Akromegali Tedavisinde GH Reseptör Antagonisti ve Somatostatin Reseptör Analoğu Kombinasyonu Doç. Dr. Hulusi Atmaca Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı
Uzun Etkili Somatostatin Analogları Octreotid LAR Lanreotid Autogel
Neggers, S. J. C. and van der Lely, A. J. (2009) Nat. Rev. Endocrinol. 2009.175
Somatostatin analogları Pegvisomant Etki SSR alt tipine göre göre değişir (SSRT2 ve SSRT5) Periferal GH etkisini etkili bir şekilde bloke eder Tümörün reseptör ekspresyonuna göre tedaviye cevabı değişebilir Etkili dozlarda tüm hastalarda IGF1 normalizasyonu
Neden kombinasyon? SMA PG Tümörde küçülme + GH sekresyonunda + GH etkisinde + + (NET de antiproliferatif) IGF-1 IGF-1
Akromegali ve GTB Akromegali GH İnsülin direnci Lipoliz İnsülin Glukoz SYA Glukoz Tolerans Bozukluğu
Somatostatin Analogları ve DM SMA sst2 - - sst5 İnsülin Glukagon Pankreas Glisemik kontrolde bozulma Koop BL, et al. Effect of octreotide on glucose tolerance in acromegaly. European Journal of Endocrinology 1994;130 581 586.
Kombine tedavinin SMA ve PG monoterapilerine göre OGTT ve insülin cevabı açısından karşılaştırılması Jorgensen et al, Acromegaly, 2009
Akromegali ve glukoz metabolizması PG monoterapisi > PG+SMA > SMA Jorgensen et al. J Clin Endocrinol Metab 90:5627-5631, 2005)
*Koyu alan; yaşa bağlı normal IGF-1 aralığı Kombinasyon tedavisi alan 31 akromegali hastanın 138 (35-149) haftalık tedaviden önceki ( ) ve sonraki (o) serum IGF-1 konsantrasyonları (Neggers et al, J Clin Endocrinol Metab 92: 4598 4601, 2007)
IGF-1 normalizasyonu sağlayan gerekli pegvisomant dozu bazal IGF-1 ile pozitif korelasyon gösterir. (Neggers et al, J Clin Endocrinol Metab 92: 4598 4601, 2007)
Kombinasyonda PG dozunda azalma sağlanır Önceki tedaviler PG monoterapisi PG+LAN 120 mg Doz azalması Cerrahi RT Octreotid LAR 30 mg 40 mg/gün (280 mg/hafta) 100 mg/haftada 2 kere (200 mg/hafta) 80 mg Cerrahi RT 30 mg/gün (210 mg/hafta) 60 mg/haftada bir 150 mg Octreotid LAR 40 mg Neggers et al. Pituitary; 14:253-258, 2011
Kombinasyonda PG dozunda azalma Lanreotid 120 mg ile veya PG monoterapisi ile kısmı cevap alınan hastalarda uygulanan kombinasyon tedavisi ile PG dozunda %51 azalma sağlandı Lely et al. Eur J Endocrinol. 2011 Mar;164(3):325-33
Kombinasyonda gerekli pegvisomant dozu neden azalır? 1) Serum pegvisomant düzeyinde yaklaşık %20 artış olur -SMA GH sekresyonunu azaltarak GHR ile yarışacak GH azaldığı PG için miktarında pegvisomantın azalma reseptör 2) Kombinasyonda düzeyinde GH düzeyi yarışacağı azalır (PG monoterapisinde GH azalır ve GH gerekli bazale pegvisomant göre artar) 3) SMA tedavisi ile dozu portal da vende azalırinsülin konsantrasyonu azalarak KC de GHR sayısı azalır 4) SMA hepatositten IGF-1 sentezini azaltır
IGF1 ve GH nun normalizasyonu ile; Mortalite riski azalır Fakat hastaların semptomları tamamen düzelmez!
Quality of life in acromegalic patients during long-term somatostatin analog treatment with and without pegvisomant SMA tedavisi (> 36 ay) ile normal IGF1 sağlanan 20 akromegali hastasına haftalık 40 mg PG ilave edilmesi (çift kör, plasebo-kontrollu, çapraz çalışma) 16 hafta PG+SMA Pasebo+SMA 4 haftalık wash-out süreci 16 hafta Pasebo+SMA PG+SMA Neggers et al. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008 93 3853 3859
PG ilavesi ile (IGF-1 de anlamlı düşme olmadan); Yaşam kalitesinde Hastalığa özgü semptomlarda (terleme, yumuşak doku şişliği, genel sağlık durumu) iyileşme Düşük doz PG ilavesi ile akromegaliyle ilişkili semptom ve bulgularda iyileşme sağlanmaktadır -Optimal PG dozu ne olmalıdır?
