Zor Durumlarda Tedavi Yaklaşımı (Psikotik Bozukluklar) Prof.Dr.Aslı SARANDÖL Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD
Sunum Akış Tedaviye dirençli şizofreni kavramı Tedavi seçenekleri/klozapin Klozapin Güçlendirme Tedavileri 2 Olgu örneği Klozapin Kullanımından Kaçınma nedenleri
Şizofrenide tedaviye direnç Birinci ya da ikinci kuşak antipsikotiklerle yapılan 4-6 haftalık, 400-600 mg/gün klorpromazine eşdeğer dozlarda, 2 antipsikotik kullanımı sonrasında, yanıt alınmaması Şizofreni hastalarının 1/3 ü TDŞ Klozapin, TDŞ de etkinliği kesin kanıtlarla gösterilmiş tek antipsikotiktir. TDŞ de klozapinin etkinliği %60
Uluslararası Farmakoloji Algoritması (2006) BKAP veya İKAP/4-6 hafta Etki yoksa-klozapin (6 ay/900 mg a kadar) Etki yoksa Klozapin+EKT
Teksas Şizofreni Algoritması (2006) 2 Farklı AP/4-6 Hafta Etki yoksa-klozapin Klozapin+BKAP veya İKAP/+EKT Etki yoksa/tek AP-Birden fazla AP
PORT(2009)-TDŞ de 2 yeterli süre AP deneme sonrası Klozapin Britanya Psikofarmakoloji Birliği (2011)-TDŞ de Klozapin Dünya Biyolojik Psikiyatri Fed (2012)-TDŞ de Klozapin/etki yoksa + AP/EKT NICE (2014) - 18 RKÇ da Klozapin- BKAP den üstün Klozapin yeterli yanıt yoksa + İKAP
TPD (2010)-BKAP/İKAP en az 2 farklı grup/4-6 hafta Etki yoksa Klozapin Yanıt yoksa +BKAP/İKAP/EKT Farklı BKAP/İKAP BKAP+İKAP İKAP+İKAP BKAP/İKAP+EKT BKAP/İKAP+EKT+diğer ted
%40-%70 klozapin tedavisine yetersiz ya da kısmi yanıt alınmakta Güçlendirme *Antipsikotikler (BKAP %7.8, İKAP %14.8) *Duygudurum düzenleyicileri (%5.6) *Antidepresanlar *Diğer farmakolojik tedaviler *Elektrokonvülzif tedavi (EKT) %5.6 *Transkranyal manyetik uyarım (rtms) *Bilişsel davranışçı tedavi (BDT) Anıl AE ve ark. Türk Psikiyatri Derg 2002;13(1):65-77
Klozapini Güçlendirme Öncesi Değerlendirilmesi Gereken Etmenler Tedaviye uyum incelenmeli Monoterapi en az 3-6 ay denenmeli Kanda >350 mcg/l klozapin düzeyi sağlanmış olmalı Etki, objektif ölçeklerle değerlendirilmeli Ekleme denemesi zamanla sınırlandırılmalı (ör:3-6 ay) ve yanıt yetersiz ise güçlendirme için eklenen tedavi kesilmeli Eklenen ilaçlarla etkileşim!!! Gee ve Taylor, Treatment Refractory Schizophrenia, (Buckley ve Gaughran Eds.), 2014
Antipsikotikler
Antipsikotikler Metaanalizlerde, ris=pla Porcelli 2012, Sommer 2012
Antipsikotikler Sertindol ve pimozidle ilgili ÇKPK çalışmalarda olumlu sonuç ø Ziprasidonla ilgili olumlu sonuçlar bildiren açık çalışmalar +
