Şizofrenide Psikososyal Etkenlerin Yeniden Önem Kazanması

ISSN: 1307-2099 Tianeptin Serotonin Geri Alımını Artırıcı Bir İlaç mıdır? Yeni Antipsikotikler ve Haloperidolün Lipit Metabolizması Üzerindeki Etkilerinin Karşılaştırılması Yeme Bozukluklarında Bilişsel Davranışçı Tedavi Letal Depresyon Şizofrenide Psikososyal Etkenlerin Yeniden Önem Kazanması İntihar Girişimi, Eşcinselliğin Açılması ve İlgili Sosyokültürel Etmenler - Bir İntihar Girişimi Olgusu Tayfun UZBAY Erhan KURT H. Murat EMÜL E. Timuçin ORAL Fulya MANER Agah AYDIN M.Emin CEYLAN Safak TAKTAK Zeynep ERDOĞDU İ. Tolga BİNBAY Halis ULAŞ Köksal ALPTEKİN Sultan DOĞAN

Sahibi / Owner Bakırköy Akıl Hastanesi Vakfı adına Halil TOPLAMAOĞLU Sorumlu Yazı İşleri Müdürü / Managing Editor Can GER Editör / Editor M. Emin CEYLAN Editör Yardımcısı / Associate Editor Can GER Türkçe Editörü / Turkish Editor Neslihan ERGEN Danışma Kurulu / Advisor Board Fisun Akdeniz Mesut Çetin Başaran Demir Peykan Gökalp Ali Saffet Gönül Hasan Herken Cem Kaptanoğlu Timuçin Oral Haluk Savaş Mustafa Sercan Zeliha Tunca Niyazi Uygur Tayfun Uzbay Alp Üçok Medaim Yanık Kazım Yazıcı Nevzat Yüksel Murat Atmaca YAYIN BİLGİSİ: RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsayımlar Dergisi / Reviews, Cases and Hypotheses in Psychiatry nin (ISSN 1307-2099) ilk sayısı Ocak 2007 de basılmıştır. Dergi 4 ayda bir 1500 adet, alkali (acide free) kağıda basılmakta ve ücretsiz dağıtılmaktadır. Yayın dili Türkçe dir. (internet formu İngilizce dir). RCHP Dergisinin grafik tasarım ve uygulaması Asimetrik Paralel (Barbaros Mahallesi, Denizmen Caddesi, Mustafa Pehlivan Sokak, No: 43, 34662 Üsküdar-İstanbul, Tel: 0216 4741487-88, Faks: 0216 4741486, e-mail: info@asimetrikparalel.com), baskısı Golden Print tarafından yapılmaktadır. 3. sayı basım tarihi Nisan 2008 INFORMATION ABOUT PUBLICATION: The first issue of Journal of the Reviews, Cases and Hypotheses in Psychiatry (RCHP) (ISSN 1307-2099) was published in 2007. Fifteen-thousand issues are printed thrice a year on acid-free paper. Language of publication is Turkish (an internet form is available in English) RCHP is typeset and graphic designed by Asimetrik Paralel (Barbaros Mahallesi, Denizmen Caddesi, Mustafa Pehlivan Sokak, No: 43, 34662 Üsküdar-İstanbul, Tel: 0216 4741487-88, Faks: 0216 4741486, e-mail: info@asimetrikparalel.com), baskısı Golden Print tarafından yapılmaktadır. 3 th issue is printed in April 2008

içindekiler 7 13 21 35 37 47 53 Tianeptin Serotonin Geri Alımını Artırıcı Bir İlaç mıdır? Is tianeptine a serotonin reuptake enhancer drug? Tayfun UZBAY Yeni Antipsikotikler ve Haloperidolün Lipit Metabolizması Üzerindeki Etkilerinin Karşılaştırılması Effects of new generation antipsychotics vs. haloperidol on lipid metabolism Erhan KURT - H. Murat EMÜL - E. Timuçin ORAL Yeme Bozukluklarında Bilişsel Davranışçı Tedavi Cognitive behavioral therapy in eating disorders Fulya MANER - Agah AYDIN Letal Depresyon Lethal depression M.Emin CEYLAN - Safak TAKTAK - Zeynep ERDOĞDU Şizofrenide Psikososyal Etkenlerin Yeniden Önem Kazanması Reemergence of psychosocial factors in schizophrenia İ. Tolga BİNBAY - Halis ULAŞ - Köksal ALPTEKİN İntihar Girişimi, Eşcinselliğin Açılması ve İlgili Sosyokültürel Etmenler - Bir İntihar Girişimi Olgusu Suicide attempt, coming out of homosexuality and related sociocultural factors - A case of suicide attempt Sultan DOĞAN Editörün Yorumu

Merhaba, Editörden Değerli arkadaşlarım, elinizdeki dergiyle RCHP nin üçüncü sayısına ulaşmış oluyoruz. Bildiğiniz gibi bu sayıdan önce de Dr. Medaim Yanık ın derlemesini içeren Türkiye Ruh Sağlığı Sistemi Üzerine Değerlendirme ve Öneriler başlığı ile bir özel sayı yaptık. Öte yandan www.rchpjournal.com başlığı ile açtığımız sitede de her sayının İngilizce çevirisini yayınlıyoruz. Bu çabaların sonunda dergi, kurumsal ve devamlılığı bulunan, okur ve yazarları gözünde güvenirliği olan bir konuma tırmandı. Bu sayede başlangıçtaki koşullara göre daha fazla yazı almaya başladık. Bu durum editör ve yardımcısının işlerini kolaylaştırdığı gibi, derginin kalitesinin artmasına da olanak sağlıyor. Bu sayıdan başlamak üzere derginin son kısmında Editör Yorumları başlığı altında yeni bir bölüm açıyoruz. Bu bölümün amacı, hem sizden gelen mektupları, bir yorum katarak yayınlamak, hem de editörün ihtiyaç duyduğu alanlarda yeni bir tartışma ortamı yaratmak, yeni ve özgün düşüncelerin yeşermesini kolaylaştırmak olarak tespit edildi. Son yıllarda Türk Psikiyatrisinde yayın sayısında belirgin bir artış olduğu dikkati çekiyor. Bu hepimiz için sevindirici bir gelişme. Ancak bu yayınlarda dikkati çeken bir nokta da, arkalarında özgün ve yaratıcı bir düşüncenin bulunmamasıdır. Bunun kökleri ülkemizdeki eğitim sisteminin nedensel düşünceye yeterince önem vermemesinden tutun da, doçentlik imtihanları için, niteliğine, özgünlüğüne bakılmaksızın bir an önce yayın sahibi olmak tutkusuna kadar gitmektedir. Daha acısı, ısmarlama yayınların fazlalığıdır, yazık ki her alanda olduğu gibi, bilimsel alanda da para çok şeyi çözer durumdadır. Bu atmosferin dağılması için bilimsel alanda düşünmeyi, özgünlüğü, hipotez oluşturan yayın üretmeyi teşvik etmek zorunludur. Gelinen nokta kesinlikle küçümsenmemelidir, ancak artık bir nitelik sıçraması yaratmak zorundayız. Bir araştırmanın yapılması başka bir şey, yayınlanması başka bir şeydir, her nitelikli araştırmanın yayına kabulü mümkün olmayabildiği gibi, her yayınlanan araştırmanın da bilimsel bilgi açısından nitelikli kabul edilmesi mümkün değildir. Fizikte, matematikte öylesine düşünceler hipotezler vardır ki, hiç yayın imkanı bulamamışlar ve fakat yarattıkları sonuçlarla bütün bir yaşamı değiştirmişlerdir ve öyle yayınlar da vardır ki dergi sayfalarını her yazıdan daha fazla işgal ettikleri halde bilimsel gelişmeye şuncacık katkı yapmamışlardır. Size matematikten bir örnek vermek isterim, Rus matematikçi Cantor, kümelerde ordinal kavramını ortaya atmış ve yazısını Acta Mathematica ya göndermişti. Editörün yazıyı reddetmesinin gerekçesi, tebessümle karşılayacağınız bir düşünce idi: Teorem yüz yıl erken ispatlanmıştır. Bundan 150 yıl önceki editörler böyle bir gerekçe bulabiliyorlardı yazıyı reddetmek için, bugünküler de bazen ret kararlarını, daha bilimsel bir ambalaja sokup XIX. yy ın söylemiyle neredeyse aynı içerikle gerekçelendirebiliyorlar. Öte yandan editörler yazı gözden geçirecek nitelikli araştırıcı bulamamaktadır. Size ilginç iki örneği kendimden vermek isterim. Son zamanlarda Lityumun pulmoner hipertansiyon, disülfiramın psikoz yarattığı ile ilgili iki küçük yazımız yayınlanmıştı. Hemen peşinden kardiyoloji dergileri pulmoner hipertansiyonla ilgili gözden geçirme, Alkolizm dergileri de alkol ile ilgili gözden geçirme istediler. Benim alkolle şöyle böyle ilgim olsa bile kardiyolojiyle ilgim nedir ki ve benim yapacağım bir gözden geçirme kardiyologlar için ne kadar sağlıklı olabilir ki? Gördüğünüz gibi dergilerde editorial süreçler zannedildiği kadar sağlıklı yürümüyor ve bazı yazıların reddi ve bazı yazıların kabulü bu sağlıksız süreçlerde şekilleniyor. Dolayısıyla artık şunu söylememiz gerekiyor: Yayın değil, araştırma önemli. Hoşçakalın. M. Emin Ceylan

