İNDÜKSİYONDA YENİ ALTERNATİF ARAYIŞLARI Doç. Dr. Kültigin TÜRKMEN Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi 22.10.2015
SUNU PLANI İndüksiyonda yeni ilaçlara gerçekten ihtiyaç var mı? Günümüzde indüksiyon tedavisinde ATG ve IL-2 R blokerleri dışında kullanılan ilaçlar hangileri? İndüksiyon tedavisinde yeni/aday ilaçlar hangileri? İndüksiyon tedavisinde yeni ilaçlar gerçekten başarılı mı?
22.10.2015
Günümüzde immünolojik olarak yüksek riskli nakiller yapılmaktadır. Genişletilmiş kriterli vericilerden böbrek alınması Gebelik, kan transfüzyonları ve rejekte olmuş böbrek nakilli hastaların artması ABO-uyumsuz nakillerin artması TÜM BU NEDENLERDEN DOLAYI FARKLI İNDÜKSİYON TEDAVİLERİNE İHTİYAÇ DUYULACAKTIR 22.10.2015
İndüksiyonda kullanılacak yeni ilaçlar Nefrotoksik olmamalı T ve B hücre yolakları üzerinden etki göstermeli Antikor aracılı rejeksiyonları önleyebilmeli İmmunolojik KAN gelişimini engel olabilmeli Hedef hücre T hücre alt tipleri 22.10.2015» T helper, T sitotoksik ve T reg
ABD de İndüksiyon İlaç Kullanım Yüzdeleri T hücre azaltıcı ilaçlar %58 IL2 reseptör blokeri %22 IL2 reseptör blokeri+ T hücre azaltıcı ilaçlar %4 Hiç İlaç kullanılmayan %17
1; Anti-CD52 ALEMTUZUMAB 1 22.10.2015 Wiseman A C, CJANS, July 14, 2015
ALEMTUZUMAB Anti-CD52 humanize monoklonal antikordur. T/B lenfositlere, makrofajlara, monositlere ve NK hücrelere bağlanır. 1980 lerde B-hücreli KLL tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır. Uzun süreli ve ciddi lökopeniye yol açar. 30 mg 2 saat IV infüzyon olarak, periferden kolayca uygulanabilir. Öncesinde difenhidramin ve asitaminofen ile premedikasyon önerilmektedir. 22.10.2015 Transplantation 68:1613-1616, 1999 / Transplantation 76:120-129, 2003 J Am Coll Surg 200:505-515, 2005 / Am J Transplant 9:355-366, 2009 Am J Transplant 5:1347-1353, 2005 / Transpl Int 19:885-892, 2006 Am J Transplant 5:3009-3014, 2005
ALEMTUZUMAB Primer olarak transplantasyondan hemen sonraki idame tedavisinin azaltılabilmesi amacıyla kullanılmaktadır. Renal transplantasyonda ilk kez CsA monoterapisiyle birlikte kullanılmıştır. İlerleyen yıllarda tek başına, KNİ veya sirolimusla birlikte ve MMF-KS ile birlikte kullanıldığı çalışmalar bildirildi. Bu çalışmalardaki greft ve hasta sağ kalımları özellikle, erken dönemde kabul edilebilir görünmektedir. 22.10.2015 Transplantation 68:1613-1616, 1999 / Transplantation 76:120-129, 2003 J Am Coll Surg 200:505-515, 2005 / Am J Transplant 9:355-366, 2009 Am J Transplant 5:1347-1353, 2005 / Transpl Int 19:885-892, 2006 Am J Transplant 5:3009-3014, 2005
ALEMTUZUMAB Renal Transplantasyonda indüksiyon amaçlı kullanılmaktadır Yan etkileri: Hipotansiyon, Ateş, Bronkospazm, Döküntüler, ARDS, Kardiak arrest ve aritmiler 22.10.2015
