Prediyaliz Kronik Böbrek Hastalarında 25-(OH) Vitamin D ile Anemi ve Hepsidin Arasındaki İlişki

KLİNİK ÇALIŞMA Prediyaliz Kronik Böbrek Hastalarında 25-(OH) Vitamin D ile Anemi ve Hepsidin Arasındaki İlişki Correlation of 25-(OH) D Vitamin D with Anemia and Hepcidin in Pre-dialysis Chronic Kidney Disease Patients Uzm. Dr. Can HÜZMELİ 1, Uzm. Dr. Hatice TERZİ 2, Prof. Dr. Füsun GÜLTEKİN 3, Uzm. Dr. Yalçın KAYA 4 Prof. Dr. Ferhan CANDAN 1, Hmş. Lale AKKAYA 1, Prof. Dr. Mansur KAYATAŞ 1 1 Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji Bilim Dalı, Sivas 2 Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Sivas 3 Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas 4 Sivas Devlet Hastanesi, İç Hastalıkları Kliniği, Sivas ÖZET Giriş: Anemi, kronik böbrek hastalığının (KBH) önemli bir komplikasyonudur. Ayrıca KBH de 25-hidroksi D vitamin [25-(OH) D vitamin] eksikliği de sık görülmektedir. Bu çalışmada amaç prediyaliz KBH de 25-(OH) D vitamini ile anemi, hepsidin, inflamasyon markerleri arasındaki ilişkiyi araştırmaktır. Materyal ve Metod: Çalışmaya, Cumhuriyet Üniversitesi prediyaliz KBH evre 3-5 takipli 28 hasta ve 32 sağlıklı gönüllü alındı. Hastaların yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (VKİ) gibi demografik verilerinin yanında biyokimyasal parametreleri, tam kan sayımı, demir, total demir bağlama kapasitesi (TDBK), ferritin, C-reaktif protein (CRP), sedimentasyon, interlökin (IL)-1, IL-6, 25-(OH) D vitamini ve hepsidin testleri çalışıldı. 25-(OH) D vitamin düzeyi < 20 ng/dl ise eksiklik, 20-30 ng/dl arasında ise yetersizlik ve > 30 ng/dl ise normal olarak değerlendirildi. Bulgular: Toplam 28 prediyaliz KBH evre 3-5 hastası (ortalama yaş 63.07 ± 12.1) ve kontrol grubu 32 (ortalama yaş 61.13 ± 8.43) sağlıklı gönüllü alındı. 25-(OH) D vitamin düzeyi prediyaliz KBH evre 3-5 hastalarında 14.72 ± 8.88 ve kontrol grubunda 18.10 ± 16.11 olarak bulundu. İki grup arasında anlamlı bir fark saptanmadı (p> 0.05). Hepsidin düzeyi prediyaliz KBH evre 3-5 hastalarında 729.40 ± 423.98, kontrol grubunda 326.24 saptandı. Prediyaliz KBH evre 3-5 hastalarında kontrol grubuna göre hepsidin anlamlı olarak yüksekti (p< 0.001). Sonuç: Hepsidin ile anemi arasında anlamlı bir ilişki, 25-(OH) D vitaminiyle anemi arasında pozitif fakat anlamsız bir ilişki tespit edildi. Hepsidin ile 25-(OH) D vitamini arasında istatistiksel olarak anlamlı olmayan negatif bir ilişki bulundu. Anahtar Kelimeler: 25-(OH) D vitamini, hepsidin, kronik böbrek hastalığı, anemi Yazışma Adresi: Uzm. Dr. Can HÜZMELİ Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji Bilim Dalı, SİVAS E-posta: chuzmeli@hotmail.com 149

Prediyaliz Kronik Böbrek Hastalarında 25-(OH) Vitamin D ile Anemi ve Hepsidin Arasındaki İlişki Correlation Of 25-(OH) D Vitamin D with Anemia and Hepcidin in Pre-dialysis Chronic Kidney Disease Patients SUMMARY Introduction: Anemia is an important complication in chronic kidney disease. Moreover, 25 hydroxy vitamin D [ 25-(OH) D vitamin] deficiency is seen frequently in CKD, too. In this study, the aim was to investigate the correlation of 25-(OH) D vitamin with anemia, hepsidin and inflammation markers in CKD. Materials and Methods: 28 patients having pre-dialysis chronic kidney disease (stage 3-5) and followed by the Nephrology and Internal Diseases clinic of the Medical Faculty of Cumhuriyet University and 32 healthy volunteers were included in the study. Beside demographic data such as age, gender, body-mass index, biochemical parameters complete blood count, iron, total iron binding capacity, ferritin, C-reactive protein (CRP), sedimentation, interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), 25-(OH) D vitamin and hepcidin levels were studied. 