10. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi 3 6 Haziran 2015, Ankara [Şebnem Yılmaz Bengoa] BEYANI Araştırma Destekleri/ Baş Araştırıcı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Çalıştığı Firma (lar) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Danışman Olduğu Firma (lar) Hisse Senedi Ortaklığı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Konuşmacı Bürosu Onursal Ödenti (ler) Bilimsel Danışma Kurulu Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumumda aşağıda yer alan ruhsat dışı ilaç ve tıbbi cihazlar ile ilgili bilgi yer almaktadır: Yoktur ya da isimleri
KALITSAL ANEMİLERDE GENETİK, TANI VE TEDAVİ Dr. Şebnem Yılmaz Bengoa
Kalıtsal Anemiler Laboratuvar tetkiklerinde anormal bulgular, hafif bir tablo Ağır ve yaşamı tehdit edecek kadar ciddi durumlar
Aile öyküsü Aile bireylerinde tarama yapılması Gereksiz tetkik ve işlemin engellenmesi Hızla doğru tanı Gerekiyorsa uygun tedavinin başlanması
Hastalık izleminde aileye genetik danışmanlık verilmesi!
Hemoglobinopatiler Kalıtsal Anemilerin Sınıflandırılması ve Tanısal Özellikler Hastalık Grubu Tanısal Özellikler Hemoglobin elektroforezi, mutasyon analizi - Mutant hemoglobin oluşumu (Orak hücre hastalığı, hemoglobin E ve C hastalığı ) - Gobin zincir sentezinde azalma (Talasemiler) Hemolitik Anemiler - Eritrosit membran bozuklukları Eritrosit morfolojisi, ozmotik frajilite, otohemoliz - Eritrosit enzim bozuklukları Eritrosit morfolojisi, enzim düzeyleri Konjenital diseritropoetik anemiler Kemik iliği morfolojisi, mutasyon analizi Eritrosit Yapım Azlığına Neden Olan Genetik Sendromlar - Diamond Blackfan anemisi Makrositik anemi, kemik iliğinde eritroid öncüllerin yokluğu, mutasyon analizi - Fanconi anemisi Çoklu konjenital anomali, kromozom kırılması eğilimi - Shwachman Diamond sendromu Ekzokrin pankreas bozukluğu, kemik anomalileri - Diskeratozis konjenita Deri, tırnak ve mukoza bulguları - Pearson sendromu Ekzokrin pankreas bozukluğu, kemik iliği öncül hücrelerinde vakuolizasyon - Aase sendromu Eklem ve kemik anomalileri Konjenital B 12 vitamini emilim bozuklukları Aile öyküsü, mutasyon analizi Genetik demir metabolizma bozuklukları Aile öyküsü, mutasyon analizi Genetik hem sentezi bozuklukları Aile öyküsü, sideroblastik anemi, mutasyon analizi Osteopetrozis Kemik bulguları, mutasyon analizi Depo Hastalıkları Kemik iliği bulguları, enzim düzeyi, mutasyon analizi
Hemoglobinopatiler Kalıtsal Anemilerin Sınıflandırılması ve Tanısal Özellikler Hastalık Grubu Tanısal Özellikler Hemoglobin elektroforezi, mutasyon analizi - Mutant hemoglobin oluşumu (Orak hücre hastalığı, hemoglobin E ve C hastalığı ) - Gobin zincir sentezinde azalma (Talasemiler) Hemolitik Anemiler - Eritrosit membran bozuklukları Eritrosit morfolojisi, ozmotik frajilite, otohemoliz - Eritrosit enzim bozuklukları Eritrosit morfolojisi, enzim düzeyleri Konjenital diseritropoetik anemiler Kemik iliği morfolojisi, mutasyon analizi Eritrosit Yapım Azlığına Neden Olan Genetik Sendromlar - Diamond Blackfan anemisi Makrositik anemi, kemik iliğinde eritroid öncüllerin yokluğu, mutasyon analizi - Fanconi anemisi Çoklu konjenital anomali, kromozom kırılması eğilimi - Shwachman Diamond sendromu Ekzokrin pankreas bozukluğu, kemik anomalileri - Diskeratozis konjenita Deri, tırnak ve mukoza bulguları - Pearson sendromu Ekzokrin pankreas bozukluğu, kemik iliği öncül hücrelerinde vakuolizasyon - Aase sendromu Eklem ve kemik anomalileri Konjenital B 12 vitamini emilim bozuklukları Aile öyküsü, mutasyon analizi Genetik demir metabolizma bozuklukları Genetik hem sentezi bozuklukları Osteopetrozis Depo Hastalıkları Aile öyküsü, mutasyon analizi Aile öyküsü, sideroblastik anemi, mutasyon analizi Kemik bulguları, mutasyon analizi Kemik iliği bulguları, enzim düzeyi, mutasyon analizi