ALEMTUZUMAB Nadir görülse de ciddi miyelosupresyona yol açabilir Fırsatçı infeksiyon sıklığında artışla ilgili veriler çelişkilidir. Diğer lenfosit sayısı baskılayıcı ajanlara göre PTLD sıklığını azalttığı bildirilmiştir. Humoral rejeksiyon sıklığında artış bazı merkezlerce bildirilmiştir. Tekrarlayan uygulamalar otoantikor ve otoimmun hastalık gelişimiyle ilişkilendirilmektedir. 22.10.2015 Am J Transplant 7:2619-2625, 2007, Transpl Int 19:885-892, 2006 Am J Transplant 5:3009-3014, 2005
ALEMTUZUMAB KLİNİK ÇALIŞMALARI INTAC STUDY, 2011 22.10.2015
INTAC ÇALIŞMASI ALEMTUZUMAB KLİNİK ÇALIŞMALARI RCT, 139 yüksek riskli hasta vs 355 düşük riskli hasta Yüksek riskli hasta PRA>20%, AA ırk, 2. nakil Yüksek riskli grup 30 mg Alemtuzumab veya ratg-thy (tek doz) (6mg/kg 4 gün) Düşük riskli grup 30 mg Alemtuzumab veya BSXMAB (tek doz) (40mg, 0 ve 4.gün)
ALEMTUZUMAB KLİNİK ÇALIŞMALARI INTAC ÇALIŞMASI Yüksek Riskli Grupta Alemtuzumab vs ratg 6., 12., 36. ay akut rejeksiyon açısından fark yok (6% vs 9%, 10% vs 13%, 18% vs 15%) Geç akut rejeksiyon 12-36. ay arası rejeksiyon saptanan fakat ilk 12 ay AR yok Alemtuzumab grubu daha yüksek (10% vs2%, p:0.12)
ALEMTUZUMAB KLİNİK INTAC ÇALIŞMASI Düşük Riskli Grupta Alemtuzumab vs BSXMAB 6., 12., 36. ay akut rejeksiyon açısından Alemtuzumab iyi (2% vs 18%, 3% vs 20%, 10% vs 22%) Geç Rejeksiyon Alemtuzumab ile daha sık (8% vs 3%) ÇALIŞMALARI SONUÇ Alemtuzumab ile her iki grupta erken dönem az akut rejeksiyon fakat geç dönemde bu olumlu etki ortadan kalkıyor Mortalite ve graft survisi açısından fark yok
22.10.2015 ALEMTUZUMAB
ALEMTUZUMAB KLİNİK ÇALIŞMALARI RCT çalışma, 90 RTx hastası ratg (Grup A), Alemtuzumab (Grup B) ve Daclizumab (Grup C) Her 3 grup takrolimus ve MMF alıyor Grup A ve C MMF ve Takrolimusa ek olarak KS devam tedavisi alıyor. Grup B deki Alemtuzumab alan grupta Takrolimus ve MMF dozları diğer gruplara göre daha az.
ALEMTUZUMAB KLİNİK ÇALIŞMALARI Ortalama 15 aylık takipte hasta ve graft survileri her 3 grupta benzer 48 aylık takip sonucunda Alemtuzumab ve düşük doz takro/ks free grupta Daha yüksek graft kaybı (78% vs 95%) Daha yüksek KAN riski 37% vs 11% )
ALEMTUZUMAB KLİNİK ÇALIŞMALARI 3 C Çalışması, Kadaverik nakiller Çok merkezli, açık uçlu, Randomize çalışma 1. Grup (426 hasta) İndüksiyon tedavisi olarak Alemtuzumab+düşük doz takro (5-7 ng/dl)+ MMF 2. Grup (426 hasta) BSXMab+ standart doz takro (5-12 ng/dl) + MMF+KS Grupların yaş, cinsiyet, etnik köken, HLA missmatch, sensitizasyon derecesi, Daha önceki RTx hikayesi benzer
ALEMTUZUMAB KLİNİK ÇALIŞMALARI 6. Ayda BPAR Alemtuzumab grubunda belirgin olarak az (%7 vs %16) 6. Ayda graft survi ve infeksiyon riski benzer. 6. ayda Alemtuzumab grubunda %3 (11 hasta), BSXMab grubun %1 (6 hasta) ex olmuş (p:0.25).
ALEMTUZUMAB KLİNİK ÇALIŞMALARI Kadaverik Rtx Retrospektif, CNI+MMF fakat KS free hastaların analizi ratg (n:5348) vs Alemtuzumab (n:2428) vs BSXMab (n:1396) Alemtuzumab ve BSXMab kullanılan gruplarda graft survi ratg grubuna göre anlamlı olarak azalmış bulundu. Mortalite Alemtuzumab grubunda yüksekti. Yüksek riskli hastalarda Alemtuzumab grubunda artmış graft kaybı yine fazlaydı.
