Metastatik Kastrasyona Dirençli Prostat Ca da Tedavi Yaklaşımları Dr. Hüseyin Abalı Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji 1. Eskişehir Onkoloji Günleri 19-- 20 Mayıs 2017, Tasigo Hotel, Eskişehir
İlgili Endüstri Değer Aktarımlarım Danışmalık Ücreti Sanofi, Bayer Kongre Desteği Sanofi Çalışma Desteği Sanofi
Kastrasyona Dirençli Metastatik Prostat Kanseri (MKDPK) Tanım Net Bir Tanımı Yok Serum Testosteron seviyesi Geleneksel: 20 ng/dl (0.7 nmol/l) Prostate Cancer Working Group 2: <50 ng/dl (1.7 nmol/l)? PSA Minimum: 2.0 ng/ml En sık 1 hafta aralıklarla ölçüm Başlangıçtan sonra en az 2 ölçümde yüksek olması gerekir Metastaz Yeni metastaz Eski metastazların kötüleşmesi Scher HI, Halabi S, Tannock I, et al: Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: Recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 26:1148-1159, 2008
Scher HI, Halabi S, Tannock I, et al: Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: Recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 26:1148-1159, 2008
Prognostik Faktörler
Biyobelirteçler CTC (Dolaşan Tümör Hücreleri) Yükseldikçe Prognoz Kötüleşiyor Kemik Metabolizma Belirteçleri N-telopeptide, pyridinoline, C-terminal collagen propeptide, bone alkaline phosphatase Moleküler Prognostik Testler Daha çok lokalize prostat kanseri için Decipher, Prolaris, Oncotype Dx https://www.uptodate.com/contents/molecular-prognostic-tests-for-prostatecancer?source=see_link#h40176779 https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-disseminated-prostatecancer?source=search_result&search=prostate%20cancer&selectedtitle=3~150
Van Etten JL et al. Endocrine-Related Cancer (2016) 23, R207 R217
MKDPK da Tedavi Seçenekleri Androjen kesilme cevabı Kemoterapi Dosetaksel Hormonoterapi Yeni: Abirateron, Enzalutamide Eski: Ketakonazol, Estrojenler İmmunoterapi Sipuleucel-T Radyonüklid tedavi Ra 223
Tedavi Seçenekleri Lorente D et al. Lancet Oncology 2015;16: e279 92
2.2 ay, pre-dosetaksel
MERSEBURGER SA et al TheOncologist2013;18:558 567
MKDPK En iyi tedavi Bir hastaya ulaşılabilir tüm tedavileri akılcı bir sıra ile kullanmak en iyi sonucu vermelidir!
Kanıta-Dayalı Sıralama LHRH Docetaxel Abi/ Enza Hangisi daha iyi? LHRH Abi/ Enza Docetaxel LHRH Docetaxel Cabazitaxel Primer hormon direncinin tanınması LHRH Sip T Docetaxel LHRH Docetaxel Rad223 Abi/ Enza Sadece kemik hastalığı İlerde KT ile kombine LHRH Bicalutamide SipT Abi/ Enza Rad223 Docetaxel Cab Enza/Abi Rad223
Nasıl Tedaviye Başlamalı?
MKDPK Parametreler Hasta Performans Komorbidite Yaş Semptomlar Beklentiler Eğitim Hastalık Semptom +/- Viseral met +/- Biyoloji?? Primer Hormon rezistansı? Ülke Koşulları Ruhsat Geri ödeme Ulaşılabilirlik
Klinik Gruplar Hasta Asemptomatik veya minimal semptomu olan Semptomatik olan hasta Hastalık İç organ metastazı olan İç organ metastazı olmayan Sadece PSA yükselen Hastalar Metastatik olmayan KDMPK
Günlük Pratiğe Klinik Çalışma Sonuçlarının Uygulanması ÇALIŞMA SONUÇLARI Etkinlik ve yönetilebilir toksisitesi var mı Makul bir efor ve fiyat ile ulaşılabilir mi? GÜNLÜK PRATİĞE UYGULAMA Çalışmaya giren hastalar benim hastalarıma benziyor mu?
Hasta Özellikleri Pre-Dosetaksel Hormonoterapi Prevail (Enzalutamide) ECOG 0-1, asemptomatik / hafif semptomatik İç organ met+ (%??) COU-AA-302 (Abiraterone) ECOG 0-1, asemptomatik / hafif semptomatik İç organ met- Sipuleucel-T (%80 Pre-dosetaksel) ECOG 0-1, asemptomatik / hafif semptomatik İç organ met- Dosetaksel Karnofsky PS>60 (iyi ECOG 2 hastaları içeriyor) Semptomatik/asemptomatik %22 sinde iç organ metastaz+
Hastaların Tümü Yeni Hormonal Ajanlara Yanıt Vermemektedirler (abirateron, enzalutamid) Abiraterone 1 (COU-AA-301) Enzalutamide 2 (AFFIRM) Primary resistance 1 out of 3 patients Primary resistance 1 out of 4 patients De Bono et al. N Engl J Med 2011; 364: 1995 2005 Scher H et al. N Engl J Med 2012 (epub ahead of print)
Aynı hastaya ait biyopside AR + ve AR tümör hücrelerinin birlikte bulunması AR negative tumour cells AR positive tumour cells Beltran H. Cancer discovery 2011; 1: 487-495
İlk Basamak ADT ye Cevap Süresi Sonraki Endokrin Tedavilere Cevabın Öngördürücüsü müdür? CRPC > 12 ay CRPC < 12 ay
Önceki ADT süresi ile sekonder hormon tedavisi arasındaki ilişki 153 hastanın retrospektif analiz sonuçları Angelergues et al ASCO GU 2014 poster A282
Prediktif Test Hormonoterapi veya kemoterapi için prediktif bir test var mıdır?
