METFORMİN Prof.Dr. Yüksel Altuntaş S.B.Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Endokrinoloji ve Metabolizma Klinik Şefi Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Kongresi 15 Ekim 2011
Patogenezden mesajlar İnsülin direnci: Majör edinsel faktör Beta hücre disfonksiyonu :Majör genetik faktör İnsülin direnci azaltılmalı, beta hücre fonksiyonları artırılmalı Gerich JE. Mayo Clin Proc 2003;78
Metformin Galega officinalis (keçi-sedef otu)
Kan şekeri üzerine ağırlıklı etkiler Açlık kan şekeri HbA1c azalması(%) Metformin 1.0-2.0 Sulfonilüre 1.0-2.0 Glitazon 0.9-1.6 Postprandial Glinid 1.0-1.5 Alfa Glukosidaz İnhibitörleri 0.5-1.0 AKŞ+Postprandial DPP-IV inhibitörleri 0.6-1.0
Metformin in Etki Mekanizması Glikoneogenez c Glikoz Periferik Dolaşım Kan Glikozu Glikojen Glikoz Glikojenoliz Glikoliz Karaciğer c Kas Nişasta Glikoz Barsak Tüm etkiler AMPK aktivasyonu yolu ile oluşuyor
Metformin in Etki Mekanizması Öncelikle hepatik, daha geri planda kas düzeyinde ve yağ dokusunda insulin duyarlılığını arttırır Hepatik Glukoneogenezi inhibe eder(%25-40): (AMP kinaz fosforilizasyonunu artırılması yolu) Glukozun nonoksidatif kullanımını arttırır (Glukozu trigliseridlere trigliseridleri de glikojene dönüştürerek ) Plazma FFA konsantrasyonunu azaltarak ve lipid oksidasyon hızını yavaşlatarak Aşırı glukagon salınımını azaltmak.
Metformin in Etki Mekanizması Periferik insulin rezistansını azaltır İnsulin reseptör sayısını arttırır İnsulinin reseptöre bağlanma afinitesini arttırır Reseptör tirozin kinaz aktivitesini arttırır GLUT-4 ekspresyonunu ve aktivitesini arttırır Plazmada laktatın glukoza dönüşümünü azaltır İştah azalmasına yol açar ( hipotalamik leptin reseptör expresyonunu artırarak) AMP protein kinaz fosforilizasyonunu artırır(%80) SONUÇ:Glukoz utilizasyonu % 20-53 oranında artar.
Metformin in Etki Mekanizması İnsülin salgılanması(adacıklarda Lipotoksisiteye bağlı olarak azalmış I. Faz insülin salgısının düzelterek) Apoptozisi önleme Beta hücre rezervinin korunması GLP-1 artırıcı etki Onkolojide yeni ajan? Lipotoxicity in human p. Islets and the protective effect of metformin. Diabetes 2002;51(Suppl) S134-7.
6 Tip 2 diabetik, 10 non diabetik kadavra organ donöründen adacık İzolasyonu yapılmış (Deneyler izolasyondan 3-4 gün sonra ve terapotik konsantrasyonda uygulanmış) a
24 saatlik metformin inkubasyonu ile insulin salgılayan granüllerde %40-60 arasında artış görüldü
Konrol ve diabetik hastaların adacıklarının metformin ile muamelesi sonucu insulin mrna ekspresyonu düzeyleri
30 mg/dl 100 mg/dl 300 mg/dl Yüksek glukozlu ortamlarda metformin in insulin sekresyonuna etkisi
Metformin tip 2 diabet vakalarında oksidatif stresi azaltarak beta hücre fonksiyonlarında düzelmeye ve apoptozisde azalmaya neden olmaktadır
Metformin AMPK aktivasyonu/fosforilasyonu Barsaklardan glukoz emilimini azaltır Asetil Co-A Karboksilaz aktivitesinde azalma Kas glukoz transport Karaciğer yağ asidi sentezi VLDL sentezi Karaciğer glukoz üretimi Yağ asidi oksidasyonu Karaciğer yağlanması Karaciğer insulin duyarlılığı
Metformin mtor inhibisyonu Pek çok kanser hücresi tarafından ekspresyonu artırılır Hücre proliferasyonu artar AMPK P53 stimulasyonu Yağ asidi sentezinin azalması
Metformin: İstenmeyen Etkiler Bulantı,kusma,ishal, ağızda metalik tat Dokularda oksijenlenmeyi bozma Laktik asidoz B12 ve folik asit emiliminin azalmasına bağlı megaloblastik anemi (%5-15 vakada) Anal inkontinansı olanlarda (şikayeti artıracağından) verilmemelidir Kolon kanseri olanlarda 18F-FDG PET incelemesi sırasında verilmemelidir (doku glukoz alımını artırdığından yalancı pozitiflik yapar)
Metformin Kontrendikasyonları Renal yetersizlik? (kadın kreatinin > 1.4 mg/dl, erkek > 1.5 mg/dl) KBY sürecinde ama stabil böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, akut ilerleyen böbrek yetmezliği veya eşlik eden K.ciğer yetersizliği veya doku hipoksisi olmadıkça kullanılabilir. Metformin hemodiyalizle temizlenebilir
Metformin Kontrendikasyonları Konjestif kalp yetersizliği Ağır KOAH Post MI (İlk 3 ay) Hepatosellüler yetersizlik Emzirme dönemi Operasyon ( 1 gün önce kesilir) Ketonemi, ketonüri İleri yaş (80 yaş üzeri???? ) IV kontrast ajan kullanılacaklarda 2 gün önce kesilir
HbA1c de değişim (%) Hangi metformin dozu etkili? 1.5 1.0 Placebo 0.5 M 500 mg 0.0-0.5-1.0 M 1000 mg M 2500 mg M 1500 mg M 2000 mg 0 7 11 14 Tedavi süresi ( haftalar) Garber AJ et al. Am J Med 1997;103:491-497.