Konjenital Diseritropoetik Anemiler Anemi Kİ nde multinükleer eritroid öncüller İnefektif eritropoez Kİ de eritroid hiperplazi Fe yüklenmesi Eritroid dışı hücre üretimi ve morfolojisi normal Anemi hastaların birçoğunda hafif-orta derece Bazı olgularda ağır Hidrops fetalis
CDA I CDA II CDA III - CDAN1 gen mutasyonu - Codanin -1 i kodlar - OR - SEC23B gen mutasyonu - Transkripsiyon faktörü E2F ile sentezi - (COP)II (sitoplazmik tabaka proteini) uyarılan bir nükleer protein - OR - Ökaryotik hücrelerde sekretuvar yolakta görevli - KIF23 gen mutasyonu - MKLP1, mitotik kinesin-like protein - OD
CDA tip I Çoğu hastada Hb 7-11 g/dl İn utero veya doğumdan hemen sonra transfüzyon ihtiyacı da olabilir Az sayıda olguda düzenli transfüzyon ihtiyacı Bazı olgularda sınırda Hb değeri ile belirgin makrositoz MCV 100-120 fl, çocukken NN olabilir
CDA tip I İndirekt Bb, haptoglobulin Klinik sarılık az Komplikasyon? Retikülosit sayısı N veya hafif artmış, maksimum %5 Ergenlik ve erişkinde hemen tüm olgularda dalak büyüklüğü (+) %20 eşlik eden anomali
CDA tip I Morfoloji PY Anizositoz, poikilositoz, eliptositler, hedef hücreler Bazofilik noktalanma Cabot halkası Nadir geç eritroblast
CDA tip I Morfoloji Kİ- IM Polikromatik eritroblastlarda kromatin yapısında, çekirdek şekli ve büyüklüğünde anomaliler Az sayıda bi-multinüklearite Eritroblastlar arası ince kromatin köprüleri %3 ün altında olabilir Gerçek megaloblastik anemi özellikleri yok Kİ-EM İsviçre peynir görüntüsü En az 500 hücre sayılmalı!
CDA tip II CDA tip I den 2-3 kat daha sık Akdeniz ülkelerinde daha Bulgular Normositer anemi, sarılık, dalak büyüklüğü Anemi derecesi ile uyumsuz retikülosit sayısı! Herediter sferositoz ile karışabilir RDW yüksek
CDA tip II HEMPAS Hb 6-12,7 g/dl, ortanca 9,9 g/dl Az sayıda hasta düzenli transfüzyon gerektiriyor Safra taşları! Gilbert sendromu birlikteliği En önemli komplikasyon Fe yüklenmesi
SEC23B Mutasyonları
Eritroid seriye özgü, SEC23B mutasyonlarına bağlı COPII aracılı ER çıkışında defekt SEC23B fonksiyonunda bir missense ve bir nonsense mutasyona bağlı çift heterozigotluk ile ağır bozulma Eritroid öncüllerde ağır apopitoz: İnefektif eritropoez ana anemi gelişim mekanizması SEC23B fonksiyonunda iki missense mutasyonlu çift heterozigotluk ile orta derecede bozulma Eritroid öncüllerde orta derecede apopitoz ve ömrü daha kısa eritrositlerin yapımı: İnefektif eritropoez ve periferal hemoliz birlikte anemiye neden oluyor
CDA tip II Morfoloji PY Anizositoz, poikilositoz Bazofilik noktalanma Az sayıda olgun eritroblast, binükleer eritroblast
CDA tip II Morfoloji Kİ- IM Olgun eritroblastlarda bi- ve multinüklearite E Kİ-EM Plazma membranı altında keseleşme
CDA tip III Klinik tip I ve II benzeri Anemi ağır değil, transfüzyona bağımlı değil Fe yüklenmesi belirgin değil İnefektif eritropoez yanında intravasküler hemoliz (+)
CDA tip III Retina anomalisi, maküla dejenerasyonu Monoklonal gammopati Ailesel olmayan tipi en nadir CDA tipi
CDA tip III Morfoloji Kİ-IM Dev multinükleer eritroblastlar Kİ-EM Heterokromatinde yarıklar, nukleus içi keseleşmeler
CDA da İzlem ve Tedavi Hafif veya orta derecede anemide hemoglobinde belirgin düşme olmadıkça kan transfüzyonu önerilmemektedir Folik asit, B 12 desteği? Safra taşı açısından izlem Transfüzyona bağımlı olgularda demir şelasyonu
CDA da İzlem ve Tedavi Transfüze edilmeyen veya az sayıda transfüzyon yapılan olgularda bile yıllar içinde serum ferritini artış göstermektedir En az yılda bir tüm hastalarda serum ferritin düzeyi Asemptomatik aile üyelerinin de değerlendirilmesi demir yüklenmesi açısından risk altında olabilecekleri için önemlidir.