Tianeptin Serotonin Geri Alımını Artırıcı Bir İlaç mıdır? Tayfun Uzbay* Abstract Tianeptine is an atypical antidepressant drug. In contrast to tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), it has been suggested that tianeptine decreased serotonin s activity and amount in serotonergic synapses of the central nervous system by increasing serotonin reuptake. Tianeptine, which has a mechanism of action opposite to that of SSRIs, necessitated a re-evaluation of the biochemical basis of depression and revealed that it cannot be explained solely by the monoamine hypothesis. In addition, recent interesting results indicating anticonvulsant activity of tianeptine and its possible interaction with adenosine A1 receptors were showed. In this review, antidepressant action mechanism of tianeptine and its novel central effects were evaluated in the light of the current literature. Özet Tianeptin atipik bir antidepresandır. Trisiklik antidepresanlar ve selektif serotonin gerialım inhibitörlerinin (SSRI) aksine, santral sinir sisteminin serotonerjik sinapslarında serotonin geri alımını artırarak serotonerjik aktiviteyi azalttığı ileri sürülmüştür. Tianeptinin SSRI antidepresanlara zıt bir mekanizmaya sahip olduğunun iddia edilmesi depresyonun biyokimyasal temeli ve monoamin hipotezinin yeniden sorgulanmasını gerektirmiştir. Yakın tarihli bazı ilginç çalışmaların sonuçları da tianeptinin adenozin A1 reseptörleri üzerinden antikonvulsan aktivite gösterdiğine işaret etmiştir. Bu derleme makalede tianeptinin antidepresan etki mekanizması ve yeni santral etkileri güncel literatür ışığında değerlendirilmiştir. Keywords Antidepressant Serotonin Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) Tianeptine Anahtar Kelimeler Antidepresan; Serotonin Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) Tianeptin Tianeptin ve Serotonerjik Sistem Tianeptin molekülü seksenli yılların başlarında Fransa da Servier Enstitüsü nde sentezlenmiştir. Tianeptinin antidepresan etkinliğe sahip olduğu hem deney hayvanlarında (Mocaër ve ark., 1988; File and Mabbutt, 1991; Curzon and Datla, 1993) hem de klinik çalışmalarda (Guelfi, 1992; Wagstaff ve ark., 2001) gösterilmiştir. Mennini ve ark. (1987) tinaeptinin sıçan sinaptozomlarında serotonin geri alımını selektif olarak bloke ettiğini ileri sürmüştür. Bu iddia tianeptinin nörokimyasal özelliğini diğer selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) ve trisiklik antidepresanlardan farklı kılmaktadır. Serotonerjik sistem üzerine birbirine zıt etkiye sahip olan tianeptin ve SSRI ların her ikisinin de antidepresan etkinlik sergilemesi ve antidepresan etkinlikleri arasında anlamlı bir fark olmaması (Lôo ve ark., 1999; Waintraub ve ark. 2000) depresyon ile ilişkili santral etki düzeneklerinin yeniden gözden geçirilmesi gerektiğine işaret eden oldukça ilgi çekici bir noktadır. Bu durum çelişkili gibi görünmekle beraber tianeptinin antidepresan etki düzeneğini açıklayabilmek için çeşitli yaklaşımlar ileri sürülebilir: İlk görüşe göre, depresif hastalıklar serotonin azalmasından çok serotonin nörotransmisyonundaki fazlalık ile karakterize edilebilir ve bu nedenle tianeptin gibi serotonin düzeylerini azaltan ajanlar antidepresan olarak iyi bir etkiye sahiptir. Aslında birçok antidepresan ilacın bir dereceye kadar 5-HT reseptör blokajı da yapabildiği ve reseptör bloke edici etkilerin serotonin gerialımı inhibisyonu yolu ile serotonerjik aktiviteyi arttırıcı etkilere baskın olabileceği bildirilmiştir. Bu görüş çeşitli nedenlerle artmış serotonerjik aktiviteye dayanan depresyon hipotezini de (Aprison ve ark., 1982) destekler niteliktedir. Gerçekten de bazı antidepresan ilaçlar belirgin şekilde post-sinaptik 5-HT2 reseptörlerini bloke edici özelliğe sahiptir. Örneğin, amitriptilin * Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Psikofarmakoloji Araştıma Ünitesi, Etlik - Ankara

Tianeptin Serotonin Geri Alımını Artırıcı Bir İlaç mıdır? orta derecede serotonin gerialım inhibisyonu yaparken, aynı zamanda serotonin 5-HT2 reseptörlerinde güçlü bir blokaj oluşturur ve net etki serotonin nörotransmisyonunda bir azalma şeklindedir (Nagayama ve ark., 1980; Willner, 1985). Bu görüşü destekleyen diğer bir bulgu da selektif 5-HT2 reseptör blokörü ritanserinin antidepresan etkinliğe de sahip olmasıdır (Reyntjens ve ark., 1986). Bununla beraber, antidepresan ilaçların 5-HT reseptörlerini bloke ederek onların serotonin gerialım inhibisyonunu artırıcı etkileri üzerine baskın olması bu ilaçların genel bir özelliği değildir (Ansseau, 1993). İkinci görüşe göre, depresyonun serotonerjik etkinlikte artma veya azalma ile karakterize farklı alt tiplerinin olabileceği (Willner, 1985) ve serotonerjik etkinlikte artış ile karakterize olan depresyonlarda tianeptinin, azalış ile karakterize olan depresyonlarda ise SSRI lar gibi serotonin gerialımını inhibe eden ilaçların etkili olabileceği düşünülebilir. Ancak plasebo kontrollü çift-kör çalışmalarda, benzer depresyon türlerinde tianeptin ile SSRI ların etkinlikleri arasında anlamlı bir fark olmaması (Szádóczky and Füredi, 2000; Lôo ve ark., 2001; Waintraub ve ark., 2002) bu görüşü destekler nitelikte değildir. Üçüncü görüşe göre, serotonin gerialım inhibisyonu ile SSRI ların klinik antidepresan aktivitesi arasında bir ilişki yoktur. SSRI lar ile tedavinin ilk gününden itibaren serotonin gerialımı inhibe edilirken, bu ilaçların antideprean etkilerinin ortaya çıkması için 2-3 hafta gibi latent bir süre gerkir (Quitkin ve ark., 1984; Kato ve Weitsch, 1988). Ayrıca imipramin ve desipramin gibi klasik trisiklikler in vitro ve akut verildiklerinde serotonin gerialım inhibisyonu yaparken, kronik verildiklerinde giderek serotonin gerialımını arttırıcı etkiler oluştururlar (Barbaccia ve ark., 1983). Benzer etki fluvoksamin için de bildirilmiştir (Brunello ve ark., 1987). İlaçların bu etkilerini antidepresan tedaviyi izleyen klinik değişikliklerle ilişkilendirmek de olasıdır. Nitekim serotonin gerialımını inhibe eden ilaçlarla tedavide sıklıkla tedavinin ilk 1-2 haftasında depresyon şiddetinde bir miktar daha ağırlaşma ve bunu izleyerek hızlı bir klinik düzelmenin gözlenmesi de (Ansseau, 1988) bu görüşü doğrulayabilir. Bu tip bifazik klinik değişiklikler özellikle fluvoksamin gibi SSRI larda daha belirgindir (Den Boer ve Westenberg, 1988). Bu hipoteze göre; tianeptin, antidepresan tedavinin daha başlangıcından itibaren diğer ilaçlarda daha geç ortaya çıkan etkileri oluşturan bir antidepresan ilaç olabilir. Tianeptin ile antidepresan tedavinin başlangıcında semptomların kötüleşmemesi ve daha hızlı bir antidepresan etkinlik görülmesi de bu görüşü desteklemektedir. Sonuç olarak tianeptinin antidepresan aktivitesinin gösterilmesine kadar; depresyonda azalmış serotonerjik nörotransmisyonun rolü olabileceği hipotezi daha tutarlı görülüyordu ve SSRI lar ile gözlenen antidepresan etkinlik bu görüşü daha da güçlendiriyordu. SSRI lara zıt etki düzeneğine sahip olduğu ileri sürülen tianeptin, depresif hastalıkların biyokimyasal temelinin yeniden değerlendirilmesini gerekli kılarken tek başına monoamin hipotezi ile depresyonun açıklanamayacağı gerçeğini de ortaya çıkarmaktadır. Tianeptinin Diskriminatif Stimulus Özellikleri İlaçların diskriminatif (kendilerini duyumsattırıcı, ayırt ettirici) etkilerinin test edilmesi yöntemi çeşitli bileşiklerin nöronal ve reseptör düzeyindeki etki mekanizmaları kadar davranışsal etkilerininn de incelenebildiği güvenilir, etkili ve seçici bir deneysel hayvan modelidir (Lal, 1976). Çeşitli laboratuvarlarda gerçekleştirilen ilaç diskriminasyonu çalışmaları, ilaçların uzun süredeki terapötik yararlarını hesaba katmaksızın benzer akut farmakolojik etkilere sahip ilaçlar arasında diskriminatif stimulus özellikleri bakımından birbirini taklit etme veya birbirinin yerine geçmenin (substitution) söz konusu olabildiğini başarı ile göstermişlerdi. Örneğin, selektif bir noradrenalin geri alım inhibitörü (NARI) olan reboksetinin diskriminatif stimulus etkilerinde noradrenalin geri alım inhibisyonunun rolünün araştırılmasına yönelik bir çalışmada, daha selektif NARI ler olan desipramin ve maprotilin tam olarak reboksetinin diskriminatif stimulus özelliklerini taklit ederken, paroksetin, sitalopram ve sertralin gibi SSRI lar ile GBR12935 ve bupropion gibi dopamin geri alım inhibitörleri reboksetinin diskriminatif özelliklerini taklit etmemiştir (Dekeyne ve ark., 2001). Benzer olarak, 5-HT geri alım inhibisyonu da SSRI ların diskriminatif stimulus etkilerinin temelini teşkil etmektedir. Örneğin, başka bir SSRI olan paroksetin sitalopramın diskrimi- 10

