Karvedilol: Klinik Kullan m Uzm. Dr. Aydan ONGUN ÖZDEMİR, Doç. Dr. Fatih Sinan ERTAŞ Ankara Üniversitesi T p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal, ANKARA Karvedilol seçici olmayan beta-adrenerjik ve α1-reseptör antagonisti özelliği olan, kalp yetersizliği (KY) ve miyokard infarktüsü (Mİ) sonras tedavide klinik etkinliği kan tlanm ş bir ilaçt r (1,2). Diğer beta-bloker ilaçlarla karş laşt r ld ğ nda daha olumlu sonuçlar elde edilmesine yard mc olabilecek özellikleri de mevcuttur (3-5). Karvedilolün etkinliği, sadece KY de değil, ayn zamanda koroner arter hastal ğ, inme, böbrek yetersizliği, diabetes mellitus ve atriyal fibrilasyon (AF) gibi KY ile s kl kla birlikte bulunan hastal klarda da kan tlanm şt r. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Propranolol ve timolol gibi birinci nesil beta-blokerler seçici olmayan β1/β2 antagonistleri olup, hipertansiyon ve KY nin eşlik etmediği Mİ tedavisinde kullan lm şlard r. Atenolol, metoprolol, bisoprololün yer ald ğ ikinci nesil beta-blokerler (β1 seçici) birinci nesil beta-blokerler kullan ld ğ zaman α-adrenerjik aktiviteye karş konulamad ğ ndan gelişen sorunlar gidermek için geliştirilmiştir. Karvedilol ise üçüncü nesil, vazodilatör özelliği de olan beta-blokerdir, üç önemli adrenerjik reseptörü de etkiler (β1, β2 ve α1) (6,7). Karvedilol intrensek sempatomimetik aktivite göstermez (7,8). Carvedilol Anahtar Kelimeler: Karvedilol, beta-bloker, kardiyovasküler Key Words: Carvedilol, beta-blocker, cardiovascular Kronik KY de kalp debisi ve sistemik bas nc n devam n sağlamak amac yla sempatik sinir sistemi ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesi artm şt r (9). Ancak bu dengeleyici mekanizmalar uzun dönemde kalp fonksiyonlar nda kötüleşmeye neden olabilir (10). Sempatik sinir sisteminin artm ş etkinliği kardiyomiyositlerde direkt katekolamin toksisitesine neden olarak sol ventrikül sistolik fonksiyonunda ilerleyen bozulmayla sonuçlanabilir, ayr ca artm ş sol ventrikül ard yükü ve duvar gerilimi miyokard iskemisini tetikleyebilir (10-12). Kronik KY de miyokardiyal β1 reseptörlerinde downregülasyon (β1 reseptörlerinin hücre yüzeyindeki yoğunluğunun azalmas ) olur ve kardiyak fonksiyonlarda gelişen kötüleşmede β2 ve α1 uyar m n n göreceli önemi artar (13). Karvedilol artm ş sempatik aktiviteyi diğer beta-antagonistlerden farkl olarak neredeyse tamamen bloke eder (14). Ayr ca, karvedilol presinaptik β2 uyar m n da engeller ve β1 selektif blokerlerin yapt ğ gibi miyokardiyal β1 reseptör yoğunluğunda artmaya neden olmaz (13,15). Son olarak karvedilolün vazodilatör etkinliği kronik KY de artan periferik vasküler direnci ve sol ventrikül ard yükünü en aza indirger (14). Karvedilolün KY hastalar nda kan tlanm ş etkinliğine yard mc olan özellikleri şu şekilde özetlenebilir: Antioksidan, antiaritmik, antiapopitotik, antiproliferatif (16-19). Karbonhidrat ve lipid metabolizmas na diğer beta-blokerlerden farkl etkileri vard r; insülin duyarl - ğ n ve glikoz kullan m n azaltmaz, sonuç olarak insülin ve glikohemoglobin düzeylerini art rmaz. Asl n- 183
Ongun Özdemir A, Ertaş FS da karvedilol tedavisi s ras nda periferde insülin duyarl l ğ artar (Şekil 1) (3,4,20). Karvedilol, β1 selektif blokerler gibi aterojenik dislipidemiyi tetiklemez, yani trigliserid düzeyini art rmaz, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL kolesterol) düzeyini azaltmaz (Şekil 2) (3,4). Karvedilolün metabolik etkinliklerindeki farkl l k muhtemelen iskelet kas nda α1-bağ ml vazodilatasyon ile oluşan glikoz ve insülin sunumundaki art şa bağl d r (4). Ek olarak, α1 bloker etkisiyle lipid metabolizmas nda görevli birkaç anahtar enzimde (liprotein lipaz ve lesitin-kolesterol-açiltransferaz) β1 blokerlerden farkl etki yapar (21). Karvedilol vazodilatör özelliği nedeniyle diğer betablokerlerden farkl olarak KY de renal fonksiyonlar olumlu yönde etkiler. Beta-blokerler genellikle renal kan ak m ve sodyum at l m n azalt r, ancak α1 blokaj periferik direnci azaltarak sodyum at l m ndaki bu etkiyi antagonize eder. KY olan hastalarda karvedilol ile metoprolol karş laşt r ld ğ nda, karvedilol anlaml derecede renal kan ak m ve glomerüler filtrasyon h z n art r r (14,22). FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ Karvedilol ağ z yoluyla al nd ktan sonra h zla emilir, bir-iki saat içinde maksimum plazma konsantrasyonuna ulaş l r (23). Yemekler, karvedilolün emilme h z n biraz etkiler, ancak emilme miktar na etkisi yoktur. Karvedilol h zla ve büyük oranda metabolize edilir, idrarda ana ilac n < %2 si tespit edilebilir. Karvedilol hemen hemen sadece karaciğer taraf ndan metabolize edilir. Bu metabolitlerin yaklaş k %60 safraya sal n r ve feçesle at l r. Karaciğer hastal ğ olan bireylerde karvedilolün farmakokinetiği belirgin derecede değişir. KARVEDİLOL ve DİĞER BETA-BLOKERLER Sol ventrikül sistolik disfonksiyonuna bağl KY hastalar n n tedavisinde üç ilac n; karvedilol, uzun etkili metoprolol süksinat ve bisoprololün etkinliği ispatlanm şt r (24). Büyük, randomize, plasebo kontrollü klinik çal şmalarda bu üç ilac n KY hastalar nda tüm nedenlere bağl ölüm oran n belirgin derecede azaltt ğ gösterilmiştir (25-27). Karvedilol ciddi, ileri derecede KY olan hastalarda (NYHA S n f IV hastalar) mortaliteyi azaltt ğ ispatlanm ş tek ilaçt r (28). Karvedilol ve metoprololün etkinliğini karş laşt ran çal şmada [Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET)] yaklaş k 3000 KY hastas karvedilol veya k sa etkili metoprolol grubuna randomize edilmiş ve beş y l sonunda karvedilol grubunda metoprolol grubuna oranla yaklaş k %20 daha fazla sağkal m saptanm şt r (1). Ancak bu çal şmada kullan lan metoprolol tipi ve dozu halen tart ş lmaktad r (29,30). Klinik çal şmalarda karvedilol, metoprolol süksinat ve bisoprololün hafif ve orta şiddette KY tedavisinde yararl olduğu gösterilmiştir. Ciddi KY (NYHA S n f IV) tedavisinde etkinliği ispatlanm ş tek ilaç karvedi- Seliprolol (%35) Karvedilol (%13) Dilevalol (%10) Pindolol (%-17) Atenolol (%-22) Metoprolol (%-21) Propranolol (%-33) Şekil 1. Beta-blokerlerin insülin duyarl l ğ na etkisi. İnsüline duyarl l ğ geleneksel beta-blokerler azalt rken, vazodilatör özelliği olan beta-blokerler art rmaktad r. 184
15 10 % 5 0-5 p< 0.01 (toplam kolesterol hariç) Karvedilol Atenolol -10-15 -20 Glikoz HbA1c İnsülin T-Kol Trigliserid HDL-Kol Şekil 2. Diyabetik ve hipertansif olgularda atenolol ve karvedilolün metabolik etkileri (HbA1c: Glikohemoglobin, T-Kol: Toplam kolesterol). loldür. AF nin eşlik ettiği kalp yetersizliği hastalar nda sadece karvedilol ve metoprololün yararl olduğu saptanm şt r (31). Metoprololden farkl olarak, bozulmuş renal fonksiyonu olan hastalarda renal hemodinamiyi olumlu yönde etkilediği gösterilmiştir (22). KARVEDİLOL ve KLİNİK ÇALIŞMALAR Ciddi Kalp Yetersizliği Olan Hastalarda Karvedilol Ciddi KY olan hastalarda karvedilolle plaseboyu karş laşt ran çok-merkezli, çift-kör, randomize çal şmada [Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS)] istirahat veya minimal egzersizle semptomatik olan (NYHA S n f IV) ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) < %25 bulunan 2289 hasta randomize edilmiş ve çal şma karvedilolün sağkal ma belirgin derecede yararl etkisinden dolay erken sonland r lm şt r (28). Plaseboyla karş laşt r ld ğ nda karvedilol grubunda ortalama 10.4 ay takip sonunda ölüm riskinin %35 oran nda azald ğ bulunmuştur. Birleşik sonlan m noktalar ndan olan tüm nedenlerden ölüm ve hospitalizasyon riskinde %24, kardiyovasküler ölüm ve