastalarda KAG sonrası böbrek fonksiyonlarına bakılması ve kötüleşme olursa ara verilmesi kabul edilebilir bir yaklaşımdır. Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda ise tercihen metformin işlem öncesi kesilmelidir (49). 13
Hemodiyaliz: Diyaliz kontrast maddeyi uzaklaştırmada etkindir (6-61). Ancak profilaktik hemodiyalizin kontrast madde ile eş zamanlı uygulanmasının dahi nefropati riskini azaltmadığı gösterilmiştir (62-63). Hemofiltrasyon: Yapılan bir çalışmada PKG planlanan KBH lı hastalara girişimden 4-8 saat önce ve girişimden 18-24 saat sonra hemofiltrasyon yapılmasının (1000 cc/saat şeklinde), hidrasyon tedavisine göre KMN sıklığını 10 kat azalttığı gösterilmiştir (18). Avrupa Kardiyoloji Derneği nin 2010 yılında yayımlamış olduğu miyokardiyal revaskülarizasyon kılavuzuna göre, tanısal kateterizasyon uygulanacak olan bütün KBH hastalarına KMN e riskini azaltmak için işlemden en az 12 saat önce başlayarak, 24 saat sonrasına kadar devam eden izotonik salin infüzyonu verilmesi önerilir (49). Tablo-4 de Avrupa Kardiyoloji Derneği nin 2010 yılı miyokardiyal revaskülarizasyon kılavuzunda yer alan KMN den korunma önerileri görülmektedir. Tablo-4 Avrupa Kardiyoloji Derneği 2010 yılı miyokardiyal revaskülarizasyon kılavuzu, kontrast madde nefropatisinden korunma önerileri (49) Girişim Doz Sınıf Düzey Optimal medikal tedavi tavsiye edilir (statinler, beta blökörler, ADE inhibitörü veya sartanlar) Đzotonik salin ile hidrasyon tavsiye edilir N-asetilsistein uygulaması düşünülebilir %0,84 lük Sodyum bikarbonat infüzyonu düşünülebilir Kronik böbrek hastalığı olan bütün hastalar Klinik endikasyona göre Ι A 1mL/kg/saat, işlemden 12 saat önce başlanır, 24 saat sonra devam edilir (EF<%35 veya NYHA>2 ise 0,5mL/kg/saat 600-1200 mg işlemden 12 saat önce başlanır ve işlemden 24 saat sonra devam edilir 1 saat önce:vücut ağırlığı (kg)x0,462meq, bolus Đşlemden sonra:vücut ağırlığı (kg)x0,154meq/saat 6 saat süre ile infüzyon Hafif, orta derece veya şiddetli kronik böbrek hastalığı olan hastalar Düşük ozmolar kontrast madde veya izoozmolar kontrast madde kullanılması tavsiye edilir <350 ml veya <4ml/kg Ι* A* Şiddetli kronik böbrek hastalığı olan hastalar Zor perkütan koroner girişimden 6 saat önce profilaktik hemofiltrasyon düşünülebilir Koruyucu önlem olarak elektif hemodiyaliz önerilmez Kilo kaybı olmaksızın sıvı replasmanı 1000ml/saat salin ile işlemden 24 saat sonra sürdürülmelidir ADE: Anjiotensin dönüştürücü enzim, EF: Ejeksiyon fraksiyonu, NYHA: New York Kalp Derneği * Öneri sadece kontrast madde tipi ile ilgilidir Ι ΙΙb ΙΙb ΙIa ΙΙΙ A A A B B 14
2.1.7 Kontrast Madde Nefropatisinde Prognoz Kontrast madde uygulaması sonrası gelişen ABY, hemodiyaliz ihtiyacı, yatış süresinde uzama, mortalite ve morbidite artışıyla ilişkilidir. Onaltıbin (16000) den fazla hasta üzerinde yapılan retrospektif bir çalışmada KMN gelişenlerde hastane içi mortalite %34 olarak bulunurken nefropati gelişmeyenlerde bu oran %7 olarak bulunmuştur. Diğer ek hastalıklarına göre düzeltme yapıldıktan sonra KMN gelişenlerde ölüm riskinin 5,5 kat daha yüksek olduğu bulunmuştur (2). Başka bir çalışmada KMN gelişenlerde hastane içi mortalite %22 bulunurken gelişmeyenlerde sadece %1,4 olarak bulunmuştur. Bu hastaların takibinde de, mortalite hızının KMN gelişen hastalarda gelişmeyenlere