Uzbay natif stimulus etkilerini taklit ederken (Millan ve ark., 1999) sertralin ve desipramin bu ilaçların her ikisinin de diskriminatif etkilerini taklit etmez (Marona-Lewicla ve Nichols, 1998). İlave olarak, güvercinlerde gerçekleştirilen bir başka çalışmada, SSRI lar olan fluoksetin ve sitalopram başka bir SSRI olan LW233708 in diskriminatif stimulus özelliklerini taklit ederken, bir NARI olan nisoksetinin böyle bir özelliği yoktur (Wolf ve Leander, 1999). Bununla beraber, bazı koşularda NARI lar SSRI ların diskriminatif özelliklerini taklit edebilirler. Örneğin, maprotilinin doza bağımlı bir şekilde sitalopramın diskriminatif özelliklerini tam olarak taklit ettiği de gösterilmiştir (Millan ve ark., 1999). Tianept 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Tianeptine Fluoksetin 8-OH DPAT Salin 0.01 0.1 1 10 Doz (mg/kg) Tianeptine Venlafazsin Kafein Salin 1 10 Doz (mg/kg) Şekil I. Tianeptini salinden ayırt etmeyi öğrenen deneklerde (tianeptin, 2.5-10 mg/kg; n=7) fluoksetin (2.5-20 mg/kg, n=7) ve 8-OH-DPAT (0.01-0.08 mg/kg, n=6-7) (üst grafik) ile venlafaksin (0.5-32 mg/kg, n=6-7) ve kafeinin (10 80 mg/kg, n=6) (alt grafik) diskriminatif etkileri (* ve # p< 0.01, Dunnett s test, salinden anlamlı derecede farklı) (Alici ve diğ., 2006). Yakın tarihlerde tianeptinin fluoksetin ile benzer bir etki düzeneğine sahip olduğunu düşündüren ilginç bir çalışma yapılmıştır (Alici ve ark., 2006). Bu çalışmada, fluoksetin ve tianeptinin kendini tercih ettirici veya ayırt edici stimulus oluşturma özellikleri sıçanlarda ilaç ayırt etme (diskriminasyon) test düzeneğinde incelenmiştir. Bu çalışmada, belli bir doz aralığında fluoksetin ile tianeptin sıçanlarda benzer diskriminatif stimulus etkileri oluşturmuştur. Selektif bir 5-HT1A agonisti olan 8-OH-DPAT ise tianeptinin etkilerini yaklaşık olarak %50 oranında kısmen taklit etmiştir (Şekil 1). Bu sonuçlar tianeptin ile fluoksetinin davranışsal etki mekanizmalarının önemli benzerliklere sahip olabileceğine işaret etmektedir. Tianeptinin 5-HT geri alımını artıran bir ilaç olarak ifade edilmiş olması nedeniyle (Mocaër ve ark., 1988), diskriminatif stimulus etkilerinin serotonerjik mekanizmalar vasıtası ile yürütülmesi sürpriz bir sonuç değildir; ancak burada sürpriz olan kısmen de olsa serotonin geri alım inhitörü bir mekanizmaya sahip görünmesidir. Sonuç olarak tüm bu bulgular, tianeptinin sadece terapötik olarak değil (antidepresan etki), farmakolojik olarak da, örneğin beyinde serotonerjik aktiviteyi artırarak, SSRI lar gibi etki ettiğine işaret etmektedir. Bu çalışmanın diğer bir ilginç bulgusu da adenozin antagonisti bir stimulan olan kafein ile ve bir serotonin noradrenalin geri alım inhibitörü olan (SNRI) venlafaksin ile tianeptin arasında diskriminatif stimulus özellikleri bakımından bir benzerlik bulunmamasıydı (Şekil 1). Buna göre, tianeptinin diskriminatif özellikleri kafein benzeri psikostimülasyonla ilişkili değildir. Öte yandan, başka bir antidepresan olan venlafaksin ile tianeptinin etki mekanizmaları arasında farklılık söz konusudur. Yakın tarihlerde ülkemizde tianeptinin kötüye kullanım potansiyeli olabileceğini ima eden iki adet olgu bildirimi yayınlanmıştır (Saatcioglu ve ark., 2006; Kisa ve ark., 2007). Bu bağlamda, tianeptinin kafein benzeri stimülasyon yapmadığı şeklindeki gözlem önemli olabilir. Bu veri tianeptinin kötüye kullanım potansiyeli olabileceği görüşünü desteklememektedir. Öte yandan, bu ilaç yıllardır Avrupa da kullanımdadır ve onun kötüye kullanım potansiyeline işaret eden ciddi bir kanıt bulunmamaktadır. Bununla beraber, yakın tarihlerde peşpeşe yayınlanan bu iki olgu bildirimi de dikkate alınarak ilaç daha dikkatli kullanılmalı; en azından ilaç kullanan hastalar iyi izlenmelidir. 11