SMA Hipofiz GH Pankreas İnsülin Sekresyonu Portol ven İnsülin GHR Karaciğer IGF-1 GH sensitivitesi Perifer dokular GH sensitivitesi değişmez Ekstra-hepatik AKROMEGALİ
Bu sonuçlar başka çalışmalarla desteklenmelidir IGF-1 normalizasyonu sağlanan hastalarda SMA doz artışı benzer klinik iyileşme sağlar mı? (çünkü yaşa göre normal IGF-1 aralığı geniş)
ACROSTUDY 2004 te başlamış 10 ülke (300 merkez) Amaç:Pegvisomant ın uzun dönem güvenirliliğini ve etkisini izlemek 2004-2009 verileri: 792 PG tedavisi alan akromegali hastası
ACROSTUDY %6;PG+DA %4;PG+SMA+DA %23; PG+SMA %66.7: Sadece PG %67; sadece PG %23.4:PG+SMA
PG PG+DA PG+SMS ACROSTUDY:The first 5 years IGF-1 normalizsyonu oranı açısından pegvisomant tedavi çeşitleri arasında bir fark saptanmamış (European Journal of Endocrinology 2009 161:S19-S24).
ACROSTUDY:The first 5 years Yıllara göre IGF-1 normalizasyonu sağlanan hasta oranı: PG başlandıktan 1 yıl sonra %62 hastada IGF-1 normalleşti ve sonraki yıllarda sabit kaldı
Kombinasyonun etkinliği Çalışma Hasta (n) Median/haftalık PG dozu Tedavi süresi IGF-1 normalizasyonu (%) Neggers et al 32 60 mg (40-160) Feenstra et al 19 60 mg (SMA ile kontrol sağlanamayan) (SMA ile kontrol sağlanamayan) 35 ay 100 (IGF1 normalizasyonu sağlanana kadar veya max. doz 160 mg olacak şekilde doz titrasyonu) 11 ay 95 (IGF1 normalizasyonu sağlanana kadar veya max. doz 80 mg olacak şekilde doz titrasyonu) German ACROSTUDY 371 105 mg 30 ay 60-70 ACROSTUDY 792 110 mg (SMA veya PG ile kontrol sağlanamayan) Lely et al 57 60 mg (SMA veya PG ile kontrol sağlanamayan) 40 ay 62 7 ay 58 (her hangi bir zamanda %80) Süre olarak daha kısa SMA na cevap veren hastalar dahil edilmemiş En düşük etkili doz araştırılmış
ACROSTUDY:IGF-1 normalizasyonu <%70! Diğer çalışmalardaki IGF-1 normalizasyonu çalışmanın herhangi bir anındaki ölçümü kapsar (Acrostudy de sürekli IGF-1 normalizasyonunu kapsar) Farklı IGF-1 assayleri Yetersiz doz titrasyonu (IGF-1 i yüksek olan hastaların %80 inde doz 20 mg/gün veya daha düşük) SMA larına cevap veren-vermeyen hastalardaki kombinsayon tedavilerinin sonuçları farklı olabilir
ACROSTUDY:Tümör hacmi 684 hastanın hipofiz MR ı incelenmiş 70 hastanın tümör hacminde farklılık 31 hastada tümörde küçülme (%4) 22 hastada tümörde büyüme (%3) 6 hastada büyüme kanıtlanamamış 11 inde çelişkili
ACROSTUDY:Sonuçlar Kombinasyon ile PG monoterapisi IGF-1 kontrolü bakımından benzerdir Tümörü küçültmede kombinasyon avantajlı
Tümör hacmine etkisi 86 akromegali hastası, SMA+PG (median:60 mg; 20-200 mg/hafta) Ortalama 29 aylık tedavi sonrası 14/86 (%19) hastada tümör hacminde >%20 azalma Hiçbirinde tümör boyutu artmamış 2 hasta; daha önce TS cerrahi (2/44) 1 hasta; daha önce RT (1/20) 12 hasta; daha önce primer medikal tedavi (12/42) European Journal of Endocrinology 160:529 533
Hepatotoksisite Hepatosellüler Kolestatik Sıklıkla PG tedavisi ile ilişkilidir Sıklıkla SMA analogları ile ilişkilidir Asemptomatik safra kesesi taşı eşlik eder Aktif hastalık nadirdir Kombinasyon tedavisi