25-(OH) D vitamin levels < 20 ng/dl were regarded as deficient, 20-30 ng/dl as insufficient and > 30 ng/dl as normal. Results: A total of 28 pre-dialysis CKD (average age 63.07 ± 12.1) patients and 32 healthy individuals (average age 61.13 ± 12.1) were included in the study. 25-(OH) D vitamin level was found to be 14.72 ± 8.88 in pre-dialysis CKD patients and 18.10 ± 16.11 in the control group. No significant difference was found between the groups (p> 0.05). Hepcidin level was 729.40 ± 423.98 in the pre-dialysis CKD patients and 326.24 ± 160.25 in the control group. Hepcidin was found to be statistically significantly higher in the CKD patients when compared to the control group (p> 0.001). Conclusion: Compared to the control group, IL-6, hepcidin, ferritin, sedimentation, CRP protein levels were significantly higher and albumin and calcium levels were significantly lower in the pre-dialysis CKD patients. In terms of 25-(OH) D vitamin, IL-1, phosphorous, parathormone and body mass index, there was no significant difference between the groups. There was a statistically significant correlation between hepcidin and anemia while there was a positive but statistically non-significant correlation between 25-(OH) D vitamin and anemia. A statistically non-significant, negative correlation was found between hepcidin and 25-(OH) D vitamin. Key Words: Vitamin D, hepcidin, chronic kidney disease, anemia GİRİŞ Vitamin D eksikliği, kronik böbrek yetmezliği (KBY) hastalarında sık görülmektedir. İnsan vücudunda D vitaminin durumu 25-(OH) D vitamin düzeyi ile değerlendirilmektedir. 25-(OH) D vitamin düzeyi < 30 ng/ ml ise yetersizlik, < 20 ng/ml ise eksiklik olarak tanımlanmaktadır. Glomeruler filtrasyon hızı (GFR) azaldıkça vitamin D aktivasyonu ve/veya hidroksilasyonu bozulmaktadır. Bu KBH evre 3 ten sonra daha sık görülmektedir. Ravani ve arkadaşlarının, KBH evre 2-5 hastasında yaptıkları bir çalışmada (çalışmaya 168 hasta alınmış), GFR ile 25-(OH) D vitamin ve 1.25 hidroksivitamin D3 arasında ters bir ilişki tespit etmişlerdir (1). Hepsidin, karaciğerden sentezlenen ve idrarla atılan 25 aminoasitten oluşan bir peptid hormondur. Hepsidin sistemik demirin ana düzenleyicisidir. Hepsidin ince bağırsaklarda demir emilimini azaltır, makrofaj tarafından yaşlı eritrositlerden çıkarılan ve tekrar plazmaya verilen demirin makrofaj çıkışını ve plazmaya verilmesini ve hepatik depolardan mobilizasyonu engeller (2,3). KBH kronik inflamatuvar bir durumdur. Kronik inflamasyon son dönem böbrek yetmezliği hastalarında morbidite ve mortaliteye önemli katkıda bulunur. Hemodiyaliz hastalarının %35-60 ında inflamasyon bulgularına rastlanırken, bu oran prediyaliz KBH hastalarında biraz daha düşük oranda saptanmıştır (4). KBH inflamasyon artışı sonucu hepsidin artışı saptanmaktadır. Ayrıca KBH de klerens bozulmasıyla birlikte plazmada hepsidin birikimine yol açmaktadır (5). Bu mekanizma, KBH de oluşan aneminin oluşumuna önemli katkıda bulunur. KBH de inflamasyon merkerlerinin artması ve 25-(OH) D vitaminin azalması sık olarak görülmektedir. KBH inflamasyon artışı ve klerensin azalması sonucu hepsidin düzeyleri yüksek saptanmaktadır. Bu çalışma amaç anemisi olan prediyaliz KBH de 25-(OH) D vitamini ile hepsidin arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. MATERYAL