CDA da İzlem ve Tedavi Hafif anemisi olan olgularda demir şelasyon tedavisi yerine flebotomi KDA tip I de olgu bazında interferon-α tedavisi Hem Hb de yükselme Hem de demir yükünde KDA olgularının bazılarında splenektomi ile de Hb düzeyinde yükselme trombositoz ile venöz tromboz komplikasyonları Allojeneik kök nakli ile de bazı ağır kliniğe sahip olgularda başarılı tedavi
CDA Tipleri ve Özellikleri CDA tipi I II III Familyal III Sporadik Varyantlar Kalıtım şekli OR OR OD Değişken OD, X e bağlı veya OR Bildirilmiş olgu sayısı >300 >450 İki aile <20 ~70 Kİ morfolojisi (ışık mikroskobu) Anormal kromatin yapısı, kromatin köprüleşmeleri Olgun eritroblastlarda binüklearite ve multinüklearite Dev multinükleer eritroblastlar Dev multinükleer eritroblastlar CDA I veya CDA II benzeri veya daha farklı Kİ elektron mikroskobu bulguları Süngerimsi kromatin, nükleus içine sitoplazma invajinasyonu Plazma membranı altında periferal keseleşme Heterokromatinde yarıklar, otofajik vakuoller, nükleus içi kesecikler Değişken Değişken Mutant gen CDA1, C15ORF41 SEC23B KIF23 Bilinmiyor KLF1, GATA-1, bilinmeyen Ek fiziksel anomaliler, organ tutulumu İskelet sistemi Değişken, nadir Monoklonal gammopati, miyelom, retina anomalisi Değişken SSS, diğer
Pediatr HematolOncol. 2001 Dec;18(8):537-42. Lethal hydrops fetalis due to congenital dyserythropoietic anemia in a newborn: association of a new skeletal abnormality. Tekinalp G 1, Sarici SU, Erdinç AS, Gögüş S, Balci S, Gürgey A. Pediatr Hematol Oncol. 2005 Jun;22(4):265-70. Successful management of congenital dyserythropoietic anemia type I with interferon alpha in a child. Yarali N 1, Fişgin T, Duru F, Atilla P, Müftüoğlu SF, Kaymaz SF. Pediatr Transplant. 2014 Jun;18(4):E130-3. Successful hematopoietic stem cell transplantation in a patient with congenital dyserythropoietic anemia type II. Unal S 1, Russo R, Gumruk F, Kuskonmaz B, Cetin M, Sayli T, Tavil B, Langella C, Iolascon A, Uckan Cetinkaya D. Turk J Haematol. 2015 Apr 27. doi: 10.4274/tjh.2014.0478. Congenital Dyserythropoietic Anemia Type II Due to Compound Heterozygote Mutation in SEC23B Gene. Demircioğlu F 1, Erkoçoğlu M, Dilek M, Bekdaş M, Göksügür S, Büyükkorkmaz S, Açar S.