Tianeptin Serotonin Geri Alımını Artırıcı Bir İlaç mıdır? Tianeptinin Adenozin A1 Reseptor Aracılı Etkileri Tianeptinin trisiklik kimyasal yapısı göz önüne alındığında, trisiklik antidepresanlarda olduğu gibi, bu ilaçla tedavi esnasında epileptik nöbet eşiğinin kötüleşmesi beklenirdi. Bununla beraber, deneysel çalışmalardan elde edilen veriler buna zıt kanıtlar ortaya koymuştur. Bu çalışmaların çoğu laboratuvarımızda gerçekleştirilmiştir. Laboratuarımızda sıçanlarda tianeptinin etanol kesilme sendromunda ortaya çıkan ve pentilentetrazol ile indüklenen epileptik nöbetler üzerine etkileri incelenmişti. Tianeptinin hem akut hem de kronik olarak verilmesi etanole bağımlı sıçanlarda odiyojenik nöbetlerin şiddetini hafifletmiştir (Uzbay ve ark., 2006). Diğer bir çalışmada da, tianeptin sıçanlarda pentilentetrazol ile indüklenen nöbetlerde antikonvulsan aktivite sergilerken, fluoksetin etkisiz bulunmuştur (Ceyhan ve ark., 2005). İlave olarak, tianeptin nöbetler üzerine etkili olduğu dozlarında sıçanların açık alanda ölçülen lokomotor aktivitesi üzerine anlamlı bir etki oluşturmamıştır. Nitekim, bu veri tianeptinin nöbetler üzerine antikonvulsan etkilerinin sedasyon veya kas gevşetici etkiler gibi nonspesifik özellikler ile ilişkili olmadığına işaret etmektedir. Yakın tarihte yayınlanan bir başka çalışmada da tianeptinin pentilentetrazol ile indüklenen nöbetler üzerine antikonvulsan etkileri başka bir rodent türü olan farelerde teyit edilmiştir (Uzbay ve ark., 2007). Dahası, bu çalışmada, tianeptinin olası antikonvulsan etki mekanizması adenozinerjik antagonistler vasıtası ile incelenmiştir. Bu çalışmadan elde edilen veriler tianeptinin farelerde pentilentetrazol ile indüklenen epileptik nöbetlerin başlangıç zamanını doza bağımlı ve anlamlı şekilde geciktirdiğini göstermiştir. İlave olarak, tianeptinin antikonvulsan etkisi selektif olmayan adenozinerjik reseptör antagonisti kafein ve selektif adenozin A1 reseptör antagonisti 1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine (DPCPX) ile bloke olurken, selektif adenozin A2A reseptör antagonisti 8-(3-chlorostyryl) caffeine (CSC) tianeptinin antikonvulsan etkisini bloke etmemiştir. Bu çalışmada, tianeptinin antikonvulsan dozları farelerin açık alanda ölçülen lokomotor aktivitesini değiştirmediği için tianeptinin nöbetler üzerine etkilerinin spesifik olduğu söylenebilir. Sonuç olarak bu veriler tianeptinin farelerde adenozinerjik A1 reseptörleri uyararak antikonvulsan aktivite oluşturduğuna işaret etmektedir. Bu çalışma tianeptinin adenozinerjik sistem ile A1 reseptörler üzerinden etkileştiğine işaret eden ilk verileri sergilemesi bakımından da önemli olabilir. Daha önce gerçekleştirilen çalışmaların sonuçları, tianeptinin 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2 ve presinaptik 5-HT reseptörleri, beta-adrenoseptörler, dopamin D2 reseptörleri, GABA, glutamat, benzodiazepin, muskarinik ve histamin reseptörleri, imipramine bağlanma yerleri veya kalsiyum kanallarına bağlanmadığına işaret etmiştir (Mennini ve ark., 1987; Kato ve Weitsch, 1988; Ansseau, 1993). Uzbay ve ark. nin (2007) verileri tianeptinin bir reseptörle etkileştiğini ima eden ilk bulgular olması dolayısı ile de önemlidir. Adenozin A1 reseptörlerin aktivasyonu farelerde anksiyolitik benzeri etkiler ortaya çıkarmaktadır (Prediger ve ark., 2004; Prediger ve ark., 2006). Tianeptin ile klinik (Defrance ve ark., 1988) ve deneysel (File ve ark., 1993) çalışmalarda gözlenen anksiyolitik etkinlik ilacın adenozinerjik A1 reseptör stimülasyonu ile ilişkili olabilir. Bununla barber, tianeptin ile adenozinerjik reseptör ilişkisinin daha net ortaya konabilmesi için reseptör bağlanma çalışmaları gibi daha ileri araşırmalara gereksinim vardır. Bu durumun aydınlatılması klinisyenlere tianeptin kullanımda yeni yaklaşımlar sağlayabilir. Sonuçlar Buraya kadar tartışılan verilerin ışığında, tianeptin, serotonerjik sistem üzerine SSRI benzeri bir etkiye sahip gibi görünmektedir. İlaç aynen SSRI ların yaptığı gibi sinaptik aralıkta serotonerjik geri alım inhibisyonu ile serotonerjik aktivite artışına neden olabilir. Yapılan birçok kontrollü klinik araştırmada tianeptinin antidepresan etkinliğinin SSRI lara yakın derecede bulunması ve diskriminatif stimulus özelliklerinin bir SSRI olan fluoksetin ile benzerlik gösterirken, venlafaksinden farklılık sergilemesi de bu görüşü destekler nitelikte önemli bulgulardır. Bunlara ilave olarak, ilacın adenozin A1 reseptör agonistik özelliği de önemli olabilir. Adenozin A1 reseptör agonistlerinin sıçanlarda güçlü bir analjezik aktiviteye sahip olduğu gösterilmiş olduğundan (da Silva Torresve ark., 12

Uzbay 2003; Bruno ve ark., 2006), bu özellik, tianeptinin anksiyolitik ve antikonvulsan aktivitesi (Defrance ve ark., 1988; File ve ark., 1993; Ceyhan ve ark., 2005; Uzbay ve ark., 2006; Uzbay ve ark., 2007) kadar analjezik aktivitesini de (Uzbay ve ark., 1999; Muniz ve Nardi, 2004) açıklayabilir. Bu veriler ışığında tianeptin depresyon dışında epilepsi, çeşitli ağrılı semptomlar ve anksiyetenin tedavisinde de yararlı olabilecek bir ilaç gibi görünmektedir. Bununla beraber, deney hayvanlarından elde edilen verilerin klinik verilerle desteklenmesi veya doğrulanması gerekmektedir. Sonuç olarak, ilacın en azından anksiyete, epilepsi ve ağrı sorunları da olan depresyonlu hastalarda iyi bir seçenek olduğu düşünülebilir. KAYNAKLAR Alici T, Kayir H, Aygoren MO, Saglam E, Uzbay IT. Discriminative stimulus properties of tianeptine. Psychopharmacology 2006; 183: 446-451. Ansseau M. The paradox of tianeptine. Eur Psychiat 1993; 8 (Suppl. 2): 89S-93S. Aprison MH, Hintgen JN, Nagayama H. Testing a new theory of depression with an animal model; neurochemical-behavioral evidence for postsynaptic serotonergic receptor involvement. In: Langer SZ, Takahashi R, Segawa T, Briley M (Eds), New Vistas in Depression. Pergamon Press, New York, 1982; pp 171-178. Barbaccia ML, Gandolfi O, Chuang DM, Costa E. Modulation of neuronal serotonin uptake by a putative endogenous ligand of imipramine recognition sites. PNAS 1983; 80: 5134-5138. Brunello N, Riva M, Volterra A, Racagni G. Effect of some tricyclic and non tricyclic antidepressants on [3H] imipramine binding and serotonin uptake in rat cerebral cortex after prolonged treatment. Fundam Clin Pharmacol 1987; 1: 327-333. Bruno AN, Fontella FU, Bonan CD, Barreto-Chaves ML, Dalmaz C, Sarkis JJ. Activation of adenosine A(1) receptors alters behavioral and biochemical parameters in hyperthyroid rats. Behav Brain Res 2006; 167: 287-294. Ceyhan M, Kayir H, Uzbay IT. Investigation of the effects of tianeptine and fluoxetine on pentylenetetrazole-induced seizures in rats. J Psychiat Res 2005; 39: 191-196. Curzon G, Datla KP. Effects of tianeptine on behavioral and neurochemical responses in immobilization stress. Eur Psychiat 1993; 8 (Suppl. 2): 61S-66S. da Silva Torres IL, Bonan CD, Crema L, De Leon Nunes M, Battastini AM, Sarkis JJ, Dalmaz C, Ferreira MB. Effect of drugs active at adenosine receptors upon chronic stress-induced hyperalgesia in rats. Eur J Pharmacol 2003; 481: 197-201. Defrance R, Marey C, Kamoun A. Antidepressant and anxiolytic activities of tianeptine: an overview of clinical trials. Clin Neuropharmacol 1988; 11 (Suppl. 2): 74-82. Dekeyne A, Gobert A, Lob L, Cistarelli L, Melon C, Millan MC. Discriminative stimulus properties of the selective norephinephrine reuptake inhibitor, reboxetine in rats. Psychopharmacology 2001; 154: 213-218. Den Boer JA, Westenberg HG. Effect of a serotonin and noradrenaline uptake inhibitor in panic disorder; a double-blind comparative study with fluvoxamine and maprotiline. Int Clin Psychopharmacol 1988; 3: 59-74. File SE, Mabbutt PS. Effects of tianeptine in animal models of anxiety and on learning and memory. Drug Dev Res 1991; 23:47-56. File S, Andrews N, Al-Farhan M. Anxiogenic responses of rats on withdrawal from chronic ethanol treatment: effects of tianeptine. Alcohol Alcohol 1993; 28: 281-286. Guelfi JD. Efficacy of tianeptine in comparative trials versus reference antidepressants. An overview. Br J Psychiat 1992; 160 (Suppl. 15): 72-75. Kato G, Weitsch AF. Neurochemical profile of tianeptine, a new antidepressant drug. Clin Neuropharmacol 1988; 11 (Suppl. 2): S43-S50. Kisa C, Bulbul DO, Aydemir C, Goka E. Is it possible to be dependent to Tianeptine, an antidepressant? A case report. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2007; 31: 776-778. 13