ve METOD Bu çalışmaya Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde İç Hastalıkları ve Nefroloji polikliniğine tanı ve tedavi için başvuran toplam 60 hasta alındı. Bu hastalardan 28 i prediyaliz KBH evre 3-5 olarak takip edilen ve tarafımızdan anemisi olduğu saptanan hasta gruptu, diğer 32 si kronik böbrek hastalığı, anemisi veya herhangi bir hastalığı olmayan sağlıklı gönüllüler idi. Kanama bozukluğu, malignite, son dört hafta içinde infeksiyonu olanlar, antibiyotik alanlar, kronik hipoksisi olanlar (akut alevlenmeler), son altı ay içinde oral veya intravenöz (IV) demir kullanan, son altı ay içinde herhangi bir kan transfüzyonu yapılan, son bir ay 150

Hüzmeli C, Terzi H, Gültekin F, Kaya Y, Candan F, Akkaya L, Kayataş M. içinde eritropoetin kullananlar, son dönem karaciğer yetmezliği olanlar, antiinflamatuvar ve antioksidan ilaç kullanan hastalar da çalışma dışı bırakıldı. Human Hepsidin-25 (Lot 20130319, EASTBİOPHARM, China) ELISA kiti, Human interlökin (IL)-1 (Lot 73266694C, Invitrogen, U.S.A) ve Human IL-6 (Lot 732920718, Invitrogen, U.S.A) ELISA kitleri tam otomatik ELISA Cihazı (Chem Well Awareness Technology, INC) ile çalışıldı. Sonuçlar pg/ml olarak belirlendi. C-reaktif protein (CRP) ölçümü Cumhuriyet Üniversitesi Klinik Mikrobiyoloji Labaratuvarında Beckman Coultere Immage 800 (U.S.A) cihazı ile Beckman ticari kitleri kullanılarak nefelometrik yöntemle ölçüldü. İstatistiksel Analiz Çalışmamızdan elde edilen veriler SPSS 14.0 programına yüklendi. Verilerin değerlendirilmesinde parametrik test varsayımları yerine getirildiğinde Independentsamples t-test, parametrik test varsayımları yerine getirilemediğinde Mann-Whitney U testi kullanıldı ve yanılma düzeyi 0.05 alındı. BULGULAR Çalışmaya Cumhuriyet Üniversitesi İç Hastalıkları ve Nefroloji polikliniğinde KBH ile takipli ve anemisi saptanan 28 hasta ve 32 sağlıklı gönüllü alındı. KBH evre 3-5 hastaların yaş ortalaması 63.07 ± 12.39 ve sağlıklı grup yaş ortalaması 61.13 ± 8.43 olarak bulundu. Hasta ve kontrol gruplar arası yapılan istatiksel değerlendirmede yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (VKİ) benzer olup gruplar arası farklılık istatiksel olarak anlamsız bulunmuştur (p> 0.05). Tablo 1 de hasta ve kontrol grubunun demografik ve laboratuvar bulguları verildi. Çalışmaya alınan tüm olgular göz önüne alındığında, 25-(OH) D vitamin düzeyi 45 (%75) kişide eksiklik, 10 (%16.7) kişide yetersizlik ve 5 kişide normal tespit edildi. Hasta grubunda 22 hastada eksiklik, 5 hastada yetersizlik ve 1 kişide normal, kontrol grubunda 23 hastada eksiklik, 5 hastada yetersizlik ve 4 kişide normal sınırlardaydı. Hasta grubunda ortalama 25-(OH) D vitamini 14.72 ± 8.88 ve kontrol grubunda 18.10 ± 16.11 olarak bulundu. Hasta grubunda daha düşük düzeydeydi fakat istatistiksel olarak anlamlı olarak tespit edilmedi. İnflamasyon markerleri kontrol grubuna göre (hepsidin, IL-6, ferritin, sedimentasyon ve CRP) KBH evre 3-5 hastalarında istatiksel olarak yüksek bulundu (p< 0.05). İnflamasyon markerleri ile 25-(OH) D vitamini arasında istatistiksel olarak anlamlı olmayan ters bir ilişki vardı. KBH evre 3-5 hastalarında kontrol grubuna göre serum albumin düşüklüğü istatistiksel olarak anlamlı bulundu. KBH evre 3-5 hastalar ile kontrol grubu arasında IL-1, PTH, fosfor, vitamin B12 ve folat arasında istatistiksel olarak farklılık bulunmadı. KBH evre 3-5 olgularda kalsiyum düşüklüğü istatistiksel olarak anlamlı tespit edildi. Anemi ile inflamasyon