Demir Metabolizmasının Genetik Bozukluklarına Bağlı Mikrositik Anemiler Eritropoez için gerekli demirin düşük biyoyararlanım nedeniyle ortaya çıkan anemiler TMPRSS6 defektlerine bağlı demire refrakter demir eksikliği anemisi (IRIDA) SLC40A1 defektlerine bağlı ferroportin hastalığı CP defektlerine bağlı aseruloplazminemi (ACP) Eritroid öncüller tarafından demir alımındaki defektler TF deki defektlere bağlı hipotransferrinemi SLC11A2 (DMT1) defektlerine bağlı anemi ve sistemik demir birikimi STEAP3 defektlerine bağlı sideroblastik anemi
TMPRSS6 defektlerine bağlı demire refrakter demir eksikliği anemisi (IRIDA) Düşük TS li ve normal veya azalmış ferritin düzeyi Açıklanamamış mikrositik anemi Oral demir tedavisine yanıtsız veya kısmen yanıtlı İntravenöz demir desteğine kısmen yanıtlı hastalarda düşünülmeli TS ye göre serum hepsidin düzeyinde artış IRIDA tanısına yönlendirmelidir
IRIDA Tanısı için Algoritm IRIDA ile uyumlu laboratuvar bulguları (Hb, OEH, TS, serum ferritininde parenteral Fe verilmeden yükselme olmaması) Oral Fe tedavisine yanıtsızlıği gör Doğumsal bozukluğun olmadığı olguları dışla (örn. daha önce normal TKS si olan olgular) Oral Fe emilim testine uygunsuz yanıtı gör Anemiyi açıklayabilecek kronik enflamasyonla gidebilen durumları araştır TMPRSS6 için moleküler genetik test istemeyi düşün
IRIDA TMPRSS6 da homozigot veya bileşik heterozigot defekt olması halinde disfonksiyonel matriptaz-2 proteini ile ilişkili Tedavi Başlangıç tedavisi olarak oral Fe veya askorbik asit ile kombine oral Fe Hb de yeterli yükselme olmazsa intravenöz demir tedavisi
IRIDA İzlem Tedavi süresince serum ferritin düzey monitörizasyonu Ferritin 500μg/L yi aşmamalıdır İntravenöz demir ve eritropoetinin birlikte kullanımı bazı hastalarda demir yüklenmesini önleyebilir Kanıt? Diğer aile bireylerinde IRIDA için fenotipik tarama yapılması
Turk J Pediatr. 2013 Sep-Oct;55(5):479-84. Is the acronym IRIDA acceptable for slow responders to iron in the presence of TMPRSS6 mutations? Yilmaz-Keskin E 1, Sal E, de Falco L, Bruno M, Iolascon A, Koçak U, Yenicesu I. Author information Abstract Iron refractory iron deficiency anemia (IRIDA) is a recently described autosomal recessive disorder caused by mutations in TMPRSS6, the gene encoding matriptase-2. Patients have inappropriately high levels of hepcidin. Hypochromic microcytic anemia refractory to oral iron and only partially responsive to parenteral iron is the hallmark of this disorder. We report six patients from three unrelated families with mutations in the TMPRSS6 gene, with three of the four identified mutations being novel. Although response to oral iron in IRIDA patients has been reported rarely before, all of our five patients receiving oral iron and our one patient supplemented with vitamin C responded to therapy at least to some extent. We think thatirida should be considered in the differential diagnosis of patients with findings of iron deficiency anemia responding inadequately to oral iron, particularly in countries with a high rate of consanguineous marriages like Turkey.
STEAP3 defektlerine bağlı sideroblastik anemi Düşük veya normal ortalama eritrosit hacminin olduğu açıklanamayan hipokromik sideroblastik anemili hastalarda düşünülmelidir Hipokromik anemi ile birlikte gonadal disfonksiyon varlığında da akla gelmelidir. Eritropoetin ve eritrosit transfüzyonu kombinasyonu ile tedavi Sistemik Fe yüklenmesi demir şelasyonu ile tedavi edilmelidir Genetik geçişi henüz?
Kalıtsal B 12 Vitamini Emilim Bozukluğuna Bağlı Anemiler Kobalamin (Cbl) Emilimi Serumda taşınması Hücre içi metabolizması Hücre içi metabolizma defektleri ve transkobalamin 2 eksikliğinde klinik bulgular doğum ile birlikte Gastrointestinal sistemden Cbl malabsorpsiyonu durumunda ancak birkaç ay hatta yıllar içinde bulgular o.ç.