Tianeptin Serotonin Geri Alımını Artırıcı Bir İlaç mıdır? Lal H. General characteristics of discriminative stimuli produced by drugs.psychopharmacol Commun 1976; 2: 305-309. L_o H, Saiz-Ruiz J, Costa e Silva JA, Ansseau M, Herrington R, Vaz-Serra A, Dilling H, De Risio S. Efficacy and safety of tianeptine in the treatment of depressive disorders in comparison with fluoxetine. Human Psychopharmacol 2001; 16 (Suppl. 1): S31-S38. Marona-Lewicka D, Nichols DE. Drug discrimination studies of the introceptive cues produced by selective serotonin uptake inhibitors and selective serotonin releasing agents. Psychopharmacology 1998; 138: 67-75. Mennini T, Mocaër E, Garattini S. Tianeptine, a selective enhancer of serotonin uptake in rat brain. Naunyn Schmi Arch Pharmacol 1987; 336: 478-482. Millan MJ, Gobert A, Girardon S, Dekeyne A. Citalopram elicits a discriminative stimulus in rats at a dose selectively increasing extracellular levels of serotonin vs. dopamine and noradrenaline. Eur J Pharmacol 1999; 364: 147-150. Mocaër E, Rettori MC, Kamoun A. Pharmacological antidepressive effects and tianeptine-induced 5-HT uptake increase. Clin Neuropharmacol 1988; 11(Suppl 2): S32-S42. Muniz PS, Nardi AE. Refractory pain-depression syndrome treated with tianeptine: a case report. Aust NZ J Psychiat 2004; 38: 176. Nagayama H, Hinntgen JN, Aprison MH. Pre- and post-synaptic serotonergic manipulations in an animal model of depression. Pharmacol Biochem Behav 1980; 13: 575-579. Prediger RD, Batista LC, Takahashi RD. Adenosine A1 receptors modulate the anxiolytic-like effect of ethanol in the elevated plus-maze in mice. Eur J Pharmacol 2004; 499:147-154. Prediger RD, da Siva GE, Batista LC, Bittencourt AL, Takahashi RN. Activation of adenosine A1 receptors reduces anxiety-like behavior during acute ethanol withdrawal (hangover) in mice. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 2210-2220. Quitkin FM, Rabkin JG, Ross D, McGrath PJ. Duration of antidepressant drug treatment. What is an adequate trial? Arch Gen Psychiat 1984; 41: 238-245. Reyntjens A, Gelders YG, Hoppenbrouwers ML. Thymosthenic effects of ritanserin (R55667), a centrally acting serotonin S2 receptor blocker. Drug Dev Res 1986; 8: 205-211. Saatcioglu O, Erim R, Cakmak D. A case of tianeptine abuse. Turk J Psychiat 2006; 17: 72-75. Szádóczky E, Füredi J. Efficacy and acceptibility of tianeptine and sertraline in acute treatment phase of depression. Neoropsychopharmacologia Hungarica 2000; II: 171-177. Uzbay IT, Çınar MG, Aytemir M, Tuğlular I. Analgesic effect of tianeptine in mice. Life Sci 1999; 64: 1313-1319. Uzbay IT, Kayir H, Çelik T, Yuksel N. Acute and chronic tianeptine treatments attenuate ethanol withdrawal syndrome in rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2006; 30: 478-485. Uzbay TI, Kayir H, Ceyhan M. Effects of tianeptine on onset time of pentylenetetrazole-induced seizures in mice: possible role of adenosine A1 receptors. Neuropsychopharmacology 2007; 32: 412-416. Wagstaff AJ, Ormrod D, Spencer CM. Tianeptine: a review of its use in depressive disorders. CNS Drugs 2001; 215: 231-259. Waintraub L, Septien L, Azoulay P. Efficacy and safety of tianeptine in major depression: evidence from a 3-month controlled clinical trial versus paroxetine. CNS Drugs 2002; 16: 65-75. Willner P. Depression. A Psychobiological Synthesis. New York: Wiley, 1985. Wolf MC, Leander JD. Discriminative stimulus properties of LW233708, a selective serotonin reuptake inhibitor in pigeon. Psychopharmacology 1999; 146: 275-279. 14

Yeni Antipsikotikler ve Haloperidolün Lipit Metabolizması Üzerindeki Etkilerinin Karşılaştırılması Erhan KURT* - H. Murat EMÜL** - E. Timuçin ORAL* Abstract Objective: In this naturalistic follow up study, the influence of haloperidol and new generation antipsychotics on lipid metabolism is aimed to compare in patients with schizophrenia or delusional disorder. Method: The participants were 109 patients who were drug free at least for one week (for depot antipsychotic users, drug free at least one month) at the beginning. The data of 64 patients who were receiving haloperidol, clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine or sulpiride were analyzed. No intervention was made to the treatment regimens of the patients. The plasma lipid values, body mass indexes of the patients were determined at the beginning and after the second month of the treatment who had complied with the treatment regimens. Results: In clozapine, olanzapine and quetiapine groups, the HDL-cholesterol level was found to be decreased significantly, and in haloperidol group, it was found to have a trend of decreasing. Triglyceride level was found in a trend of rising that was insignificant in the new antipsychotics receiving groups while there was no change in triglyceride level in haloperidol group. Total cholesterol, VLDL and LDL levels were found to have a trendy rising in olanzapine and quetiapine users. There was no significant change among body mass index both in new and old generation antipsychotics receivers. Conclusion: The occurrence of dyslipidemia and its negative effects to cardiovasculary system should be kept in mind while prescribing antipsychotics particularly second generation antipsychotics. In the presence of risk factors such as obesity and hyperlipidemia, the choice of drugs should be made more carefully. If these drugs have to be chosen for treatment, the patients have to be well monitorized Özet Amaç: Bu natüralistik izleme çalışması ile, şizofreni veya hezeyanlı bozukluk tanılı hastalarda haloperidol ve yeni antipsikotiklerin lipit metabolizması üzerine etkilerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Çalışmaya en az bir haftadır (depo antipsikotik alanlarda bir aydır) ilaç kullanmayan 109 hasta ile başlanmış, haloperidol, klozapin, olanzapin, risperidon, ketiapin veya sülpirid kullanımı olan 64 hastanın verileri istatistiksel değerlendirmeye tabi tutulmuştur. Hastaların tedavi protokollerine müdahalede bulunulmamıştır. Çalışmanın başlangıcında ve 2 ay sonra, tedavisine uyan hastaların kan lipit değerleri ölçülmüş, BMI leri hesaplanmıştır. Bulgular: Yeni antipsikotiklerden klozapin, olanzapin ve ketiapinin gruplarında HDL kolesterolün anlamlı derecede azaldığı ve haloperidol grubunda HDL kolesterol değerlerinde düşmeye eğilim olduğu gözlenmiştir. Yeni antipsikotik grubunda TG lerin yükselme eğiliminde olduğu, ancak bu artışın istatistiksel anlamlılıkta olmadığı, haloperidol grubunda ise TG lerde bir değişimin olmadığı bulunmuştur. Total kolesterol, VLDL ve LDL yi olanzapin ve ketiapin yükseltmiş, ancak anlamlılığa ulaşmamıştır. BMI ne yeni, ne de klasik antipsikotik ilaç alanlarda anlamlı olarak değişmemiştir. Sonuç: Antipsikotikler ve özellikle ikinci kuşak antipsikotiklerle tedavi sırasında, dislipideminin sık olarak ortaya çıkabileceği ve bunların özellikle kardiyovasküler sistemi olumsuz etkileyeceği unutulmamalıdır. Obezite ve hiperlipidemi gibi risk etkenlerinin varlığında ilaç seçimi daha dikkatli yapılmalıdır. Tedavide bu grup ilaçlar seçilecekse ve risk etkenleri de varsa iyi monitörize edilmelidir. Keywords Dyslipidemia Haloperidol Atypical antipsychotics Schizophrenia Anahtar Kelimeler Dislipidemi Haloperidol Atipik antipsikotikler Şizofreni * ** Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi, 5. Psikiyatri Kliniği, İstanbul Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, Afyonkarahisar