markerlerinden hepsidin, IL-6, sedimentasyon ve CRP yükseklikleri ve serum albumin düşüklüğü istatistiksel olarak anlamlıydı. Anemi ile 25-(OH) D vitamin arasında pozitif fakat anlamsız bir ilişki tespit edildi. Ayrıca hepsidin, IL-6, ferritin ile 25-(OH) D vitamini arasında negatif fakat istatistiksel olarak anlamsız bir ilişki tespit edildi. TARTIŞMA Eritropoetik aktivite artışı, hipoksi ve organizmada demir depolarının azalması hepatik hepsidin sentezini azaltır. Demir yüklenmesi ve inflamasyon ise hepsidin sentezini arttırır. Hepsidin reseptörü bazoletaral transmembran proteini ferroportindir. Ferroportin, demirin hücreden plazmaya atılmasını sağlar. Hepsidin direkt olarak ferroportine bağlanarak demir akışını inhibe eder (6). KBH gibi inflamatuvar durumlara bakıldığında hepsidin antimikrobiyal peptid artmıştır (7). İki sitokin, IL-1 beta ve IL-6 KBH de genellikle artmıştır, bu sitokinler makrofaj ve karaciğerden hepsidin üretimini stimüle ederler (8,9). KBH hastalarında GFR azalması ile birlikte hepsidinin klerensi azalmaktadır. Azalmış renal eliminasyonun, artmış hepsidin düzeyini destekleyen bir mekanizmada, reziduel fonksiyonlu hemodiyaliz ve periton diyalizi hastalarında hepsidin seviyesi anürik hastalar ile karşılaştırıldığında önemli derecede düşük bulunmuştur (10). Bizim çalışmamızda da hepsidin ve akut faz reaktanları prediyaliz KBH evre 3-5 hastalarında anlamlı olarak yüksek bulundu. Bizim çalışmamızda anemili prediyaliz KBH hastalarında vitamin D eksikliği %78.5 ve sağlıklı grupta %71.8 olarak saptandı. Her iki grup arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Peristein ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada vitamin D eksikliği, anemisi olmayan popülasyonunda %33.3, inflamasyon anemisinde %56 ve açıklanamayan anemisi olan hastalarda %33.0 olarak saptanmıştır (11). Bucharles ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, hiperparatiroidi olmayan 30 hemodiyaliz hastasına kolekalsiferal tedavisi sonucu, IL-6 ve CRP seviyesinin önemli derecede azaldığı 151

Prediyaliz Kronik Böbrek Hastalarında 25-(OH) Vitamin D ile Anemi ve Hepsidin Arasındaki İlişki Correlation Of 25-(OH) D Vitamin D with Anemia and Hepcidin in Pre-dialysis Chronic Kidney Disease Patients Tablo 1. Demografik ve laboratuvar bulgular Olgu grubu (X ± SD) 28 Kontrol grubu (X ± SD) 32 p Sayı 28 32 Yaş 63.07 ± 12.39 61.13 ± 8.43 Boy 166.29 ± 8.89 168.38 ± 8.10 Kilo 80.25 ± 14.33 84.91 ± 10.63 Vücut kitle indeksi 29.22 ± 5.92 30.10 ± 4.35 Sistolik kan basıncı 138.04 ± 13.14 124.06 ± 12.66 Diastolik kan basıncı 86.78 ± 5.96 78.43 ± 7.12 Hemoglobin 11.59 ± 1.57 14.43 ± 1.59 0.001* Hematokrit 34.88 ± 4.21 42.93 ± 4.24 0.001* MCV 86.13 ± 6.07 83.95 ± 7.02 0.205 WBC 7.58 ± 2.09 7.05 ± 1.87 0.495 Platelet 253180 ± 77483 249600 ± 91298 0.689 BUN 44.53 ± 17.51 15.06 ± 6.79 0.001* Kreatinin 2.45 ± 2.05 0.79 ± 0.14 0.001* Albumin 3.86 ± 0.68 4.36 ± 0.39 0.002* Serum demiri 52.49 ± 25.36 60.24 ± 29.74 0.350 SDBK 293.46 ± 75.89 253.41 ± 47.90 0.030* Ferritin 239.29 ± 238.22 88.19 ± 76.25 0.001* B12 399.76 ± 377.62 295.38 ± 175.28 0.190 Folat 7.76 ± 2.44 8.29 ± 3.12 0.640 Sedimentasyon 42.25 ± 25.67 17.84 ± 16.14 0.001* CRP 26.09 ± 57.29 6.71 ± 7.81 0.016* Hepsidin 729.40 ± 423.98 326.24 0.001* IL-1 1.23 ± 0.47 1.27 ± 0.31 0.599 IL-6 4.06 ± 4.55 2.05 ± 2.05 0.044* Kalsiyum 8.90 ± 0.94 9.29 ± 0.53 0.048* Fosfor 3.55-0.75 3.19 ± 0.68 0.066 25-(OH) D vitamini 14.72 ± 8.88 18.10 ± 16.11 0.700 PTH 178.22 ± 268.98 109.58 ± 104.57 0.604 gözlenmiştir (12). 