Bir antidiabetikten beklenenler Güvenlik ve tolerabilite Etkinlik ve Sürdürülebilir etkinlik Yaş kısıtlaması Vücut ağırlığı Diabet süresi Beta hücre rezervini koruyucu ilaç tedavisi? Spesifik mikrovasküler komplikasyonların önlenmesi veya geciktirilmesi Makrovasküler olayların önlenmesi veya geriletilmesi
UKPDS: 10 yıl sonraki izlem (metformin) Son Nokta 1997: Relatif risk Azalımı (%) p 2007: Relatif risk Azalımı (%) p Diyabete ile ilişkili son nokta Mikrovasküler Hastalık 32 0.0023 21 0.013 29 0.19 16 0.31 MI 39 0.010 33 0.005 Bütün sebeplere bağlı mortalite 36 0.011 27 0.002 Holman RR et al. N Engl J Med 2008: 359;1577 çetinkalp Holman RR et al. N Engl J Med 2008: http://www.nejm.org.
Metformin seçeneği GEREKÇE Etkinlik Obez diabetiklerde ilk tercih Uzun süreli RKÇ varlığı(ukpds) Spesifik komplikasyonlar üzerine olumlu etkisi Mortalite ve morbidite üzerine olumlu etki BONUS Beta hücre rezervini korur Kilo verdirici etki Kanser tedavisinde yardımcı SAKINCA GİS intoleransı Laktik asidoz KKY KBY???? Altuntaş Y
Metformin Kime uygun? Medikal beslenme tedavisine yanıt vermeyen, obez tip 2 diyabetik hastalarda ilk tercih edilecek farmakolojik ajan Metformin dir (UKPDS 34) SU, Glinid,TZD, inkretin bazlı tedavi ve insülin ile kombinasyonda vazgeçilemez temel ilaç Adolesan tip2 diabetiklerin temel ilacı Tip 1 diyabet tedavisinde yardımcı ilaç? Diyabetin önlenmesinde prevansif ilaç (DPP)
Tip 2 DM tedavisi için ADA/EASD Algoritması Yaşam tarzı değişikliği her vizitte vurgulanmalı ve HbA 1C %7 seviyesi altına inene kadar her 3 ayda bir kontrol edilmeli, indikten sonra en azından 6 ayda bir kontrol edilmeli. HbA 1C 7% seviyesindeyse tedavi değiştirilmeli. Grup1: Doğrulanmış temel tedaviler Teşhiste: Yaşam tarzı + metformin Yaşam tarzı ve metformin + bazal insülin Yaşam tarzı ve metformin + sulfonilüre a Yaşam tarzı ve metformin + intensif insülin 1 Adım 2 Adım 3 Adım Grup2: Daha az doğrulanmış tedaviler Yaşam tarzı ve metformin + pioglitazon Hipoglisemi yok Ödem kemik kaybı Yaşam tarzı ve metformin + pioglitazon + sulfonilüre a Yaşam tarzı ve metformin + GLP-1 agonisti b Hipoglisemi yok Kilo kaybı bulantı/kusma Yaşam tarzı ve metformin + basal insulin a Glibenklamid (glibürid) veya klorpropamid hariç sulfonilüreler b Klinik kullanım güvenilirliği desteklemek için yeterli değil. Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.
Yeni tanı Tip 2 Diyabet TEMD Klinik değerlendirme + Yaşam tarzı düzenlemeleri A1C %10 veya Metabolik dekompansasyon/semptomatik hiperglisemi A1C <%10 +SU 1 + İnsülin ± MF + MF 1. Basamak tedavi A1C <%8.5 A1C >%6.5* 3 ay A1C %8.5 2. Basamak tedavi Metformin + Antidiyabetik kombinasyonları MF + SU MF + Glinid MF + TZD 2 MF + DPP-4 inh. MF + AGİ MF + GLP-1 A 3 A1C >%6.5* 3-6 ay Metformin + İnsülin kombinasyonları MF + Bazal insülin MF + Karışım insülin MF + Bolüs insülin *Bazı durumlarda bireysel A1C hedefleri dikkate alınmalıdır. 1 Tanıda zayıf veya MF kontrendikasyonu olan hastalarda SU ile başlanabilir. 2 TZD kullanan hastalarda ödem, KKY ve kırık riskine dikkat! 3 Kilo kaybı istenen hastalarda 4 Sadece yüksek doz insülin ile glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda 5 Bazal-bolüs insülin ile glisemik kontrol sağlanamayan, intellektüel seviyesi yüksek ve istekli hastalarda düşünülebilir. A1C >%6.5* 3-6 ay İntensif insülin tedavisi Bazal-bolüs insülin tedavisi + MF Bazal-bolüs insülin tedavisi + TZD 2,4 İnsülin pompa tedavisi 5 Tip 2 diyabetli hastalarda tedavi algoritması 3. Basamak tedavi A1C: Glikozillenmiş HbA 1c MF: Metformin SU: Sulfonilüre TZD: Tiazolidindion DPP-4 inh.: Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörü GLP-1 A: Glukagon-benzeri peptid-1 analoğu AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörü
Kısaca Metformin İster monoterapi ister kombine tedavi olsun mutlaka verilmeli : - Diğer ilaçların potansiyalizasyonu - Ağırlık artışından koruma - Diabet ile ilişkili olası Kanserden korunma? GİS intoleransını asgariye indirmenin yolları bulunmalı: günde 1 kez düşük dozda başlanmalı, yavaş doz artırımı ile idame
Minumum risk Maksimum fayda KANITA DAYALI TIP