Antipsikotik Güçlendirme 22 metaanaliz çalışması (13 Çift kör, kalitesi yüksek, 9 u açık uçlu) *Açık uçlu çalışmalarda AP güçlendirme>monoterapi *Negatif belirtilerde olumlu yanıt -D2 antagonist+d2 agonist ile -parsiyel D2 agonist (brexipiprazole, cariprazine) *Aripiprazol ile prolaktin seviyesi düşmekte *Çoklu AP kullanımında yan etki fazla Psikososyal müdahale/yüksek doz AP kullanımı/çoklu AP kullanımı Karşılaştırılmalı!!! Galling ve ark. World Psychiatry(2017)
Duygudurum Düzenleyicileri
Klozapin + Lityum Toplam Olgu 10 Çalışma süresi (hafta) 22 Lityum-Plasebo Tüm grup Klozapin dozu (mg/gün) 460 Ek tedavi dozu (mmol/l) 0,49 Sonuç Toplam, pozitif ve negatif belirtilerdeki değişimde gruplar arası fark yok Small ve ark., J Clin Psychopharmacol 2003;
Klozapin +Lamotrijin (Kontrollü Çalışmalar) AP S Süre (hafta) Lamotrijin dozu (mg/g) Sonuç Tiihonen ve ark., Biol Psychiatry 2003 KLZ 34 10 çapraz desen 200 Poz, Genel Kremer ve ark., Biol Psychiatry 2004 BKAP, İKAP (KLZ dahil) 38 (KLZ S:4) 10 400 Poz, Genel Zoccali ve ark., Schizophr Res 2007 KLZ 60 24 200 Poz, Neg, Genel, Sözel akıcılık Goff ve ark., J Clin Psychopharmacol 2007 Goff ve ark., J Clin Psychopharmacol 2007 İKAP (KLZ dahil) İKAP (KLZ dahil) 212 12 100-400 Kompozit bilişsel puan 217 12 100-400 -
Klozapin+ Lamotrijin: Metaanaliz 6 çalışma, S:185 a. pozitif belirtilerde azalmaya eğilim (homojen) b. negatif belirtilerde fark yok (heterojenite yüksek); uç çalışmalar (Zoccali ve Vayısoğlu) çıkarılırsa EB 0.352 (p=0.065), azalmaya eğilim c. toplam belirtilerde fark yok (heterojenite yüksek); uç çalışmalar (Zoccali ve Vayısoğlu) çıkarılırsa EB 0.308 (p=0.104) Veerman ve ark., Pharmacopsychiatry 2014
Klozapin +Topiramat (Kontrollü Çalışmalar) Toplam S Çalışma süresi (hafta) Tiihonen ve ark., J Clin Psychiatry 2005 Afshar ve ark., J Psychopharmacol 2009 Muscatello ve ark., J PsychoPharmacol 2011 Behdani ve ark., Arch Iran Med 2011 26 32 60 63 12 8 24 17 Topiramat Plasebo Topiramat Plasebo Topiramat Plasebo Topiramat Plasebo Klozapin dozu (mg/gün) Ek tedavi dozu (mg/gün) Sonlanım 598±179 -- -- 333,3± 61,2 327,3± 84,7 300 300 200 200-300 Genel Poz, Neg, Genel - Topiramat grubunda bilişsel işlevler kötü 300 -
Antidepresanlar
AP S Süre (hafta) Antidepresan Dozu (mg/g) Sonuç Buchanan ve ark., Am J Psychiatry 1996 KLZ 33 8 Fluoksetin 48.9 Top, Poz, Neg, Genel, Depresif, OK belirtiler - Zoccali ve ark., Int Clin Psychopharmacol 2004 KLZ 24 8 Mirtazapin 30 Top, Neg + Berk ve ark., Hum Psychopharmacol 2009 AAP (KLZ:15) 40 6 Mirtazapin 30 Top, Poz, Neg, Genel, Depresif - Mico ve ark., Int Clin Psychopharmacol 2011 KLZ 33 16 Duloksetin 60 Neg, Genel + Yürütücü işlevler - Fluvoksamin ile güçlendirme yönünde olumlu olgu sunumları???