ALP:149 U/l (N<119) USG:Kolelitiazis (bilier obstruksiyon yok) Karaciğer bx:ilaç hepatiti Sonuç:Pegvisomanta bağlı transaminaz yüksekliği Feenstra et al. European Journal of Endocrinology 154 805 806, 2006
Uzun dönem (4.5 yıl, median 2.2 yıl) kombinasyon tedavisi alan 86 hastanın karaciğer yan etkisi açısından değerlendirilmesi 86 hastanın 23 (%27) de geçici transaminaz 13(%15) de bu yükseklik normalin 3 katından (1 inde safra taşı İle, 1 inde geçici ilaç hepatiti ile açıklandı) 10 hastada DM mevcut (diyabetiklerdeki geçici KCFT riski 2.28) KCFT yüksekliği 33 25 (8-92) haftadan sonra gelişmiş Süresi; 12.1 6.1 hafta KCFT yüksekliği ile pegvisomant dozu arasında bir ilişki yok Reversibledir ve tedavi sırasında tekrarlamaz 2 yıldan fazla tedavi görenlerde KCFT yüksekliği olmadı European Journal of Endocrinology 160:529 533
ACROSTUDY:KCFT yüksekliği Tanım: 3 kat, en az bir enzim (GGT, AST, ALT) 29/792 (%3.7) hastada takipte KCFT yüksekliği olmuş PG tedavisi alan hiçbir hastada kalıcı karaciğer hasarı olduğuna dair kanıt yok
Kombinasyon tedavisi ve transaminaz yüksekliği Hastaların %25-30 unda transaminaz yüksekliği gözlenir, normalin 3 katından fazla transaminaz yüksekliği ise %5-15 tir Pegvisomant monoterapisinde transaminaz yüksekliği %5.2 Sorumlu ilaç pegvisomantdır Fakat doz bağımlı değildir, kümülatif doz ile ilişkili değildir Geçicidir Genellikle ilacın kesilmesini gerektirmez Pegvisomant kesilirse transaminazlar düşer ve ilaç yeniden başlanırsa transaminaz yüksekliği tekrarlar
Kombinasyon tedavisi ve transaminaz yüksekliği Nedeni? Ortalama başlama zamanı 6. aydan sonra Ortalama iyileşme zamanı 3 aydır Risk faktörleri -Diyabetik hastalar 2-3 kat (*) -Gilbert sendromu ile ilişkili yaygın bir polimorfizm (UGT1A1*28 (**) -Erkek cinsiyet (**) İdiosinkratik bir reaksiyon *Neggers at al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4598-4601 **Bernabeu et al, J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2147-54
Kolelitiazis dışlanır Tedaviye başlarken veya takip KCFT İlk 6 ay Sonraki 6 ay Sonraki yıl Normal Aylık takip 3 ayda bir Yılda 2 kere < 3 kat Ayda bir takip Yılda 2 kere > 3 kat İlaca başlama Nedeni araştır İlaca başlanmışsa yakın takip 3 - < 5 kat ve Bilürubinler normal 5 kat veya >3 kat+bilürübin Hepatit belirti/bulgusu yoksa ve Diğer nedenleri ekarte ederek haftalık takiple tedaviye devam İlacı kes, nedeni araştır KCFT normalleşirse ilacı başla ve yakın takip
Kombinasyonda etkili doz Tedavi Pegvisomantın ortalama haftalık dozu (mg) PG monoterapisi 130-150 SMA+PG 80 Neggers et al. Nat Rev Endocrinol 2009
Kombinasyonda maliyet İlaç Doz Aylık maliyet (TL) Pegvisomant 140 mg/hafta 4800 57.000 Yıllık maliyet (TL) Octreotid LAR 20 mg 1300 15.000 Octreotid LAR 30 1800 1800 21.000 Lanreotid 90-120 mg Kombinasyon 1200 14.000 SMA (20 mg Oc/90 mg La/ay)+PG (80 mg/hafta) 4000 48.000 Kombinasyon SMA (30 mg Oc/120 mg La/ay)+PG (80 mg/hafta) 4000-4600 48.000-54.000 Not:Kombinasyon tedavisindeki haftalık doz 80 mg dan 100 mg a çıkarsa maliyette; PG=Kombinasyon