1.25-(OH)2 D3 eksikliği olan son dönem böbrek yetmezliği hastalarına 1.25-(OH)2 D3 replasmanı sonucu dolaşımda IL-6, IL-8 ve tümör nekroz faktörü (TNF)-α azalması ile sonuçlanmıştır (13). Yapılan başka bir çalışmada, HD hastalarında vitamin D analoglarının verilmesinin takibinde IL-6, TNF-α ve CRP seviyelerinde farklılık bulunmamıştır (14). Çalışmamızda 25-(OH) D vitamini ile inflamasyon markerleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Son zamanlarda 1.25-(OH)2 D3 düşük seviyesi ile yüksek hepsidin seviyesi arasındaki ilişki merak uyandırmıştır. Çalışmalarda vitamin D ve/veya analoglarının verilmesi eritropoetin gereksinimi azalttığı ve aneminin düzelmesiyle ilişkili bulunmuştur. Yüksek doz oral alfakalsidiol, demir durumu iyi küçük grup HD hastasında anemi üzerine pozitif etkili olduğu gösterilmiştir. Başka bir çalışmada IV calsitriol verilmesiyle hemodiyaliz (HD) hastalarında EPO ihtiyacının azal- 152

Hüzmeli C, Terzi H, Gültekin F, Kaya Y, Candan F, Akkaya L, Kayataş M. dığı ve hemoglobin seviyesini düzelttiği gösterilmiştir (15,16). Ayrıca KBH de sekonder hiperparatiroidizmli hastalarda, dolaşımda yüksek seviyede PTH nin multipl biyolojik etkileri vardır. Bunlardan biri KBH hastalarında anemi üzerine olumsuz etkisi sayılabilir (17). HD hastalarında parikalsitol ile PTH süpresyonuyla eritropoezi düzelttiği gösterilmiştir (18). Bizim hastalarda PTH sağlıklı gruba göre yüksekti fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi. Hepsidin agonistleri beta talasemia ve herediter kromatozisin formlarında demir yüklenmesi tedavisinde ve önlenmesinde yararlı olabilir. Minihepcidin hepsidin analoğunun küçük peptididir, fare modellerinde demir yüklenmesinin önlenmesinde veya plazma demir konsantrasyonu kontrolünde etkili olduğu kanıtlanmıştır (19). Hepsidin antagonistleri yüksek hepsidin konsantrasyonlu demir kısıtlayıcı aneminin tedavisinde faydalı olabilir. Ayrıca eritropoezde demir durumunu artırarak eritropoezi uyarıcı maddelerin etkisini potansiyelize eder. Hepsidin üretimini azaltan maddeler arasında anti IL-6 reseptor antikorları maymunlarda inflamasyon anemisini tersine çevirmede önemli aktivite göstermiştir (20). Hepsidin nötralizan monoklonal antikor fare modeli inflamasyon anemisini tersine çevirdiğini göstermişlerdir (21). Sonuç olarak yapılan çalışmalarda anemi ile 25-(OH) vitamin D arasında çelişkili sonuçlar vardır. Vitamin D ve analogların anemiyi düzelttiğini gösteren çalışmalarda hasta sayısı az olmakla beraber hastalarda PTH seviyeleri de yüksek olan hasta gruplarıdır. KBH sırasında vitamin D ve analoglarının EPO gereksinimi azaltması ve anemi üzerine olumlu etkileri PTH üzerine olan süpresyonu ile ilişkili olabileceğini düşünmekteyiz. Bizim yaptığımız çalışma sonucu 25-(OH) vitamin D ile hepsidin negatif, anemi ile pozitif korelasyon mevcuttu fakat istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki tespit edilmedi. Ayrıca PTH açısından istatistiksel olarak iki grup arasında ilişki tespit etmedik. Çalışmada anemi hastalarında yüksek oranda 25-(OH) vitamin D seviyesine rastlamamıza karşın sağlıklı gruptada bu oran yüksekti. KBH de 25-(OH) vitamin D nin anemi üzerine etkilerini anlayabilmek için daha geniş çalışmalara ihtiyaç olduğu düşüncesindeyiz. KAYNAKLAR 1. Ravani P, Malberti F, Tripepi G, et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney Int 2009; 75: 88-95. 2. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem 2001; 276: 7806-10. 