göre daha yüksek olduğu saptanmıştır (KMN gelişenlerde 1 yıl sonra %12,1, 5 yıl sonra %44,6; KMN gelişmeyenlerde 1 yıl sonra %3,7, 5 yıl sonra %14,5) (3). Bir seride 5967 hasta retrospektif olarak incelenmiştir, nefropati gelişen hastalarda takipte miyokart enfarktüsü (MI) insidansı %24 olarak bulunurken, nefropati gelişmeyenlerde %11,6 dır (2). KMN gelişenlerde KABC gerekliliği, transfüzyon gerektiren kanama, vasküler komplikasyonlar ve hastanede uzun yatış süresi daha sık görülmektedir (19). Şüphesiz ki bu oranların hepsi doğrudan KMN gelişimine bağlı prognozu yansıtmasa da bu hasta grubunda ABY gelişiminde önemli bir etken olan kontrast maddeye bağlı nefropati gelişiminin önlenmesinin prognozun iyleştirilmesinde önemli bir faktör olacağı göz önüne alınmalıdır. 2.2 Glomerül Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi 2.2.1 Serum Kreatinin, Glomerül Filtrasyon Hızı ve Sistatin C Seviyelerinin Ölçümü Böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesinde en sık kullanılan yöntem serum kreatinin ölçümüdür. Ancak serum kreatinin seviyesinin yaş, cinsiyet ve kas kitlesinden etkilenmesi ve tübüler sekresyona uğraması nedeniyle böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesinde tek başına yeterli değildir. Böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesinde GFH kullanılması daha doğru bir yöntemdir. GFH tahmininde bazı formüller kullanılır. Bunlardan Cockcroft- Gault formülünde, plazma kreatininden yola çıkılır ve yaş, kas kitlesi, cinsiyete göre GFH hesaplanır (şekil-5). Bu formülü uygulamak için plazma kreatinin değerinin aşırı değişken olmaması gerekir. Ayrıca karaciğer yetmezliği, kas kitlesi kaybı, ödem ve aşırı obez olan hastalarda doğru sonuçlar vermez (64-65). 15
(Erkeklerde) GFH = (140-yaş)x kilo(kg) 72 x serum kreatinin (mg/dl) (Kadınlarda) GFH = (140-yaş)x kilo(kg) x 0.8 72 x serum kreatinin (mg/dl) GFH: Glomerül filtrasyon hızı Şekil-5: Cockcroft-Gault formülü ile glomerül filtrasyon hızının belirlenmesi Sistatin C, nonglikozile düşük molekül ağırlıklı (13kDa) sistein proteaz inhibitörlerinden sistatin süper ailesinin bir üyesidir. Bütün çekirdekli hücreler tarafından sabit oranda üretilir. Yapımı inflamasyondan, diyet faktörlerinden, cinsiyet, yaş ve kas kitlesinden etkilenmez. Glomerüllerden serbestçe filtre edilir, proksimal tübülüslerde tamamı reabsorbe edilip proksimal tübülüs hücrelerince katabolize edilir. Ekstrarenal eliminasyona uğramaz (64-65). Sistatin C seviyeleri kontrast maruziyetinden sonraki 24 saat içerisinde pik yapıp sonra azalmaya başlar (66-67). 2.3 Karvedilol 2.3.1 Karvedilolun Etki Mekanizması ve Metabolizması Karvedilol 3. kuşak vazodilatatör, seçici olmayan beta ve alfa 1 blokör özelliği olan anti hipertansif ajandır. Oral alımından sonra hızla emilir ve pik plazma konsantrasyonuna 1-2 saat içinde ulaşır. Ancak yiyeceklerle birlikte alınması durumunda emilimi 1-2 saat gecikir. Plazma yarı ömrü 7-10 saat kadardır. 25 mg tek doz sonrası kan seviyesi 50-100 ng/ml ye ulaşır. Bu doz doğrusal kinetik patern gösterir (68). Geniş ilk geçiş metabolizması nedeniyle, karvedilolün mutlak oral biyoyararlılığı %25 dir (69-70). Karaciğer bozukluğunda biyoyararlanımı %80 in üzerine çıkar. Karvedilol tamamen karaciğerde metabolize olur ve metabolizmasından sitokrom P-450 CYP2D6 aktivitesi sorumludur. Sitokrom P-450 CYP2D6 enzimini inhibe eden ilaçlarla (paroksetin, fluoksetin, propafenon, quanitidine) kullanıldığında alfa blokajına bağlı yüksek oranda hipotansiyona neden olur (70-71). Plazmada %98 oranında plazma proteinlerine, özellikle albumine bağlanır. S-(-)-enantiomeri beta blokör aktivitesine sahipken, R-(+)-enantiomer alfa 1 blokör aktivitesine sahiptir. Karvedilol metabolitlerinin %60 ı safraya salınarak feçesle atılır, %1 i ise böbreklerden elimine edilir (72). 16