Kombinasyonda pegvisomant doz pratiği Haftalık 40 mg Pegvisomant başlanır IGF-1 normal olana kadar doz 6 haftada bir 20 mg Gerekli doz 80-100 mg aşarsa haftalık iki eşit doza bölünür IGF1 normal olunca 3-4 ayda bir kontrol Not:Pegvisomantın yarı ömrü >70 saat (Neggers et al, J Clin Endocrinol Metab 92: 4598 4601, 2007)
SMA tedavisine yanıtsız hastalarda PG monoterapisi 1) IGF1kontrolü %90-95 2) Glukoz toleransında iyileşme 3) Maliyeti çok yüksek 4) Günlük enjeksiyon 5) Tümörde büyüme ile ilgili kaygılar (tümörde büyümeyi engellemez) 6) Transaminazlarda yükseklik %5 SMA+PG kombinasyonu 1) IGF1 kontrolü (%60-95) 2) Glukoz toleransında iyileşme 3) Maliyet azalabilir 4) Enjeksiyon sayısı 5) %5-20 vakada küçülme 6) %15-30
SMA tedavisinde başarı sağlanan hastalarda kombinasyon Hastalığa spesifik yaşam kalitesinde iyileşme? SMA dozunda azalma (%50 azalma) PG ilavesi ile glukoz metabolizmasında iyileşme Maliyet 2 kat artar
SONUÇ SMA ve PG kombinasyonu etki açısından tamamlayıcı bir tedavi biçimi olduğu için ilgi çekmektedir Güvenli bir tedavidir İyi tolere edilir SMA ile yeterli yanıt alınamayan hastalarda PG ilavesi ile klinik ve biyokimyasal kontrol oranı artmıştır Sık KCFT takibi yapılmalıdır
Kombinasyon ne zaman tercih edilebilir? SMA monoterapisine yetersiz cevap PG monoterapisine yetersiz cevap SMA tedavisine yetersiz cevap veren relatif olarak büyük/rezidü tümör Yaşam kalitesinde artış?
Aktif akromegali Tedavi hedefleri Cerrahi kontrendikasyon veya istememe Cevapsızlık veya intolerans TS cerrahi SMA İyi kontrol fakat hayat kaitesi hala kötü Cerrahi yanıt İhtimali düşük Kısmi cevapsızlık Hastalık aktivitesi GH IGF-1 MR Görme alanı Yan etkiler KCFT Safra kesesi taşı Hipofiz fonksiyonları Eşlik eden bozukluklar KVH GTB/DM Uyku apnesi Kanser Pegvisomant Pegvisomant+SMA RT
Akromegalide Tedavi Seçenekleri Tedavi tipi Avantaj Dezavantaj Cerrahi Transfenoidal Ucuz IGF-1 ve GH da hızlı düşüş Medikal SMA %50 Normal IGF-1/GH %40 Tümörde küçülme Hipopitüitarizm yok Remisyon:%20-80 Rekürens:%3-10 (5 yılda) Hipopitüitarizm Pahalı:20.000 /yıl Aylık IM enjeksiyon PG (günlük) %95 IGF-1 normalizasyonu ( 130 mg/haftalık) %97 IGF-1 normalizasyon ( 280 mg/hafta) Çok pahalı:60.000 /yıl Günlük SC enjeksiyon Hipopitüitarizm yok Tümörde küçülme yok SMA+PG %90 IGF-1 normalizasyonu Pahalı ( PG dozu:60-120 mg/hafta) %14-19 Tümörde küçülme Günlük/haftalık/aylık enjeksiyon Hipopitüitarizm yok Hayat kalitesinde iyileşme? RT Eksternal beam radiosurgery Ucuz Hipopitüitarizm sık Etkinlik az Hayat kalitesinde azalma KVO insidansında artma
Akromegalide Medikal Tedavi PG SMA PG+SMA IGF-1 kontrolu %95 %40-70 %60-90 Tümöre etki Yok % 50-75 vakada küçülme Glisemik kontrol %15-20 vakada küçülme İyileşme Bozulma İyileşme Karaciğer %5-9 transaminaz %25 kolelitiyazis %15-30 transaminaz Diğer yan etkiler Lipohipertrofi %1-4 %10 intolerans Lipohipertrofi %1-4 Maliyet +++ + ++