Yeni Antipsikotikler ve Haloperidolün Lipit Metabolizması Üzerindeki Etkilerinin Karşılaştırılması Giriş Kilo artışı ve lipit metabolizma bozuklukları, ikinci kuşak antipsikitiklerin endokrin yan etkilerinin en sık karşılaşılanlarıdır. Bu yan etkiler metabolik sendromun önemli bileşenlerini oluşturmaktadır ve genel popülasyonla karşılaştırıldığında, şizofreni hastalarında metabolik sendrom ya da bileşenleri daha yüksek yaygınlık göstermektedir (Toalson ve ark. 2004). Yüksek trigliserit düzeyi koroner arter hastalığı, serebrovasküler olay ve diğer ciddi komplikasyonların riskinin artmasına yol açar (Wirshing 2001). Hiperlipidemi (kolesterol ve trigliserit artışı) riski klozapin ve olanzapin kulanımıyla en fazla, ketiapin kullanımıyla orta düzeyde, risperidon ile daha düşük ve ziprasidonla en düşüktür (Melkersson ve Dahl 2004, Tandon ve Jibson 2003). Ülkemizde yapılmış olan bir çalışmada da Atmaca ve arkadaşları (2003a), klozapin, olanzapin, ketiapin ve risperidonu trigliserit düzeylerinde yaptıkları değişiklikler yönünden karşılaştırmışlar, klozapin ve olanzapin kullanan grupta, ketiapin ve özellikle risperidon kullanan gruba göre trigliserit düzeylerinde daha büyük artışlar saptamışlardır. Aynı araştırmacılar başka bir çalışmada, olanzapin, ketiapin ve haloperidolü karşılaştırmış, olanzapin kullanan grupta, ketiapin ve haloperidol kullanan gruba göre trigliserit düzeylerinde daha fazla artış olduğunu bulmuşlardır (Atmaca ve ark. 2003b). Klasik ve ikinci kuşak antipsikotikleri karşılaştıran Meyer ve Koro (2004), ziprasidon, risperidon, aripiprazol gibi ikinci kuşak antipsikotikler ve yüksek potensli klasik antipsikotiklerle hiperlipidemi riskinin düşük; ikinci kuşak ntipsikotiklerden ketiapin, olanzapin, klozapin ve düşük potensli klasik antipsikotikler olan klorpromazin, tiyoridazin ile daha yüksek risk olduğunu bulmuşlardır. Biz bu natüralistik izleme çalışması ile, şizofreni veya hezeyanlı bozukluk tanılı hastalarda, haloperidol ve yeni antipsikotiklerin, lipitler üzerine etkilerini, tedavi öncesi ve sonrasını kıyaslayarak araştırmayı amaçladık. Gereç ve yöntem Çalışma Evreni DSM-IV tanı ölçütlerine göre, Şizofreni ya da Hezeyanlı Bozukluk tanısı almış ve en az bir haftadır (depo antipsikotik alanlarda bir aydır) ilaç kullanmayan, ayaktan ya da yatırılarak tedavisi planlanan hastaların içinde, gelişigüzel örnekleme yolu ile çalışmaya katılmayı kabul edenler arasından seçilen toplam 109 hastanın kan değerleri ve klinik özellikleri incelenmiş, ancak, çalışma protokolüne uygun 64 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmamızda hastalar için yaş ya da hastalık süresi ile ilgili sınırlandırma yapılmamıştır. Kullanılan Gereçler 1. 2. Sosyodemografik görüşme formu (s1): Hastaların yaş, cinsiyet, hastalık öyküsü, tedavi özelliklerinin sorgulandığı yarı yapılandırılmış bir form hastalara uygulanmıştır. SCID-I (s2): DSM-IV ile birinci eksen psikiyatrik bozuklukların tanısını koymak için yapılandırılmış olan klinik görüşme formunun Dr. A. Çorapçıoğlu ve arkadaşları tarafından Türkçe ye uyarlanmış versiyonu kullanılmıştır (First ve ark. 1999). Laboratuvar Yöntemi 1. 2. İşlem Enzimatik yöntemle total kolesterol, HDL, trigliserid (TG) düzeyleri, kolorimetrik Kodak Ektachem Clinical Chemistry Slide kiti kullanılarak, VLDL, Trigliserid in beşe bölünmesi ile, LDL ise Total Kolesterolden HDL ve VLDL nin çıkarılmasıyla saptanmıştır. Bütün hastalara önce s2 uygulanmış ve çalışmaya şizofreni veya hezeyanlı bozukluk tanı ölçütlerini dolduran hastalar arasından çalışmaya katılmayı kabul edenler dahil edilmiştir. Çalışmaya alınan hastaların s1 ile yaşı, cinsiyeti, ağırlığı (oda kıyafeti ile), boyu (ayakkabısız), psikiyatrik hastalık süresi, fiziksel hastalığı olup olmadığı, daha önce kullandığı ilaçlar, madde kullanımı ve dislipidemi öyküsü kaydedilmiştir. Aynı zamanda hastalardan s1 ile elde edilen 16

Kurt - Emül - Oral veriler aile üyelerinden biri ile görüşülerek ve tıbbi kayıtlar incelenerek doğrulanmıştır. Çalışmaya alınan tüm hastaların, tedavi başlanılmadan önce, bir gecelik açlık sonrası TG, total kolesterol ve HDL değerleri ölçülmüştür. Çalışmaya alınan hastalarda en az bir haftadır (depo antipsikotik alanlarda bir aydır) ilaç kullanmamış olma veya daha önce hiç tedavi edilmemiş olma ölçütü aranmış, hastaları tedavi eden klinisyenin ilaç seçimine ya da ek tedavi (ilaç-ekt) vermesine müdahalede bulunulmamış ve ilk doz ilaç verildikten asgari 2 ay sonra tedavisini düzenli kullanan hastalardan haloperidol veya herhangi bir yeni antipisikotik kullananların boy, ağırlık, bir gecelik açlık sonrası serum TG, total kolesterol ve HDL, ölçümleri yinelenmiştir. Bütün hastaların vücut/kitle indeksi (BMI) tedavi başlamadan ve başlanıldıktan 2 ay sonra hesaplanmıştır. İstatistiksel Değerlendirme İstatistik işlemler sırasında, SPSS PC 13.0 Windows versiyonu kullanılarak; tanımlayıcı istatistikler olan frekans, aritmetik ortalama ve bu verilerin ortalama etrafında dağılımını göstermek üzere standart sapma hesaplandı. İlaç gruplarına dağılımların türdeşliği Pearson kikare, Fischer exact test ile, tedavi sonrası ve öncesi ölçümlerin karşılaştırılması normal dağılım varsayımlarını karşılayan yeni antipsikotik grubunda eşli t-testi, normal dağılım varsayımlarını karşılamayan diğer gruplar ve tüm alt gruplarda Wilcoxon testi ile yapılmıştır. İki gruba ait ortalamaların birbirleriyle karşılaştırılmasında Mann-Whitney-U testi veya eşli olmayan t-testi, ikiden fazla alt gruplara ait ortalamaların birbirleriyle karşılaştırılmasında Kruskal-Wallis testi kullanılmıştır. Bulgular Yeni antipsikotik ve haloperidol gruplarının karşılaştırılması Olguların demografik özelliklerinin gruplara göre dağılımı Tablo I de görülmektedir. Yeni antipsikotik ve haloperidol tedavisi uygulanan olgularda, çalışmaya alınmadan önce, yeni ve klasik antipsikotik kullanım öyküsü açısından istatistiksel farklılık saptanmadı (sırasıyla Pearson ki-kare: 6.530 p=0.163 ve ki-kare 1.988 p=0.575). Yeni antipsikotik ve haloperidol tedavisi uygulanan olguların aldıkları tanılar açısından türdeş oldukları istatistiksel olarak saptandı. Yeni antipsikotik grupta 42 şizofreni, 6 hezeyanlı bozukluk, haloperidol grubunda 13 şizofreni, 3 hezeyanlı bozukluk vakası vardı (Fisher s exact test, p=0.679). Her iki tedavi grubunda, BMI, trigliserit, total kolesterol, VLDL ve LDL düzeylerinin tedavi sonrası anlamlı değişim göstermediği saptandı. Buna karşın HDL düzeyi, yeni antipsikotik kullananlarda tedavi sonrası istatistiksel olarak anlamlı azalma gösterirken, haloperidol kullananlarda anlamlı bir değişim görülmedi (Tablo II). Tüm ilaç gruplarının birbirleriyle karşılaştırılması Olguların gruplara göre dağılımı Tablo I de görülmektedir. Tablo I: Olguların demografik özellikleri Yeni antipsikotik Haloperidol P Olgu sayısı 48 16 Yaş (yıl) 52,9 ± 14,3 50,0 ± 11,6 0,356 U=324,5 Cinsiyet E 37 13 1,0 Fisher s exact test K 11 3 BMI (kg/m 2 ) 25,3 ± 5,5 24,3 ± 4,1 0,727 U=361,5 Eğitim süresi (yıl) 4,7 ± 4,2 5,8 ± 2,6 0,263 U=316,5 İlk tedavi yaşı (yıl) 30,7 ± 10,8 32,7 ±10,7 0,451 U=273,5 (Mann Whitney U testi) BMI: Vücut Kitle İndeksi E: Erkek K: Kadın 17