hospitalizasyon riskinde ise %27 oran nda azalma olduğu saptanm şt r (28,32). Sol Ventrikül Disfonksiyonu ve Miyokard İnfarktüsü Olan Hastalarda Karvedilol 1980 li y llar n baş nda Mİ sonras beta-bloker kullan m n n mortalite riskini azaltt ğ gösterilmesine rağmen, KY olan hastalarda akciğer ödemi veya kardiyojenik şoku tetikleme korkusuyla bu ilaçlar n kullan m ndan kaç n lmaktad r (33-35). Ancak iskemik kardiyomiyopati öyküsü olan hastalarda beta-bloker kullan m n n sağkal ma yararl etkileri olduğunun bilinmesi ilginin tekrar Mİ sonras sol ventrikül disfonksiyonu gelişen hastalara odaklanmas na neden olmuştur (2,25,26). Karvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction (CAPRICORN) çal şmas nda Mİ sonras sol ventrikül sistolik disfonksiyonu gelişen, semptomatik olan veya olmayan, EF i < %40 bulunan, yaklaş k 2000 akut Mİ hastas karvedilol veya plasebo grubuna randomize edilmiş ve karvedilol grubunda tüm nedenlere bağl ölüm oran n n %23, kardiyovasküler mortalite oran n n %25, tekrarlayan ölümcül olmayan Mİ oran n n %41, birleşik sonlan m noktas olan ölüm ve reinfarktüs oran n n %29 azald ğ bulunmuştur (Şekil 3) (2). Karvedilol grubunda atriyal ve ventriküler aritminin de belirgin derecede daha az olduğu saptanm şt r (%52 ve %63) (36). Alt grup analizinde alt ayl k ekokardiyografi takibi sonunda karvedilolün sol ventrikülün yeniden şekillenmesinde yararl etkileri olduğu tespit edilmiş, sol ventrikül sistol sonu hacminde ve ejeksiyon fraksiyonunda belirgin düzelme gözlenirken, sol ventrikül diyastol sonu hacminde ve duvar hareketi skor indeksinde değişiklik olmad ğ bulunmuştur (37). Bu çal şman n sonucunda uzun dönem karvedilol teda- 185
Ongun Özdemir A, Ertaş FS Sağkal m oran 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 p= 0.031 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Y llar Karvedilol (n= 975) Plasebo (n= 984) Şekil 3. CAPRICORN çal şmas nda sağkal m oranlar. Plasebo grubunda %80, karvedilol grubunda %86. visinin anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, aspirin, statin tedavisi ile birlikte akut Mİ sonras sol ventrikül disfonksiyonu gelişen hastalarda seçilmesi gereken ilaç olduğu anlaş lm şt r. Kronik Kalp Yetersizliği ve Atriyal Fibrilasyonu Olan Hastalarda Karvedilol KY hastalar nda AF gelişmesi mortalite ve morbidite riskini art r r. Bu hastalarda ventriküler cevab n h - z n kontrol etmek için digoksin ve beta-blokerler kullan labilir. Digoksin, sadece vagal uyar m art r p noktürnal dönemde ventriküler h z kontrol ederken, beta-blokerler egzersiz gibi sempatik aktivitenin artt ğ durumlarda da h z kontrolü yapar. The Carvedilol in Atrial Fibrillation Evaluation (CAFE) çal şmas nda KY si ve AF olan hastalarda karvedilol ve digoksin birlikte veya ayr ayr kullan ld ğ nda oluşan etkiler araşt r lm ş ve çal şmaya ortalama EF i %24 ve AF yaş bir aydan daha fazla olan 47 hasta randomize edilmiştir (38). İlk dört ayda sadece digoksin alan grupla digoksin + karvedilol alan grup, sonraki alt ayda ise digoksin ve karvedilol ayr gruplar olarak karş laşt r lm şt r. Digoksin + karvedilol grubunda sadece digoksin grubuna göre ventriküler h z kontrolü daha iyi sağlanm ş, ayr ca sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve klinik semptomlarda iyileşme daha belirgin bulunmuştur (Şekil 4) (39). Karvedilol ve digoksin ayr gruplar olarak karş laşt r ld ğ nda ise değişkenler aç s ndan anlaml farkl l k bulunmam şt r (39). Sonuç olarak, KY si ve AF olan hastalarda digoksin tedavisine karvedilol eklenince, ventriküler h z kontrolünün artacağ, ventrikül fonksiyonu ve klinik durumda iyileşme olacağ gösterilmiştir. Kalp Yetersizliği ve Diabetes Mellitusu Olan Hastalarda Karvedilol KY hastalar nda diyabetin mortalite ve morbidite riskini