2; Anti-CD 20 Antikorları RITUXIMAB, OCRELIZUMAB, OFATUMUMAB, VELTUZUMAB 2 22.10.2015 Wiseman A C, CJANS, July 14, 2015
RITUXIMAB Anti-CD20 mab HLA ve ABO uyumsuz RTx de desensitizasyon amaçlı, postop FSGS rekürrensini önlemede ve indüksiyonda kullanımı söz konusu 2 RCT Rituximabın indüksiyonda etkinliği açısından önemli
RITUXIMAB Randomize, çift kör, plasebo kontrollü 140 Rtx alıcısından (96 kadaverik, 44 canlı RTx) 68 hastaya 375 mg/m2 tek doz vs 68 hastaya plasebo, 4 hasta çalışma dışı 6. Ayda gruplar arasında mortalite, akut rejeksiyon, bakteriyal ve viral infeksiyon yönünden fark yok 3. Yılda mortalite RTX grubunda anlamlı olarak fazla (%12 vs %0) Ölümler fungal pnömoni (n:1), AC Ca (n:1), AMI/arrest (n:6) Kardiyovasküler nedenli ölümlerin B hücrelerin ateroprotektif etkilerinin RTX ile ortadan kalkmasına bağlanmış.
RITUXIMAB Randomize çift kör çalışma, 280 Rtx alıcısı RTX (375 mg/m2) veya plasebo Tüm hastalar standart doz Takro/MMF/KS almış. 6. Ayda akut rejeksiyon açısından anlamlı fark yok Yüksek riskli hastalarda (PRA>6%, retransplant hastalarda) RTX grubunda plaseboya göre anlamlı olarak daha az risk saptandı. (%18 vs %39) 2 yıllık takip sonunda nötropeni RTX grubunda daha sık fakat infeksiyon ve malignite riski aynı bulundu.
RITUXIMAB 21 çalışmanın (2 RCT, 19 retrospektif) sistematik derlemesi sonucunda ABO uyumsuz hastaların indüksiyon tedavisinde uygun Fakat RTX ın rejeksiyon riskini azalttığı ve HLA uyumsuz hastalarda surviyi uzattığını söylemek zor. Bu nedenle yüksek riskli hasta grubunda rejeksiyon riskini azaltmakla beraber konvansiyonel tedavide kullanımı????
Otolog Mesenkimal Kök Hücre Randomize tek yönlü açık uçlu, 104 ABO uyumlu canlıdan RTx hastası İndüksiyonda kullanılmış, tüm hastalara benzer dozda CNI/MMF/KS verilmiş Rtx esnasında ve operasyondan 2 hafta sonra Kİ kökenli kök hücre vs BSXMab Graft survi açısından 13. ay ve 30. ay sonuçları benzer 6. Ayda akut rejeksiyon OMKH nakli yapılanlarda anlamlı olarak az (%7.5 vs %21.6) 1. Yıl sonunda fırsatçı enfeksiyonlar OMKH nakli yapılanlarda daha az (HR:0.42)
3; CD28 B71/B72 etkileşimini inhibe eden moleküler (ABATACEPT ve BELATACEPT) 3 22.10.2015 Wiseman A C, CJANS, July 14, 2015
BELATACEPT ABATACEPT (CTLA4-IgG) ETKİ MEKANİZMALARI CTLA4 molekülüne karşı geliştirilen insan IgG ile birleştirilmiş ilk moleküldür. RA, FSGS ve böbrek transplantasyonunda rejeksiyon tedavilerinde kullanılmış fakat Rtx de istenilen sonuçlar alınamadığı için CD80/86 molekülüne daha yüksek afinitesi olan BELATACEPT geliştirilmiştir. Larsen CP, et al, AJT, 443-453, 2005
BELATACEPT (CTLA4-IgG) ETKİ MEKANİZMALARI Bir füzyon proteinidir. IV uygulanır Yan etkiler (HT,diyabet,dislipidemi) PTLD görülme sıklığı daha fazla bulunmuştur. 22.10.2015
BELATACEPT (CTLA4-IgG) ETKİ MEKANİZMALARI 22.10.2015 Murakami N et al, Transplantation, 1;98, 2014
22.10.2015
22.10.2015 BENEFIT ÇALIŞMASI
22.10.2015 BENEFIT ÇALIŞMASI
22.10.2015 BENEFIT ÇALIŞMASI
BELATACEPT ÇALIŞMALARI ÖZET 22.10.2015
Immunsupresif Tedavide Yeni Tedavi Seçenekleri 22.10.2015