Gleason Skoru Hormoterapi İçin Prediktif midir? Annals of Oncology 27: 699 705, 2016
Pre-Dosetaksel Annals of Oncology 27: 699 705, 2016
Post-Dosetaksel Annals of Oncology 27: 699 705, 2016
Annals of Oncology 27: 699 705, 2016
Post Dosetaksel Enzalutamide in Gleason Skoruna Göre Etkinliği Enzalutamid, Gleason Skorundan bağımsız olarak tüm tedavi alt gruplarında sağkalım yararı var Enzalutamid (n=360) Gleason skoru 7 Plasebo (n=175) Enzalutamid (n=366) Gleason skoru 8 Plasebo (n=193) Medyan OS (ay) 18.4 14.8 18.2 11.3 HR (%95GA CI) 0.67 (0.51 0.88) 0.60 (0.47 0.76)
Antonarakis ES et al. JAMA Oncol. 2015 August 1; 1(5): 582 591
Antonarakis ES et al. JAMA Oncol. 2015 August 1; 1(5): 582 591
Antonarakis ES et al. JAMA Oncol. 2015 August 1; 1(5): 582 591
Antonarakis ES et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38.
PSA Yanıt Antonarakis ES et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38.
PSA PFS ve Radyolojik PFS Antonarakis ES et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38.
AR-V7 Hormon-tedavi ve dosetaksel ARV-7 TEDAVİ SEÇİMİ İÇİN BİR BELİRTEÇ OLABİLİR! Antonarakis ES et al. JAMA Oncol. 2015 August 1; 1(5): 582 591
Sıranın Bir Önemi var mı? Önce dosetaksel verirsem hormon tedavi üzerine bir etkisi olur mu? Önce Hormon tedavisi verirsem kemoterapi bundan nasıl etkilenir? Radyonüklid tedavi sonrası cevap? Abirateron ve ezalutamid i ardışık kullanabilir miyim?
DOC gecikirse etkinliği azalır mı? Önce AR-Hedefli Tedavi Doc etkisini azaltabilir!? NAME OF PRESENTATION 41
Yoksa: Erken AR-biyosentez İnhibisyonu Daha mı İyidir? Kemoterapi almış CRPC Kemo-naive CRPC de Bono J et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005. Ryan CJ et al. J Clin Oncol 2012;30:(15 Suppl):abstract LBA4518. 42
AR-Hedefli Tedaviler Arasında Çapraz Direnç 43 The effect of prior abiraterone (Abi) use on the activity of enzalutamide (Enza) in men with mcrpc. Cheng HH et al. Abstract 18 The sequential use of abiraterone and enzalutamide in metastatic castrate resistant prostate cancer patients: Experience from seven U.K. centers. Stevenson R et al. Abstract 125 Enzalutamide after failure of docetaxel and abiraterone in metastatic castrate resistant prostate cancer (mcrpc): Results from an expanded access program. Thomson D et al. Abstract 188 Enzalutamide after abiraterone in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mcrpc). Sandhu GS et al. Abstract 240 Enzalutamide in men with prostate cancer resistant to docetaxel and abiraterone. Scholz MC et al. Abstact 247 Modest activity of Abi post-enza or Enza post-abi
Kabazitakselin dozu ne olmalıdır?
Phase III non-inferiority study of cabazitaxel (C) 20 mg/m 2 (C20) versus 25 mg/m 2 (C25) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) previously treated with docetaxel (D). Non-inferiyorite sağlanmış; daha az cevap ve daha az toksik J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5008)
ARV-7, Gleason Ötesinde Ne ne var?
Cabazitaxel +/- Carboplatin in mcrpc n=160 CRPC Clinical AVPC Typical CARBOPLATIN + CABAZITAXEL CABAZITAXEL PI: Paul Corn, MD PhD; MDACC/Karmanos Corn, ASCO abs# 2016. AVPV: Aggressive Variant Prostate cancer (AVPCa) clinical criteria (Aparicio, Clin Can Res 2013;19)
Combined Defects in Tp53, RB1 and/or PTEN Predict for Carboplatin Benefit 2 defects in Tp53/RB1/PTEN Typical Corn, manuscript in preparation.
Theranostics : 177Lu-PSMA Ab PSMA-Hedeflenmiş radyoizotop tedavileri Faz III Çalışma ve GSK avantajı henüz yok Hangi aşamada kullanıldığında daha etkili olacağı sorusu henüz cevaplanmamış Presented By James Catto at 2017 Genitourinary Cancers Symposium
Genomik Profilleme
Cell 2015 163, 1011-1025DOI: (10.1016/j.cell.2015.10.025)
Nöroendokrin Prostat Kanseri Varlığında şüphelenmek için: Primer ADT cevap süresi kısa (<6 ay) ADT ile PSA nadiri yüksek (>4 ng/ml) Visseral metastatik hastalık (AC, KC, MSS) Predominan litik kemik mets Hastalık yüküne oranla düşük serum PSA Kromogranin ve NSE yüksekliği Yüksek LDH ve/veya CEA
Kastrasayon Dirençli Metastatik Prostat Kanseri Tedavisi-Özet Etkin bir çok seçenek var Seçeneklerden hangisini seçeceğimiz hasta ve hastalık özelliklerine göre Asemptomatik, minimal semptomatik, semptomatik, performans İç organ metastazı varlığı/yokluğu Hastalık biyolojisi Önceki hormon cevabı, ARV-7, tamir gen defekti, Hangi sıralama? Bugün için bilinmiyor Retrospektif çalışmalar Hastayı ve hastalığı doğru okuyarak etkin tedavilerin hepsini verebilmek en etkin tedaviyi sağlayabilir.