Yeni Antipsikotikler ve Haloperidolün Lipit Metabolizması Üzerindeki Etkilerinin Karşılaştırılması Tablo II: Yeni antipsikotikler ve haloperidolün BMI (kg/m 2 ) ve lipitler (mg/dl) üzerine etkisi Yeni antipsikotik Haloperidol TÖ TS P Z TÖ TS P Z BMI 25,3 ± 5,5 25,2 ± 5,5 0,866-0,169 24,3 ± 4,1 24,3 ± 4,3 0,776-0,284 Trigliserit 124,3 ± 64,1 137,6 ± 96,9 0,224-1,217 120,8 ± 53,4 116,3 ± 64,3 0,501-0,672 T. Kolesterol 175,7 ± 38,8 172,7 ± 35,8 0,443-0,767 170,4 ± 26,6 172,7 ± 44,5 0,856-0,181 HDL 50,2 ± 13,3 45,2 ± 11,4 0,000-3,507 48,1 ± 12,9 46,5 ± 12,2 0,495-0,682 VLDL 24,8 ± 12,8 27,5 ± 19,4 0,224-1,217 24,2 ± 10,7 23,2 ± 12,8 0,501-0,672 LDL 100,6 ± 35,8 99,9 ± 32,3 1,000 0,000 98,1 ± 19,5 102,9 ± 32,3 0,501-0,672 TÖ: Tedavi öncesi TS: Tedavi sonrası (Wilcoxon testi) Tablo III: İlaç grupları ve ortalama dozları Sayı % Ort. ± SD Haloperidol 16 25 15,3 ± 5,0 Sülpirid 10 15,6 660,0 ± 189,7 Klozapin 10 15,6 340,0 ± 84,37 Olanzapin 9 14,1 9,4 ± 4,6 Risperidon 12 18,8 3,6 ± 2,2 Ketiapin 7 10,9 400,0 ± 0,0 Total 64 100 - Yaş ortalaması açısından ilaç grupları karşılaştırıldığında aralarında anlamlı farklılık saptanmadı (Kruskal Wallis ki-kare 0.852, p=0.356). Cinsiyet dağılımı açısından gruplar karşılaştırıldığında aralarında anlamlı farklılık saptanmadı (Pearson ki-kare =5.127, p=0.401). HDL düzeyinde tedavi sonrası klozapin, olanzapin ve ketiapin grubunda anlamlı azalma olduğu saptanırken, diğer ilaç gruplarında istatistiksel olarak anlamlı değişim görülmedi. BMI, Trigliserit, VLDL, LDL ve total kolesterol düzeylerinde, tedavi sonrası hiçbir ilaç grubunda istatistiksel olarak anlamlı değişim saptanmadı (Tablo IV). HDL düzeyine etki açısından karşılaştırıldığında, klozapin ve olanzapin grupları arasında (Mann Whitney U= 25.5 p=0.110), klozapin ve ketiapin grupları arasında (Mann Whitney U= 31.5 p=0.731), olanzapin ve ketiapin grupları arasında (Mann Whitney U= 19.5 p=0.203) anlamlı farklılık saptanmadı. Tartışma Yeni antipsikotik ve haloperidol verilen hasta grupları; çalışmaya alınmadan önce kullandıkları antipsikotik ilaçlar açısından karşılaştırıldıklarında türdeş bulundular. Ayrıca, daha önce kullanılmış bulunan antipsikotik ilacın bu çalışmadaki lipit değerlerini etkilememesi için, çalışmaya alınmadan önce en az bir hafta (depo antipsikotik alanlarda bir ay) ilaç kullanmamış olma, çalışmaya alınmanın ölçütü olarak belirlendi. Bu nedenle, önceki antipsikotik tedavinin, bu çalışmada elde edilen lipit profili üzerinde bir etkisinin olmadığını varsayıyoruz. Kilo artışı ve lipit metabolizma bozuklukları ikinci kuşak antipsikotiklerin endokrin yan etkilerinin en sık karşılaşılanlarındandır; bu yan etkilerin kardiyovasküler sistem başta olmak üzere, diğer sistemler üzerinde de olumsuz etkileri vardır. Bu yan etkiler metabolik sendromun önemli bileşenlerini oluşturmaktadır ve genel popülasyonla karşılaştırıldığında, şizofreni hastalarında metabolik sendrom ya da bileşenleri daha yüksek yaygınlık göstermektedir (Toalson ve ark. 2004). Bizim çalışmamızda yeni antipsikotik grubunun HDL yi anlamlı derecede azalttığı, haloperidol grubunun ise, istatistiksel anlamlılığa varmayan oranlarda HDL değerlerini düşürdüğü gözlenmiştir. Yeni antipsikotik ilaçların HDL üzerine etkileri tek tek incelendiğinde bu yükselmenin klozapin, olanzapin ve ketiapin grubundan kaynaklandığı, risperidon ve sülpiridin HDL üzerine bir etkisinin olmadığı görülmüştür. Yine yeni antipsikotik grubunun TG leri yükselttiği ancak hem topluca hem de tek tek bakıldığında bu artışın istatistiksel anlamlılıkta olmadığı, 18