Karvedilolun alfa ve beta blokaj etkisinden bağımsız olarak kardiyoprotektif, vazoprotektif, antioksidan ve antiproliferatif özellikleri vardır (73). Karvedilol düşük dozlarda beta-1 reseptörlere 7 kat daha fazla etkilidir, ancak yüksek dozlarda beta-1 ve beta-2 reseptörlere eşit etkilidir (74-75). Karvedilolun beta blokör aktivitesine bağlı olarak kalp hızındaki azalma, sempatik tonus yüksek olduğunda daha belirgindir. Ayrıca egzersiz veya emosyonel stresin neden olduğu artmış kalp hızı, dinlenmedeki kalp hızına göre daha fazla derecede inhibe olur. Karvedilol ile oluşan bu azalma, şartlara bağlı olarak dakikada 5-15 atım arasındadır. Hipertansif hastalarda eşit güçteki dozlarında, karvedilol kalp hızını selektif beta-1 blokörlerden daha az azaltmaktadır (76). Karvedilol hem koroner hem de periferik damar düz kası üzerine yerleşmiş olan alfa-1 adrenerjik reseptörleri bloke ederek vazodilatatör bir etki oluşturur. Bu alfa blokör özellikleri, beta blokör ekilerinin yaklaşık onda biri kadardır (77). Karvedilol, özellikle sistolik kalp yetersizliğinde kullanım faydaları gösterilen, seçici olmayan beta blokör etkilere sahip bir anti hipertansif ilaçtır (78). 2.3.2 Karvedilolun Antioksidan Özelliği Karvedilol güçlü bir antioksidandır, serbest oksijen radikallerinin yapımını azaltabilir veya inhibe edebilir, böylece kardiyovasküler hastalıkların daha da ilerlemesini durdurabilir (78). Endojen savunma mekanizmalarından, reaktif oksijen radikallerinin üretimine doğru bir dengesizlik olan oksidatif stresin kardiyovasküler hastalıkların ilerlemesinde önemli rol oynadığına dair kanıtlar artmaktadır ; oksidatif stres hücresel komponentlere zarar vererek, organ fonksiyonunda bozulmaya yol açmaktadır. Böylelikle, bu serbest radikallerin üretimini azaltan maddeler kardiyovasküler hastalığın ilerlemesini durdurabilir (78). Đnsan atriyum ve ventrikül miyokart hücrelerinde serbest radikaller (özellikler OH - ) hücre içerisinde sarkoplazmik retikulum yüzeyindeki Ca++ adenozin trifosfataz (ATP) aktivitesini azaltarak ve hücre dışı Ca salınımını bozarak Ca metabolizması üzerinden direkt olarak hücre hasarına neden olur (79). Karvedilol ve metaboliti olan BM-910228 (düşük beta blokör, yüksek antioksidan özelliklere sahiptir) sarkoplazmik retikulum yüzeyindeki Ca-ATP az aktivitesini stabilize ederek, miyokardiyumda serbest radikallerin oluşturduğu hücre hasarını engeller (79). 17