art rd ğ kan tlanm ş olmas na rağmen bu hasta grubunda beta-blokerlerin hipoglisemi semptomlar - n maskeleyerek glisemik kontrolü bozacağ, insülin sal n m ve duyarl l ğ n azaltacağ korkusuyla betablokerler kullan lmamaktad r (40). Karvedilolle yap lan bir çal şmada diyabeti olan 68, diyabeti olmayan 125 hastada ilac n etkinliği ve kullan labilirliği karş laşt r lm ş ve her iki grupta sol ventrikül fonksiyonunda, klinik semptomlarda, istirahat ve egzersiz hemodinami parametrelerinde benzer iyileşme bulunmuştur (40). Beta-blokerle yap lan alt çal şman n meta-analizinde, diyabetik KY hastalar nda beta-bloker kullan m - n n prognostik yarar sağlad ğ bulunmuştur (41). Bu meta-analiz sonucunda diyabeti olan veya olmayan KY hastalar nda beta-bloker kullan m n n belirgin derecede prognozu olumlu etkileyeceği gösterilmiştir. Aritmi ve Ani Ölümün Engellenmesinde Karvedilol Karvedilolün antiaritmik etkinliği beta-adrenerjik reseptörler, kalsiyum, sodyum ve potasyum kanallar - n n blokaj ile aç klanabilir (42). CAPRICORN çal şmas nda karvedilol grubunda ventriküler aritmi riski- 186
140 120 100 80 60 p< 0.0001 Digoksin + karvedilol Digoksin 40 p< 0.05 20 0 p< 0.05 24 saat KH SKB EF Semptom Şekil 4. CAFE çal şmas nda kalp yetersizliği ve atriyal fibrilasyonu olan hastalarda karvedilol ve digoksin veya sadece digoksin alan olgularda ventriküler h z kontrolü ve sol ventrikül fonksiyonu (KH: Kalp h z, SKB: Sistolik kan bas nc, EF: Ejeksiyon fraksiyonu). nin %63, malign ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi veya fibrilasyon) riskinin %76, ani ölüm riskinin %26 oran nda azald ğ bulunmuştur (Tablo 1) (2,36). Karvedilolün bu etkisi ejeksiyon fraksiyonunu art rarak ve yeniden şekillenmeyi azaltarak aritmi için gerekli fizyolojik ortam n oluşmas n engellemesi ile aç klanabilir (43). Kronik Kalp Yetersizliği Hastalar nda Karvedilolün Renal Etkileri Abraham ve arkadaşlar n n yapt ğ bir çal şmada NYHA S n f III semptomlar olan kronik KY hastalar karvedilol, metoprolol ve plasebo grubuna randomize edilmiş, her iki ilaç grubunda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve sistemik hemodinami değişkenlerinde benzer şekilde iyileşme olurken, sadece karvedilol grubunda renal kan ak m ve glomerüler filtrasyon h z n n artt ğ bulunmuştur (22). Kronik Kalp Yetersizliği Hastalar nda Nitrat Tolerans n n Engellenmesi Kronik KY olan 24 hastada Watanabe ve arkadaşlar n n yapt ğ çal şmada, sublingual nitrogliserin ile oluşan vazodilatör yan ta karvedilol ve metoprololün etkisi araşt r lm şt r (44). Çal şma öncesi ve tedaviden bir ay sonra sublingual nitrogliserine verilen venöz hacim ve plazma siklik guanozin monofosfat (cgmp) yan t her üç grupta benzer bulunmuştur. Ek olarak transdermal nitrogliserin verildikten bir ay sonra değerlendirme yap ld ğ nda metoprolol ve plasebo grubunda venöz hacim ve cgmp anlaml derecede düşük bulunurken, karvedilol grubunda ölçümlerde değişiklik saptanmam şt r. Sonuç olarak, devaml nitrogliserin tedavisi alan kronik KY hastalar nda karvedilolün nitrat tolerans gelişmesini engelleyebileceği tespit edilmiştir. Tablo 1. CAPRICORN çal şmas nda karvedilolün antiaritmik etkileri. Plasebo (n= 984) Karvedilol (n= 975) Risk azalması p Supraventriküler aritmi 54 26 %52 0.0015 Atriyal flutter veya fibrilasyon 53 22 %59 0.0003 Ventriküler aritmi 69 26 %63 < 0.0001 Malign ventriküler aritmi 38 9 %76 < 0.0001 187