Kurt - Emül - Oral Tablo IV: Grupların tedavi öncesi ve sonrası BMI (kg/m 2 ) ve lipit düzeyleri (mg/dl) BMI Trigliserid T. Kolesterol HDL VLDL LDL Haloperidol (n=16) Sülpirid (n=10) Klozapin (n=10) Olanzapin (n=9) Risperidon (n=12) Ketiapin (n=7) TÖ 24,3 ± 4,1 26,5 ± 3,3 22,2 ± 2,6 27,3 ± 7,5 23,2 ± 3,8 28,8 ± 7,7 TS 24,3 ± 4,3 26,7 ± 3,7 22,1 ± 2,9 27,1 ± 7,4 23,5 ± 3,9 28,2 ± 7,8 Z -0,284-0,459-0,153-0,700-1,177-0,676 P 0,776 0,646 0,878 0,484 0,239 0,499 TÖ 120,8 ± 53,4 173,0 ± 82,6 96,0 ± 25,9 137,4 ± 42,9 123,3 ± 74,5 80,3 ± 21,9 TS 116,3 ± 64,3 196,0 ± 125,4 107,5 ± 23,1 149,2 ± 70,6 124,7 ± 132,3 104,5 ± 38,8 Z -0,672-1,020-1,246-0,474-1,216-1,693 P 0,501 0,308 0,213 0,635 0,224 0,090 TÖ 170,4 ± 26,6 188,9 ± 46,5 178,8 ± 26,5 183,8 ± 48,5 170,6 ± 39,4 150,8 ± 17,9 TS 172,7 ± 44,5 181,4 ± 48,6 160,1 ± 22,4 194,0 ± 32,6 165,1 ± 37,2 164,0 ± 23,2 Z -0,181-0,889-1,784-1,126-0,510-0,931 P 0,856 0,374 0,074 0,260 0,610 0,352 TÖ 48,1 ± 12,9 40,5 ± 6,4 58,8 ± 12,7 49,0 ± 10,8 47,2 ± 12,6 58,5 ± 16,2 TS 46,5 ± 12,2 39,1 ± 9,2 46,9 ± 9,9 44,1 ± 9,7 47,1 ± 14,4 50,0 ± 11,4 Z -0,682-0,970-2,805-2,018-0,118-1,997 P 0,495 0,332 0,005 0,044 0,906 0,046 TÖ 24,1 ± 10,7 34,6 ± 16,5 19,2 ± 5,2 27,5 ± 8,6 24,6 ± 14,9 24,6 ± 14,9 TS 23,2 ± 12,8 39,2 ± 25,0 21,5 ± 4,6 29,8 ± 14,1 24,9 ± 26,4 20,9 ± 7,7 Z -0,672-1,020-1,246-0,474-1,216-1,693 P 0,501 0,308 0,213 0,635 0,224 0,090 TÖ 98,1 ± 19,5 113,8 ± 41,3 100,8 ± 30,8 107,4 ± 48,5 98,7 ± 30,6 76,2 ± 12,3 TS 102,9 ± 32,3 103,1 ± 48,1 91,7 ± 26,8 120,0 ± 29,9 93,1 ± 24,3 93,1 ± 21,3 Z -0,672-1,172-1,274-1,007-0,392-1,693 P 0,501 0,241 0,203 0,314 0,695 0,090 TÖ: Tedavi öncesi TS: Tedavi sonrası (Wilcoxon testi) (Ortalama ± standart sapma) haloperidolün ise TG lere bir etkisinin olmadığı görülmüştür. Total kolesterol, VLDL ve LDL ye bakıldığında ise yeni antipsikotik grubunun ve haloperidolün bu değerler üzerine bir etkisinin olmadığı, yeni antipsikotiklerden olanzapin ve ketiapinle bir yükselme görüldüğü ancak anlamlı olmadığı, ilginç olarak klozapinin total kolesterol üzerinde anlamlı olmasa da bir düşüşe neden olduğu görülmüştür. Plazma TG konsantrasyonundaki artışla, HDL konsantrasyonunda azalma arasında ters bir ilişki vardır. Ayrıca VLDL yükselmesinin indirekt yolla HDL konsantrasyonunun azalmasına yol açması muhtemeldir (Reaven 2000). Bizim çalışmamızın sonuçları bu bilgilerle uyumlu görünmektedir. Hiperlipidemi riski klozapin ve olanzapin kulanımıyla en fazla, ketiapin kullanımıyla orta düzeyde, risperidon ile daha düşük ve ziprasidon ile ise en düşüktür (Tandon ve Jibson 2003, Melkersson ve Dahl 2004). Ülkemizde yapılmış olan bir çalışmada da Atmaca ve arkadaşları (2003a), klozapin, olanzapin, ketiapin ve risperidonu trigliserit düzeylerinde yaptıkları değişiklikler yönünden karşılaştırmıştır. Klozapin ve olanzapin kullanan grupta, ketiapin ve özellikle risperidon kullanan gruba göre trigliserit düzeylerinde daha büyük artışlar saptanmıştır. Aynı araştırmacılar olanzapin, ketiapin ve haloperidolü karşılaştırmış, olanzapin kullanan grupta ketiapin ve haloperidol kullanan gruba göre trigliserit düzeylerinde daha fazla artış olduğunu bulmuştur (Atmaca ve ark. 2003b). Klasik ve ikinci kuşak antipsikotikleri karşılaştıran Meyer ve Koro (2004), ziprasidon, risperidon, aripiprazol gibi ikinci kuşak antipsikotikler ve yüksek 19

Yeni Antipsikotikler ve Haloperidolün Lipit Metabolizması Üzerindeki Etkilerinin Karşılaştırılması potensli klasik antipsikotiklerle hiperlipidemi riskinin düşük; ikinci kuşak atipsikotiklerden ketiapin, olanzapin, klozapin ve düşük potensli klasik antipsikotikler olan klorpromazin, tiyoridazin ile daha yüksek risk olduğunu bulmuştur. Bir başka çalışmada olanzapin ve risperidon karşılaştırılmış, olanzapin kullananlarda en az 6 aylık tedavi sonunda daha yüksek trigliserit, daha düşük HDL düzeyleri bulunmuştur (Almeras ve ark. 2004). Bizim çalışmamızda yukarıda sıralanan literatürlerdeki bilgiler doğrultusunda bir eğilim görülmektetir. Ancak, çok büyük olasılıkla süre kısalığı ve vaka sayısının az olması nedeniyle, istatistiksel olarak anlamlı bulunan HDL sonuçları dışında, diğer kolesterol parametreleri ve TG sonuçları açısından anlamlı sonuçlara ulaşılamamıştır. BMI de ne yeni ne de klasik antipsikotik grubunda, çalışma başlangıcıyla sonu arasında bir değişim gözlenmemiştir. Kilo artışının lipit metabolizması üzerine (trigliserit ve kolesterol seviyelerinde yükselmeye neden olması gibi) önemli etkileri vardır. Yüksek trigliserit düzeyi, koroner arter hastalığı, serebrovasküler olay ve diğer ciddi komplikasyonların riskinin artmasına yol açar (Wirshing 2001). Henderson ve arkadaşları (2000) klozapin, Melkersson ve arkadaşları da (2000) olanzapin kullanımı ile kilo artışı arasında bir ilişkiden söz etmişlerdir. Bu çalışmalardan ilki beş yıllık, ikincisi ise beş aylık izleme çalışmalarıdır. Henderson ve arkadaşları (2000), klozapin tedavisi alan hastaların anlamlı düzeyde kilo aldığını ve serum lipit düzeylerinde yükselme olduğunu göstermişlerdir. Çalışma süresince gözlenen total serum kolesterolündeki artış anlamlı bulunmamış, ancak trigliserid artışı anlamlı ve kolesterol düzeyindeki değişim ile ilişkili bulunmuştur. Melkersson ve ark. (2000) ise, hastaların çoğunda hiperlipidemi saptanmıştır. Bizim çalışmamızda klozapin, olanzapin ve ketiapinin HDL yi anlamlı oranda düşürmesi ve TG i ise anlamlılığa varmasa da önemli oranda yükseltmesine rağmen kilo artışı gözlememiş olmamız, ilaç kullanım sürelerinin kısa olmasıyla açıklanabilir. Ayrıca, Meyer in (2002) risperidon ve olanzapinin metabolik etkilerini karşılaştırdığı geriye dönük bir çalışmasında, 1 yıllık olanzapin tedavisiyle serum lipit düzeylerinde anlamlı olarak daha büyük artış bulunmuş, kan lipidlerindeki artışın ise kilo değişimiyle uyumlu olmadığı belirtilmiştir. Bizim sonuçlarımızda, kilo değişimi gözlenmemesine rağmen ilaçların kan lipit düzeylerini değiştirmesi bu çalışmanın sonuçlarıyla benzer biçimde yorumlanabilir. Sonuç İkinci kuşak antipsikotiklerle tedavi sırasında endokrin yan etkilerin sık olarak ortaya çıkabileceği ve bunların özellikle kardiyovasküler sistemi olumsuz etkileyeceği unutulmamalı; tedavi seçiminde her hasta ayrı değerlendirilmelidir. Obezite ve hiperlipidemi gibi risk etkenlerinin varlığında ilaç seçimi daha dikkatli yapılmalıdır. Tedavide bu grup ilaçlar seçilecekse ve risk etkenleri de varsa iyi monitörize edilmelidir. Tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında kan lipit düzeyleri incelenmelidir. Tedavinin ilk 6-8 haftasının sonunda ve daha sonra 3 ayda bir bunların yinelenmesi doğru olacaktır. Kan lipit düzeylerinde yükselme saptandığında hasta ilgili klinisyene yönlendirilmelidir (Anıl ve Meltzer 2001). Çalışmamızda, klozapin, olanzapin ve ketiapinin HDL yi anlamlı oranda düşürmesi dışında, hem bu ilaçlar, hem de diğer yeni antipsikotikler ve haloperidolle, başka lipit parametrelerinde istatistiksel anlamlılıkta bir değişim saptamadık. Ancak, bizim yaklaşık iki aylık çalışmamız, uzun dönem veya daha yüksek dozdaki tedavilerde bu ilaçların bütün lipit parametrelerini değiştirip değiştirmediğini test etmek için yeterli bir yöntem olmayabilir. Bu yüzden, hormonal incelemenin daha sık ve daha uzun süreli yapıldığı, daha geniş örneklem grubuna sahip ve daha yüksek dozlarda ilaç verilen grupların karşılaştırıldığı çalışmalara ihtiyaç vardır. 20