2.4 Metoprolol 2.4.1 Metoprolol Etki Mekanizması ve Metabolizması Đkinci kuşak beta blokör olan metoprolol, selektif beta-1 adrenerjik reseptör blokördür. Metoprololün beta-1 reseptörlerine olan etkisi, beta-2 reseptörlerine olan etkisinden 75 kat daha fazladır (76). Metoprolol ağızdan alındığında mide bağırsak kanalından tama yakın absorbe olur. Ancak sistemik biyoyararlanımı %10-75 arasında kalır. Bunun nedeni karaciğerden ilk geçiş sırasında önemli ölçüde eliminasyona uğramasıdır. Beta blokörlerin bir çoğunda olduğu gibi metoprolol genetik polimorfizm gösteren karaciğerde CYP2D6 enzimi tarafından metabolize edilir (80). Beta blokörler plazma proteinlerine değişik oranlarda bağlanırlar. Metoprolol plazma proteinlerine en az bağlanan (%12) beta blokörlerden birisidir (80). Metoprolol kalpte sinüs ritmi hızını yavaşlatır. Atriyoventriküler iletiyi deprese eder. Egzersizde ve istirahat durumunda kalp debisini düşürür. Refleks taşikardiyi önler. Katekolaminlerin vazokonstriktif etkisini nötralize eder ve periferik vasküler direnci azaltarak indirekt vazoditasyon ile kan basıncını düşürür (81-82). 2.5 Oksidatif Stres ve Antioksidanlar 2.5.1 Oksidatif Stres Organizmada serbest radikallerin oluşum hızı ile bunların ortadan kaldırılma hızı bir denge içerisindedir ve bu durum oksidatif denge olarak adlandırılır. Oksidatif denge sağlandığı sürece organizma, serbest radikallerden etkilenmemektedir. Bu radikallerin oluşum hızında artma ya da ortadan kaldırılma hızında düşme olması bu dengenin bozulmasına neden olur. Oksidatif stres olarak adlandırılan bu durum özetle: Serbest radikal oluşumu ile antioksidan savunma mekanizması arasındaki ciddi dengesizliği göstermekte olup, sonuçta doku hasarına neden olmaktadır (84-85). 2.5.2 Total Antioksidan Kapasite Reaktif oksijen türleri metabolik ve fizyolojik süreçlerde üretilir ve organizmada zararlı reaksiyonlara neden olur. Fakat bu reaksiyonlar enzimatik ve enzimatik olmayan antioksidanlarla ortadan kaldırılır. Bu da vücudun savunma mekanizmasıdır. Son zamanlarda tek tek antioksidanların ölçümü yerine total antioksidan kapasite (TAOK) seviyelerini ölçecek yöntemler geliştirilmiştir (83-84). 18
2.5.3 Malon Dialdehit Günümüzde birçok hastalığın ortaya çıkış sürecinde, serbest radikallerin rolü olduğu ileri sürülmektedir. Serbest radikallerin, membranların reseptörlerine kovalent bağlanması çoklu doymamış yağ asit/protein oranını değiştirir ve lipit peroksidasyonunu başlatır. Lipit peroksidayonuna bağlı olarak organellerde fonksiyon bozukluğu oluşur. Bu şekilde oluşan lipit peroksitleri yıkılarak en önemlisi malon dialdehit (MDA) olan reaktif karbon bileşiklerini meydana getirir. Bu nedenle MDA miktarı ölçümü dokudaki lipit peroksidasyon derecesini yansıtmaktadır (84). 19
3. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma prospektif olarak karvedilolun KMN yi engellemedeki yerini araştırmak amacıyla planlanmıştır. Çalışmaya 10 Aralık 2009-30 Ağustos 2010 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara Hastanesi kardiyoloji polikliniğine başvuran ve elektif KAG planlanan hastalar dahil edilmiştir. Bu hastalardan, hastayı tedavi eden klinisyen tarafından, semptomların tedavisi amacı ile en az 1 ay önce başlanan ve yine tedavi eden klinisyen tarafından hem karvedilol hem de metoprolol için etkin olduğuna inanılan doza ulaşılmış olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmaya alınan hastalara karvedilol veya metoprolol çalışma amacıyla başlanmamıştır ve yine çalışma amacı ile doz değişikliği yapılmamıştır. Hastayı takip eden klinisyen tarafından ilaç değişikliği yapılması durumunda hasta çalışma dışında bırakılmıştır. Çalışmamızda birinci sonlanım noktası karvedilol ve metoprolol alan gruplarda KMN gelişim