3. Jordan JB, Poppe L, Haniu M, et al. Hepcidin revisited, disulfide connectivity, dynamics, and structure. J Biol Chem 2009; 284: 24155-67. 4. Stenvinkel P. Inflammatory and atherosclerotic interactions in the depleted uremic patient. Blood Purif 2001; 19: 53-61. 5. Zaritsky J, Young B, Wang HJ, Westerman M, Olbina G, Nemeth E, et al. Hepcidin--a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1051-6. 6. Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidin. Blood 2008; 112: 4292-7. 7. Babitt JL, Lin HY. Molecular mechanisms of hepcidin regulation: implications for the anemia of CKD. Am J Kidney Dis 2010; 55: 726-41. 8. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004; 113: 1271-6. 9. Lee P, Peng H, Gelbart T, Wang L, Beutler E. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 1906-10. 10. Malyszko J, Malyszko JS, Kozminski P, Mysliwiec M. Type of renal replacement therapy and residual renal function may affect prohepcidin and hepcidin. Ren Fail 2009; 31: 876-83. 11. Perlstein TS, Pande R, Berliner N, Vanasse GJ. Prevalence of 25-hydroxyvitamin D deficiency in subgroups of elderly persons with anemia: association withanemia of inflammation. Blood 2011; 117: 2800-6. 12. Bucharles S, Barberato SH, Stinghen AE, et al. Impact of cholecalciferol treatment on biomarkers of inflammation and myocardial structure in hemodialysis patients without hyperparathyroidism. J Ren Nutr 2012; 22: 284-91. 13. Stubbs JR, Idiculla A, Slusser J, Menard R, Quarles LD. Cholecalciferol supplementation alters calcitriol-responsive monocyte proteins and decreases inflammatory cytokines in ESRD. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 353-61. 14. Hansen D, Rasmussen K, Rasmussen LM, Bruunsgaard H, Brandi L. The influence of vitamin D analogs on calcification modulators, N-terminal pro-b-type natriuretic peptide and inflammatory markers in hemodialysis patients: a randomized crossover study. BMC Nephrol 2014; 15: 130. 15. Goicoechea M, Vazquez MI, Ruiz MA, Gomez-Campdera F, Perez-García R, Valderrábano F. Intravenous calcitriol improves anaemia and reduces the need for erythropoietin in haemodialysis patients. Nephron 1998; 78: 23-7. 153

Prediyaliz Kronik Böbrek Hastalarında 25-(OH) Vitamin D ile Anemi ve Hepsidin Arasındaki İlişki Correlation Of 25-(OH) D Vitamin D with Anemia and Hepcidin in Pre-dialysis Chronic Kidney Disease Patients 16. Aucella F, Scalzulli RP, Gatta G, Vigilante M, Carella AM, Stallone C. Calcitriol increases burst-forming unit-erythroid proliferation in chronic renal failure. A synergistic effect with r-huepo. Nephron Clin Pract 2003; 95: c121-7. 17. Hörl WH. The clinical consequences of secondary hyperparathyroidism: focus on clinical outcomes. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 5): V2-8. 18. Capuano A, Serio V, Pota A, Memoli B, Andreucci VE. Beneficial effects of better control of secondary hyperparathyroidism with paricalcitol in chronic dialysis patients. J Nephrol 2009; 22: 59-68. 19. Hashizume M, Uchiyama Y, Horai N, Tomosugi N, Mihara M. Tocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, improved anemia in monkey arthritis by suppressing IL-6-induced hepcidin production. Rheumatol Int 2010; 30: 917-23. 20. Theurl I, Schroll A, Sonnweber T, et al. Pharmacologic inhibition of hepcidin expression reverses anemia of chronic inflammation in rats. Blood 2011; 3: 118: 4977-84. 21. Carvalho C, Isakova T, Collerone G, et al. Hepcidin and disordered mineral metabolism in chronic kidney disease. Clin Nephrol 2011; 76: 90-8. 154