Ongun Özdemir A, Ertaş FS SONUÇ Karvedilol β1, β2, α1 adrenoreseptörleri bloke eden, antioksidan, antiapopitotik, antiproliferatif, elektrofizyolojik ve metabolik etkinliği olan üçüncü nesil beta-blokerdir. Hafif veya ciddi KY hastalar nda ventrikül fonksiyonunu düzelttiği, mortalite ve morbiditeyi azaltt ğ çal şmalarda kan tlanm şt r. Bu nedenle KY hastalar nda standart tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. KAYNAKLAR 1. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al. Comparison of karvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Karvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): Randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 7-13. 2. Dargie HJ. Effect of karvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: The CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001; 357: 1385-90. 3. Giugliano D, Acampora R, Marfella R, et al. Metabolic and cardiovascular effects of karvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997; 126: 955-9. 4. Jacob S, Rett K, Wicklmayr M, et al. Differential effect of chronic treatment with two beta-blocking agents on insulin sensitivity: The karvedilol-metoprolol study. J Hypertens 1996; 14: 489-94. 5. Keating GM, Jarvis B. Karvedilol: A review of its use in chronic heart failure. Drugs 2003; 63: 1697-741. 6. Bristow MR. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure. Am J Cardiol 1997; 80: 26-40. 7. Bristow MR, Larrabee P, Minobe W, et al. Receptor pharmacology of karvedilol in the human heart. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 (Suppl 1): 68-80. 8. Yoshikawa T, Port JD, Asano K, et al. Cardiac adrenergic receptor effects of karvedilol. Eur Heart J 1996; 17 (Suppl B): 8-16. 9. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, et al. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation 1990; 82: 1724-9. 10. Packer M. The neurohormonal hypothesis: A theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 248-54. 11. Mann DL, Kent RL, Parsons B, et al. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte. Circulation 1992; 85: 790-804. 12. Colucci WS. Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure. Am J Cardiol 1997; 80: 15-25. 13. Bristow MR, Ginsburg R, Umans V, et al. Beta-1 and beta-2 adrenergic receptors subpopulations in nonfailing and failing human ventricular myocardium: Coupling of both receptor subtypes to muscle contraction and selective beta-1 receptor down-regulation in heart failure. Circ Res 1986; 59: 297-309. 14. Packer M. Beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: Principles, progress, and practice. Prog Cardiovasc Dis 1998; 41: 39-52. 15. Gilbert EM, Abraham WT, Olsen S, et al. Comparative hemodynamic, left ventricular functional, and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol versus carvadilol in the failing heart. Circulation 1996; 94: 2817-25. 16. Book WM. Karvedilol: A nonselective beta-blocking agent with antioxidant properties. Congest Heart Fail 2002; 8: 173-7, 190. 17. Feuerstein G, Yue TL, Ma X, et al. Novel mechanisms in the treatment of heart failure: Inhibition of oxygen radicals and apoptosis by karvedilol. Prog Cardiovasc Dis 1998; 41: 17-24. 18. Cice G, Tagliamonte E, Ferrara L, et al. Efficacy of karvedilol on complex ventricular arrhythmias in dilated cardiomyopathy: Double-blind, randomized, placebo-controlled study. Eur Heart J 2000; 21: 1259-64. 19. Pratt C, Lichstein E. Ventricular antiarrhythmic effects of beta-adrenergic blocking drugs: A review of mechanism and clinical studies. J Clin Pharmacol 1982; 22: 335-47. 20. Jacob S, Rett K, Henriksen EJ. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: Do we have to redefine the role of beta-blocking agents? Am J Hypertens 1998; 11: 1258-65. 21. Rabkin SW. Mechanisms of action of adrenergic receptor blockers on lipids during antihypertensive drug treatment. J Clin Pharmacol 1993; 33: 286-91. 22. Abraham WT, Tsvetkova T, Lowes BD, et al. Karvedilol improves renal hemodynamics in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 378-9. 23. Dunn CJ, Lea AP, Wagstaff AJ. Karvedilol: A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs 1997; 54: 161-85. 24. Bristow MR. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000; 101; 558-69. 25. MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-7. 26. CIBIS-II Investigators. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): A randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13. 27. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of karvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Karvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55. 188
28. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. Effect of karvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651-8. 29. Dargie HJ. Beta-blockers in heart failure. Lancet 2003; 362: 2-3. 30. Adams KF, Jr. Which beta-blocker for heart failure? Am Heart J 2001; 141: 884-9. 31. Fung JW, Chan SK, Yeung LY, et al. Is beta-blockade useful in heart failure patients with atrial fibrillation? An analysis of data from two previously completed prospective trials. Eur J Heart Fail 2002; 4: 489-94. 32. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. Effect of karvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: Results of the karvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation 2002; 106: 2194-9. 33. Beta-Blocker Heart Attack Trial Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982; 247: 1707-14. 34. Chadda K, Goldstein S, Byington R, et al. Effect of propranolol after acute myocardial infarction in patients with congestive heart failure. Circulation 1986; 73: 503-10. 35. Julian DG. Can beta-blockers be safely used in patients with recent myocardial infarction who also have congestive heart failure? Circulation 1983; 67: I91. 36. McMurray JJ, Dargie HJ, Ford I, et al. Karvedilol reduces supraventricular and ventricular arrythmias after myocardial infarction: Evidence from the CAPRICORN study. Presented at American Heart Association Scientific Sessions; November 11-14, 2001; Anaheim, CA (abstract 3303). Circulation 104, II-700. 2001: 10-23. 37. Doughty RN, Whalley GA, Walsh HA, et al. Effects of karvedilol on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: The CAPRICORN Echo Substudy. Circulation 2004; 109: 201-6. 38. Joglar JA, Acusta AP, Shusterman NH, et al. Effect of karvedilol on survival and hemodynamics in patients with atrial fibrillation and left ventricular dysfunction: Retrospective analysis of the US Karvedilol Heart Failure Trials Program. Am Heart J 2001; 142: 498-501. 39. Khand AU, Rankin AC, Martin W, et al. Karvedilol alone or in combination with digoxin for the management of atrial fibrillation in patients with heart failure? J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1944-51. 40. Nodari S, Metra M, Dei CA, et al. Efficacy and tolerability of the long-term administration of karvedilol in patients with chronic heart failure with and without concomitant diabetes mellitus. Eur J Heart Fail 2003; 5: 803-9. 41. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, et al. Are beta-blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials. Am Heart J 2003; 146: 848-53. 42. Karle CA, Kreye VA, Thomas D, et al. Antiarrhythmic drug karvedilol inhibits HERG potassium channels. Cardiovasc Res 2001; 49: 361-70. 43. Tomaselli GF, Rose J. Molecular aspects of arrhythmias associated with cardiomyopathies. Curr Opin Cardiol 2000; 15: 202-8. 44. Watanabe H, Kakihana M, Ohtsuka S, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled comparative study between karvedilol and metoprolol in the prevention of nitrate tolerance in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 125. YAZIŞMA ADRESİ Doç. Dr. Fatih Sinan ERTAŞ Ankara Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal ANKARA 189