oranlarıdır. Đkincil sonlanım noktaları ise: a-) Karvedilol ve metoprolol gruplarında KAG sonrası GFH, sistatin C, BUN ve kreatinin değerlerinin karşılaştırılması b-) Her iki ilacın serum oksidan ve antioksidan parametreler olan MDA ve TAOK değerleri üzerine olan etkisinin karşılaştırılması c-) KMN gelişmesi üzerine etkili olan faktörlerin incelenmesi d-) KMN gelişimi için yüksek riskli hasta populasyonu olan, ejeksiyon fraksiyonu (EF) <%40, diyabetes mellitusu olan veya bazal GFH değeri 60ml/dk/1,73m² altında olan hastalarda KMN gelişim oranları, sistatin C, TAOK ve MDA değerlerinin işlem sırasında değişimi olarak belirlenmiştir. KAG öncesinde KBH sı olup GFH si 30ml/dk/1,73m² altında olan veya diyaliz ihtiyacı olan hastalar çalışma dışında bırakılmıştır. Hastalara KAG endikasyonu tablo-5 de belirtilen kriterler ile konulmuştur. 20
Çalışmanın protokolü Başkent Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu nca 03.12.2009 tarihli 2009/396 sayılı kararla onaylanmıştır. Çalışmaya dahil edilme ve çalışma dışı bırakma kriterleri tablo-5 de sıralanmıştır. 3.1 Hasta Grupları ve Çalışma Dizaynı 10 Aralık 2009 30 Ağustos 2010 tarihleri arasında kardiyoloji polikliniğine başvuran ve takip eden klinisyen tarafından son 1 aydır metoprolol veya karvedilol verilen toplam 757 incelenmiştir. Bu hastalardan kardiyak olmayan göğüs ağrısı olduğu düşünülen hastalar ilgili bölümlere sevk edilmiştir. Metoprolol kullanan 364 hastanın 118 ine tablo-5 de bahsedilen endikasyonlar ile KAG endikasyonu konulmuştur. Karvedilol kullanan 393 hastanın 123 üne KAG endikasyonu konulmuştur. Metoprolol kullanan ve KAG endikasyonu konulan 118 hastanın 1 i çalışmaya katılmak istemediği için, 4 hasta kontrole gelemeyeceği için, 2 hasta takip eden klinisyen tarafından ilaç değişikliği yapıldığı için ve 11 hasta da KAG sonrası aynı seansta PKG ye devam edildiği için çalışma dışı bırakılmıştır. Karvedilol kullanan ve KAG endikasyonu konulan 123 hastadan 2 si çalışmaya katılmak istemediği için, 3 ü kontrole gelemeyeceği için, 4 tanesi takip eden klinisyen tarafından ilaç değişikliği yapıldığı için ve 14 tanesi KAG sonrası PKG ye aynı seansta devam edildiği için çalışma dışında bırakılmıştır. Çalışma dışı bırakılan hastalar çıkarıldıktan sonra karvedilol ve metoprolol grubunda 100 er hastaya ulaşıldığında çalışmaya hasta alımı durdurulmuştur. Şekil-6 da çalışma dizaynı özetlenmiştir. 21
10 Aralık 2009-30 Ağustos 2010 tarihleri arasında kardiyoloji polikliniğine başvuran ve karvedilol veya metoprolol kullanan toplam 757 hasta (karvedilol kullanan 393, metoprolol kullanan 364 hasta Kardiyak olmayan göğüs ağrısı düşünülen hastalar ilgili bölümlere sevk edildi. Takip eden klinisyen tarafından semptomların tedavisi amacı ile son 1 aydır metoprolol veya karvedilol verilen ve yine takip eden klinisyen tarafından etkin olan doza ulaşıldığı düşünülen ve tablo-5 deki endikasyonlar ile KAG yapılması planlanan hastalar çalışmaya alındı. Çalışma dışı bırakma kriterleri: Akut koroner sendrom, hemodiyaliz ihtiyacı olan kronik böbrek yetmezliği, kronik karaciğer yetmezliği, aktif enfeksiyon varlığı, vitamin yada bilinen diğer antioksidan maddeleri kullanan hastalar Karvedilol grubu için takip edilen 123 hasta Metoprolol grubu için takip edilen 118 hasta Çalışmaya katılmak istemeyen 2 hasta Kontrole