Klozapin + NMDA Reseptör Tam ve Kısmi Agonistleri Klozapine Ek Sonuç Glisin (30-60g) (Potkin ve ark. 1999, Evins ve ark. 2000, Diaz ve ark. 2005) D-serin (30 mg/kg) (Tasi ve ark. 1999) Etki - /Pozitif belirtilerde kötüleşme Etki - D-sikloserin (50 mg) (Goff ve ark. 1996, 1999) Sarkozin (2g) (Lane ve ark. 2006) CX516 (3600 mg) (Goff ve ark. 2001) Memantin (20 mg) (Lucena ve ark. 2009) Pozitif ve negatif belirtilerde kötüleşme Etki - Toplam ve negatif belirtilerde düzelme Toplam, pozitif ve negatif belirtilerde, global bilişsel işlevlerde (MMSE) düzelme Bartolomeis ve ark., Eur J Pharmacol 2012 Veerman ve ark., Pharmacopsychiatry 2014
Klozapin + Elektrokonvülzif Tedavi Fig. 2. Meta-analysis of ECT augmentation of clozapine in TRS for response rate as determined by percentage improvement in PANSS/BPRS or CGI scores. John Lally ve ark. Schizophrenia Research, 2016. Bütün çalışmalar ele alındığında KLZ+EKT tedavisine yanıt %66 dır KLZ güçlendirmesi amaçlı ortalama 11.3 EKT uygulanmıştır. Hastaların %32 sinde (takip süresi 3-468 hafta) EKT kesildikten sonra alevlenme olmuştur.
ÖZET Klozapini güçlendirme amacıyla antipsikotik dışı tedavilerden-ekt Kontrollü, geniş örneklemli, uzun izlem süreli çalışmalara gereksinim NMDA reseptör agonistleri eklenmesi yarar sağlamıyor NMDA reseptör antagonistleri eklenmesi yarar sağlıyor, ek çalışmalar Ampakin (CX516) Memantin Glutamat salınımını azaltan farmakolojik ajanlar ile ek çalışmalar lamotrijin, topiramat Diğer tedaviler Omega-3 Antidepresanlar
U.Ü.T.F Ruh S.H. Psikoz Polikliniği İlaç Grubu Hasta Sayısı Toplam: 133 AP (Monoterapi) 27 (%20.3)/12 Klozapin Klozapin+İKAP 33 (%24.8) Klozapin+BKAP 4 (%3) Klozapin+DDD 2 (%1.5) BKAP+İKAP 7 (%5.3) İKAP+AD 4 (%3) İKAP+DDD 10 (%7.5) İKAP+İKAP 18 (%13.5) İKAP+Depo AP 18 (%13.5) Depo AP 6 (%4.5) Klozapin+EKT 4 (%3)
Olgu 1 41 yaşında, bekar, çalışmıyor, lise mezunu, erkek Ş:Düşünce okunması, ses duyma, insanlardan uzaklaşma, saldırganlık H: 19-20 yaşından itibaren yakınmaları mevcut. 5 kez U.Ü.T.F Ruh S.H. Kliniği, 2 kez Devlet H., 1 kez Bakırköy R.S.H.H. yatırılarak tedavi 2009 öncesi tedaviler; *Haloperidol 5-10 mg/gün *Risperidon 6-8 mg/gün *Paliperidon 6-9 mg/gün *Ek tedaviler; klorpromazin, ketiapin
2009 yılından itibaren Psikoz Polikliniğinde takip edilmekte. 2009 yılında tedavisi (3 ay): *Klozapin 700 mg/gün Poliklinik takiplerinde pozitif belirtilerin sürmesi (işitsel varsanılar yoğun) *Amisülpirid 800 mg/gün *Klozapin 300 mg/gün 3 ay takip sonrası psikotik alevlenme üzerine hastaneye yatış, aynı tedaviye güçlendirme olarak (Ağustos 2009); *7 kez EKT (3 kez/haftada) Mayıs 2011- Cinsel yan etkiler nedeniyle; *Aripiprazole geçiş 15 mg/gün *Klozapin 400 mg/gün