Cbl eksikliğinin bulguları Genel güçsüzlük Yavaş büyüme Gelişme geriliği Öğrenme güçlüğü Demans Psikolojik problemler Omurilik nörodejenerasyonu Megaloblastik anemi, nötropeni, trombositopeni Tedavi edilmediğinde sonucu ölümcül olabilmektedir!
Kalıtsal Cbl emilim bozukluğu etiyolojisinde bilinen üç gende mutasyon 1. Cubilini kodlayan CUBN geninde 2. Amnionlessi kodlayan AMN geninde mutasyon selektif Cbl emilim bozukluğu ile birlikte proteinüri 3. Gastrik intrensek faktörü kodlayan (GIFE) GIF geninde *Sıklık 1/200.000? Imerslund-Graesbeck sendromu
Cubilin ve amnionless gastrik intrensek faktör ve Cbl kompleksinin reseptörü olarak fonksiyon gören cubam dimerini oluşturur Gastrik intrensek faktör eksikliği proteinürinin eşlik etmediği benzer klinik hastalığa neden olmaktadır Otozomal resesif kalıtılmaktadır Hem IGS hem de GIFE de parenteral B 12 vitamini tedavisi önerilir
Pediatr Hematol Oncol. 1999 Mar-Apr;16(2):159-63. Vitamin B12 absorption test and oral treatment in 14 children with selective vitaminb12 malabsorption. Altay C 1, Cetin M. Author information Abstract Oral vitamin B12 (VB12) absorption was studied in 12 patients with selective VB12 malabsorption and in 6 agematched healthy controls. Serum VB12 level was measured before and 3 h after oral administration of VB12 100 or 1000 micrograms. After administration of 1000 micrograms of VB12 an appreciable increase in the serum VB12 level was observed in patients as well as in controls. The mean of the increase in the serum VB12 level did not differ between patients and the controls (273 +/- 203 pg/ml, 180 +/- 71 pg/ml, respectively P >.05). Twelve patients previously treated by parenteral VB12 were switched to, and 2 newly diagnosed patients were started on, oral VB12 treatment of 1000 micrograms given every 2 weeks. Hematological parameters and serum VB12 levels remained stable after switching to oral therapy in the 12 patients. In the two newly diagnosed patients anemia was cured by orally administrated VB12. This study lends further support to the use of megadoses of VB12 as an alternative treatment for selective VB12 malabsorption.
Pediatr Hematol Oncol. 1995 Jan-Feb;12(1):19-28. Familial selective vitamin B12 malabsorption (Imerslund-Gräsbeck syndrome) in a pool of Turkish patients. Altay C 1, Cetin M, Gümrük F, Irken G, Yetgin S, Laleli Y. Author information Abstract Thirty-six patients with Imerslund-Gräsbeck syndrome are presented. The mean ages at presentation and diagnosis were 4.7 +/- 3.7 years and 7.2 +/- 4.2 years, respectively. The mean hemoglobin level was 5.8 +/- 2.2 g/dl, the mean cell volume was 104.9 +/- 11.6 fl, the white blood cell count was 4479 +/- 2022/mm3, and the serum vitamin B12 level was 96.9 +/- 73 pg/ml. At diagnosis, 5 of the 36 patients, aged 5 to 16 years, had neurologic symptoms. All the patients had severe megaloblastic changes in bone marrow precursor cells. Proteinuria was detected in 78% of them. Patients with proteinuria had a younger age of onset (P < 0.0001) and diagnosis (P < 0.001) compared with those without proteinuria. In all patients, vitamin B12 excretion unbound to intrinsic factor after a flushing dose of vitamin B12 was lower than normal, and there was no appreciable correction in urinary vitamin B12 excretion after binding of intrinsic factor. The impairment of vitamin B12 absorption studies in Schilling tests; however, showed great variation among patients. Serum haptoglobin values were close to zero in all patients, indicating the presence of that intravascular hemolysis in Imerslund-Gräsbeck syndrome. Variations among patients in the age of presentation, degree of impairment of vitamin B12 absorption, and presence or absence of proteinuria suggest a heterogeneity in etiology of Imerslund-Gräsbeck syndrome at the molecular level.
Teşekkür ederim!