gelemeyecek 3 hasta İlaç değişikliği yapılan 4 hasta KAG ile aynı seansta PKG yapılan 14 hasta Çalışma dışında bırakılmıştır Çalışmaya alınan 100 hasta Çalışmaya katılmak istemeyen 1 hasta Kontrole gelemeyecek 4 hasta İlaç değişikliği yapılan 2 hasta KAG ile aynı seansta PKG yapılan 11 hasta Çalışma dışında bırakılmıştır Çalışmaya alınan 100 hasta İşlem öncesi ve sonrası hidrasyon (intravenöz ve oral) İşlem öncesi ve sonrası serum kreatinin, TAOK, MDA, sistatin-c (48. saat) İşlem öncesi ve sonrası GFH (Cockcroft-Gault formülü ile) Şekil-6 Çalışma dizaynı 22
Tablo-5 Çalışmaya dahil edilme ve çalışma dışı bırakma kriterleri Çalışmaya dahil edilme kriterleri Çalışma dışı bırakma kriterleri 1-Çalışmaya olur rıza veren 2-Đşlemden önceki en az son 1 aydır metoprolol veya karvedilol kullanan ve aşağıdaki endikasyonlarla elektif KAG planlanan hastalar Ι-Kılavuzlara göre yaş ve cinsiyet yönünden KAH riski yüksek olan semptomatik hastalar (*) ΙΙ-Kılavuzlara göre yaş ve cinsiyet yönünden KAH riski orta derece olan (*) ancak invaziv olmayan testlerde yüksek riskli (*) olan semptomatik hastalar ΙΙΙ- Kılavuzlara uygun olarak KAG endikasyonu konulan asemptomatik veya semptomatik hastalar (*) 1-Çalışmaya olur rıza vermeyen 2-Karvedilol veya metoprolol kullanmayan ya da kullanmasına rağmen dahil edilme kriterlerini karşılamayan 3-Hemodiyaliz ihtiyacı olan son dönem kronik böbrek yetmezliği 4-Kronik karaciğer hastalığı 5-Akut koroner sendromlar 6-Aktif enfeksiyon varlığı 7-Vitamin ya da diğer bilinen antioksidan ajan kullanımı 8-KAG sonrası aynı seansta PKG e devam edilen hastalar *Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, Daley J, Deedwania PC, Douglas JS, Ferguson TB Jr, Gardin JM, O Rourke RA,Williams SV, Smith SC Jr, Jacobs AK, Adams CD, Anderson JL, Buller CE, Creager MA, Ettinger SM, Halperin JL, Hunt SA,Krumholz HM, Kushner FG, Lytle BW, Nishimura R, Page RL, Riegel B, Tarkington LG, Yancy CW. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patiens with chronic stable angina: A report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines for the management of patiens with chronic stable angina J Am Coll Cardiol.2007;50:2264-74. KAG: Koroner anjiyografi, PKG: Perkütan koroner girişim 3.2 Renal Fonksiyonların Đşlem Öncesi ve Sonrası Değerlendirilmesi Hastaların böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi amacıyla KAG işlemi öncesinde alınan venöz kan örneğinde serum kreatinin ve serum sistatin C seviyelerine bakıldı. KAG işlemi sonrası 48. Saatte alınan venöz kan örneği ile serum kreatinin ve serum sistatin C seviyelerine tekrar bakıldı. Böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi amacıyla Cockcroft- Gault formülü ile GFH hesaplandı. Cockcroft-Gault formülü ile GFH hesaplanması formülü şekil-5 de gösterilmiştir. 23
3.3 Serum Oksidan ve Antioksidan Madde Miktarlarının Değerlendirilmesi Hastaların serum oksidan ve antioksidan madde miktarlarının değerlendirilmesi amacıyla KAG işlemi öncesi alınan kan örneğinde serum TAOK ve MDA düzeylerine bakıldı. KAG işleminden 48 saat sonra alınan kan örneğinde TAOK ve MDA düzeyleri tekrar değerlendirdi. 