Haziran 2011-psikotik belirtilerde artış *Amisülpirid 800 mg/gün *Klozapin 400 mg/gün Kasım 2012 de depresif belirtilerin gözlenmesi nedeniyle tedaviye sertralin eklenmiş Kasım 2012 den itibaren aynı tedavi-klinik durumu oldukça iyi Sanatla Tedavi Grubuna devam ediyor, 2016 Aralık ayından itibaren
PANNS (Son tedavi öncesi): Toplam: 115 Pozitif belirtiler: 33 Negatif Belirtiler: 21 Genel Psikopatoloji: 61 PANNS (Son tedavi sonrası): Toplam: 52 Pozitif belirtiler: 10 Negatif Belirtiler: 13 Genel Psikopatoloji: 29
Olgu 2 44 yaşında, bekar, hiç çalışmamış, ortaokul mezunu Ş: Sinirlilik, kulağına gelen sesler, çevresindekilerden şüphelenme, zarar vereceklerini düşünme -İlk yakınmalar askerlik döneminde Askeri Hastane de yatış *Haloperidol 15 mg/gün -2. yatış çok kısa süre sonra Bakırköy R.S.H.H de *Pimozid 6 mg/gün *Flufenazin dekanoat -İlaç kesilmesini takiben psikotik belirtilerde artış 1997-1999 yılları arasında U.Ü.T.F. RUH. S.H. Kliniğinde takip *Pimozid 6 mg/gün *Zuklopentiksol depo/15 günde bir -1999-2006 yılları arasında Bursa Devlet Hastanesi nde 5 kez yatışı olmuş. * Haloperidol 5 mg/gün *Olanzapin 30 mg/gün *Riperidon uzun etkili/15 günde bir
2006-2009 yılları arasında iyilik hali Klinik olarak (ölçek yok) *Zuklopentiksol depo/15 günde bir *Risperidon 8 mg/gün 2009 Klinikte yatış-psikoz polikliniğine devri *Amisülpirid 800 mg/gün *Olanzapin 30 mg/gün *3 ay sonra Valproik asit 1000mg/gün 2011 yılına kadar kısmi iyilik hali ancak ilaç kesimi kliniğe yatış *Risperidon 6 mg/gün *Ketiapin 600 mg XR 6 hafta sonra: *Haloperidol 10 mg/gün *Zuklopentiksol depo/15 günde bir *Olanzapin 20 mg/gün 2011-2013 yılında kısmi iyilik hali ancak annenin hastalığı/ilaç kesimi belirtilerde artış/kliniğe yatış *Haloperidol dekanoat 3 ml/ayda bir *Risperidon 8 mg/gün 2013-2014 aynı tedaviyle ve ketiapin ilavesiyle takip tekrar kliniğe yatış 2014 den beri *Amisülpirid 800 mg/gün *Zuklopentiksol depo/15 günde bir *Ketiapin 400 mg XR
PANNS (Son tedavi öncesi): Toplam: 112 Pozitif belirtiler: 38 Negatif Belirtiler: 23 Genel Psikopatoloji: 51 PANNS (Son tedavi sonrası): Toplam: 48 Pozitif belirtiler: 8 Negatif Belirtiler: 15 Genel Psikopatoloji: 25 İlaçlarla ilgili halen yakınmacı tavrı sürüyor. Klozapin kullanılabilse????