3.4 Biyokimaysal Analizler Hastaların işlem öncesi ve işlem sonrası 48. Saatte alınan kan örneklerinde serum kreatinin ölçümü, kinetik Jaffe metodu uygulanarak Hitachi Modullar PP Analyzer (Roche) cihazı ile bakıldı. Serum sistatin C ölçümü için ise enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) yöntemi ile sistatin C kitleri kullanılarak (Biovendor Laboratory Medicine, Inc.) üretici firmanın önerilerine göre DYNEX Technologies DSX Modal Microelisa Analyzer cihazı ile hastaların işlem öncesi ve işlem sonrası 48. Saat serum örnekleri çalışıldı. Serumda total antioksidan kapasite ölçümü için The Cayman Chemical Antioxidant Assay kiti kullanıldı. Bu protokolde suda ve yağda çözünen antioksidanlar ayrılmamış; vitaminler, proteinler, lipitler, glutatyon, ürik asit gibi maddelerden oluşan total antioksidan kapasiyete bakılmıştır. Bu analiz ile örneklerin, ABTS nin (2,2 -Azinodi-[3-ethylbenzthiazoline sulphonate]) metmiyoglobin tarafından ABTS + ye oksidasyonunu inhibe ederek antioksidan kapasitesi ölçüldü. ABTS + miktarı 405 nm de absorbe eden okuyucu tarafından monitörize edildi. Örneklerin antioksidan kapasitesi ABTS oksidasyonunu önleyen suda çözünen tokoferol analoğu Trolox ile karşılaştırıldı, birim milimolar Trolox equivalan şeklinde verildi. Inter-assay CV 3% Intra-assay CV 3,4% Assay Range: 0,044-0,330 mm (dilüsyon gerektirmeden ölçüm yapılabilen aralık) Serumdaki olması gereken antioksidan kapasite 0,5-2 mm arasıdır. Serum malondialdehit tayininde, MDA nın tiyobarbiturik asit ile konjugasyonu temeline dayanan yöntem kullanıldı. % 0.67 (a/h) lik TBA çözeltisi uygun miktarda TBA in distile su içinde, manyetik karıştırıcıda ısıtılarak çözülmesiyle elde edildi. %20 (a/h) lik TCA çözeltisi uygun miktardaki TCA in distile su içinde çözülmesi ile hazırlandı. 500 µl TCA ve 1000 µl TBA çözeltisi üzerine 100µL serum (kör için distile su) ilave edildi ve 24
karıştırıldı. Karışım su banyosunda 100ºC de 20 dakika inkübe edildi. Su banyosundan alınan numuneler buz banyosunda soğutuldu ve +5 ºC de 12 000g de 5 dakika santrifüj edildi. Üst kısımdaki çözeltinin absorbansı 532 nm de ölçüldü. 3.5 Kontrast Madde Nefropatisi Tanımı Đşlemden önce ve işlemden 48 saat sonra kan alınarak serum kreatinin değerine bakıldı. Bazal değere göre en az 0,5 mg/dl artış veya bazal değere göre en az %25 artış KMN olarak kabul edildi. 3.6 Kullanılan Kontrast Madde ve Koroner Anjiografi Đşleminin Özellikleri KAG işlemi sırasında tüm hastalara kontrast madde olarak non-iyonik, düşük ozmolar iyotlu kontrast madde olan iohexol kullanıldı. Đşlem sırasında kullanılan kontrast madde miktarı her hasta için ayrı ayrı kaydedildi. Hastalar KAG işleminin olduğu sabah hastaneye yatırıldı. Yatırılmasını takiben venöz damar yolu açılarak 1ml/kg/st iv hidrate edilmeye başlandı. KAG işlemi sırasında da hidrasyona devam edildi. Đşlem sonrası iv hidrasyona son verilerek oral hidrasyona başlandı. Đşlem öncesi ve işlem sonrası yapılan toplam hidrasyon miktarı her hasta için kaydedildi. 3.7 Bilgilendirilme ve Onam Formu KAG yapılacak tüm hastalara; KAH, KMN, KAG, uygulanacak tedavi yöntemleri, tedavinin amacı, tedavi sırasında oluşabilecek komplikasyonlar, hastalığın doğal seyri ve yapılacak olan araştırma hakkında ayrıntılı bilgi sözlü olarak verildikten sonra yazılı onay alındı. Hastaların çalışmaya katılmaları durumunda tedavisinde herhangi bir değişiklik yapılmayacağı vurgulandı. Çalışmanın etik kurallara uygunluğu Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandı. 25
3.8 Đstatistiksel Analiz Verilerin analizi SPSS for Windows 11.5 paket programında yapıldı. Sürekli değişkenlerin dağılımının normale yakın olup olmadığı Shapiro Wilk testi ile araştırıldı. Tanımlayıcı istatistikler sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma veya ortanca, minimummaksimum değerler ve çeyreklikler arası arası değişim (IQR) şeklinde, nominal değişkenler ise vaka sayısı ve (%) olarak gösterildi. Gruplar arasında ortalama değerler yönünden farkın önemliliği Student s t testiyle ortanca değerler yönünden farkın önemliliği ise Mann Whitney U testiyle araştırıldı. Nominal değişkenler Pearson un Ki-Kare veya Fisher in Kesin Sonuçlu Ki-Kare testiyle değerlendirildi. Gruplar içerisinde işlem öncesi ve işlem sonrası biyokimyasal parametrelerde istatistiksel olarak anlamlı değişimin olup olmadığı Wilcoxon Đşaret testi kullanılarak değerlendirildi. Nefropati gelişimini etkileyebilecek olası tüm risk faktörlerinin istatistiksel olarak anlamlı etkilerinin olup olmadığı Tek Değişkenli Lojistik Regresyon analiziyle değerlendirildi. Tek değişkenli istatistiksel analizler sonucunda p<0,25 olarak saptanan değişkenler nefropati gelişimini etkileyebilecek aday risk faktörleri olarak Çoklu Değişkenli Lojistik Regresyon modeline dahil edildi. Her bir değişkene ait odds oranı, %95 güven aralığı, wald istatistikleri ve önemlilik düzeyleri hesaplandı. P<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 26
4.BULGULAR Çalışmaya hastanemiz kateter laboratuvarında KAG yapılan 200 hasta (karvedilol grubu 100 hasta, metoprolol grubu 100 hasta) prospektif olarak alındı. Karvedilol grubundaki hastaların kullandığı ortalama karvedilol dozu 24±4,59 mg (en az 12,5 mg, en fazla 50 mg), metoprolol grubundaki hastaların kullandığı ortalama metoprolol dozu 67,5±27,8 mg (en az 50 mg, en fazla 200 mg) dır. Çalışmaya alınan her iki gruptaki hastalar, yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (VKĐ), hipertansiyon, diyabetes mellitus, hiperlipidemi, sigara kullanımı, ailede KAH varlığı, MI öyküsü, eskiden geçirilmiş PKG öyküsü, eskiden geçirilmiş KABC öyküsü, KBH varlığı, geçirilmiş serebrovasküler olay ve periferik arter hastalığı varlığı yönünden benzer olarak saptandı (p>0,05). Gruplar arasındaki bazal karakterisitik özellikler tablo-6 da özetlenmiştir. Đşlem öncesi her iki gruptaki hastaların kullandığı ilaçlara bakıldığında ise, anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü, anjiotensin reseptör blokörü (ARB), Ca kanal blokörü, alfa blokör, statin, asetilsalisilik asit (ASA), klopidogrel, spiranolakton, furosemid, insülin ve metformin kullanımları açısından benzer oldukları görülmüştür (p>0,05). Her iki grup arasındaki işlem öncesi ilaç kullanım özellikleri tablo-7 de özetlenmiştir. Ekokardiyografik özellikler her iki grupta işlem öncesi incelendiğinde ise, EF, segmenter duvar hareket bozukluğu varlığı, diyastolik disfonksiyon varlığı ve derecesi, aort yetmezliği ve derecesi, mitral yetmezliği ve derecesi, mitral darlığı yönünde anlamlı fark olmadığı saptandı (p>0,05). Her iki gruptaki hastaların ekokardiyografi özellikleri tablo- 8 de özetlenmiştir. Her iki gruptaki hastaların işlem öncesi laboratuvar değerleri incelendiğinde ise, BUN, kreatinin, GFH, sistatin C, TAOK, MDA, hemoglobin, lökosit, trombosit, düşük dansiteli 27