Klozapinden Kaçınma-Agranülositoz
İlk 6 ay %0.7-1 İkinci 6 ay %0.07 Sonrasında %0.0039 (onbinde 3,9)
Klozapine Bağlı Nötropenide Risk Etmenleri Kadın cinsiyet Yaş Kemik iliğini baskılayan bazı ilaçlarla beraber kullanım (ör:karbamazepin) Etnik gruplar arasında fark Risk :İskandinavlar, Aşkenazi Yahudileri Risk :Çinliler (ancak Çin de zorunlu takip sistemi yok) İlişki gösterilmeyen faktörler Başlangıç beyaz küre sayısının düşük olması Klozapin dozu Pirmohamed ve Park, CNS Drugs 1997
Nötropeniye Neden Olabilecek Ek İlaçların Gözden Geçirilmesi Kemik iliğini baskılayabilen ek ilaçların değerlendirilmesi Ön plana çıkan ek ilaçlar: Valproik asit Karbamazepin Olanzapin İbuprofen Klorpromazin Triamteren Ketiyapin Klonazepam Imbarlina ve ark., Eur Psychiatry 2004 Dunk ve ark., Br J Psychiatry 2006 Wu ve ark., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008 Ghaznevi ve ark., Am J Psychiatry 2008 Manu ve ark., Schizophr Res 2012
Klozapine Bağlı Nötropeni: Ayırıcı Tanıda Sabah Psödonötropenisi Fizyolojik bir durum plazma kortizol düzeyleri sabah zirvesine ulaştığında görülebilen artmış nötrofil marjinasyonuna bağlı (damar çepherinde toplanma) kaygı yaratmamalı; kan örneği daha geç saatte, öğlen öncesi veya öğleden sonra alınmalı McKee ve ark., Clin Schizophr Relat Psychoses 2011 Esposito ve ark., Int J Neuropsychopharmacol 2006 Nielsen ve ark.,, J Clin Psychiatry 2013
Klozapin Tedavisi, Mutlak Nötrofil Sayısı İzlemi Mutlak Nötrofil Sayısı: Yeni Hasta İçin Normal Genel toplum MNS 1500/μL BEN MNS 1000/μL En az 2 ölçüm Klozapin Tedavisi için Öneriler Tedavi başlanır Tedaviye ara verilirse: <30 gün, öncesi gibi devam 30 gün, yeni hasta gibi devam Nötropeni dışında nedenler için kesim olabilir Mutlak Nötrofil Sayısı İzlemi Altı aya kadar / hafta 6-12 ay arası / 2 hafta 12 ay sonrası / ay Altı aya kadar / hafta 6-12 ay arası / 2 hafta 12 ay sonrası / ay MNS= Toplam BK sayısı x Nötrofil % Bazofil ve eozinofiller (diğer granülositler) nötropeniye çok az katkıda bulunur ve ölçümleri şart değil FDA, Eylül 2015
Klozapin Tedavisi, Hafif Nötropeni Mutlak Nötrofil Sayısı Hafif Nötropeni MNS 1000-1499/μL Klozapin Tedavisi İçin Öneriler Genel Toplum Tedaviye devam Mutlak Nötrofil Sayısı İzlemi MNS 1500/μL olana kadar x3 /hafta BEN BEN için normal, tedaviye devam En az 2 ölçüm Altı aya kadar /hafta 6-12 ay arası /2 hafta 12 ay sonrası /ay FDA, Eylül 2015
Klozapin Tedavisi, Orta Nötropeni Mutlak Nötrofil Sayısı Klozapin Tedavisi İçin Öneriler Mutlak Nötrofil Sayısı İzlemi Orta Nötropeni MNS 500-999/μL Genel Toplum Hematoloji konsültasyonu Klozapin kesimi MNS 1000/μL olunca tedaviye devam MNS 1000/μL olana kadar x1 /gün MNS 1500/μL olana kadar x3 /hafta Daha sonra 4 hafta x1 /hafta Daha sonra bırakılmış son izlem aralığı BEN Hematoloji konsültasyonu Klozapine devam MNS 1000/μL olana kadar x3 /hafta MNS 1000/μL veya kendi bazal değeri olana kadar 4 hafta x1 /hafta Daha sonra bırakılmış son izlem aralığı FDA, Eylül 2015
Klozapin Tedavisi, Ağır Nötropeni (Agranülositoz) Mutlak Nötrofil Sayısı Ağır Nötropeni (Agranülositoz) MNS <500/μL Klozapin Tedavisi İçin Öneriler Genel Toplum Hematoloji konsültasyonu Klozapin kesimi Tekrar klozapin başlanmamalı (yarar/zarar?) Mutlak Nötrofil Sayısı İzlemi MNS 1000/μL olana kadar x1 / gün MNS 1500/μL olana kadar x3 /hafta MNS 1500/μL ve tekrar klozapin başlanırsa yeni hasta rutini BEN Hematoloji konsültasyonu Klozapin kesimi Tekrar klozapin başlanmamalı (yarar/zarar?) MNS 500/μL olana kadar x1 / gün MNS kendi bazal değeri olana kadar x3 / hafta MNS 1000/μL veya kendi bazal değerinde tekrar klozapin başlanırsa yeni hasta rutini FDA, Eylül 2015
Teşekkürler