Kanserde Birincil Korunma

Derlemeler/Reviews Kanserde Birincil Korunma Uzm. Dr. Saadettin KILIÇKAP, Uzm. Dr. Sercan AKSOY, Prof. Dr. İsmail ÇELİK Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Onkoloji Enstitüsü, Medikal Onkoloji Bölümü, ANKARA Kanser, tüm dünyada önemi giderek artan bir sağl k sorunudur. Artan yaşam süresi ile birlikte tan ve tedavi alan nda kaydedilen gelişmeler sonucu kanser görülme s kl ğ giderek artmaktad r. Kanser, kardiyovasküler sistem hastal klar ndan sonra en s k ikinci ölüm sebebidir (1). 1593 say l Umumi H fz ss hha Kanunu nun 57. maddesi gereğince ülkemizde bildirimi zorunlu bir hastal k olmas na rağmen sağl kl kay t sisteminin olmamas nedeniyle gerçek s kl ğ konusunda bir öngörüde bulunmak doğru değildir. Ancak 2001 y l nda yay nlanan verilere göre ülkemizde kanser insidans erkeklerde 100.000 de 157.5, kad nlarda ise 100.000 de 94 tür (2). Yüksek morbidite ve mortalitesi nedeniyle kanserden korunma ve erken teşhis büyük önem arz etmektedir. Dünya Sağl k Örgütü taraf ndan Kanser Kontrol Program çerçevesinde, kanserden korunma ve erken teşhis amac yla Birincil Korunma ve İkincil Korunma programlar kabul edilmiştir (2). Bu derlemede, kanserde birincil korunma güncel bilgiler ş ğ alt nda incelenecektir. BİRİNCİL KORUNMA Birincil korunma, değiştirilmesi mümkün olan risk faktörlerinin ortadan kald r lmas veya bu risk faktörlerinin vücutta meydana getirebileceği hasarlar n Primary Prevention of Cancer Anahtar Kelimeler: Kanser, etyoloji, kemoprevensiyon, diyet Key Words: Cancer, etiology, chemoprevention, diet onar lmas ile kanser olgular n n önlenmesi esas na dayanan yöntemleri içerir. Kanserin ortaya ç kmas ndan sorumlu risk faktörleri başl ca üç grup alt nda incelenebilir. Bunlar; genetik faktörler, çevresel faktörler ve yaşam tarz ile ilgili faktörlerdir. Bu üç faktörün birlikteliği ile canl da oluşan DNA hasar sonucu uygunsuz hücre çoğal m meydana gelir ve kansere yol açar. Birincil korunmada bir diğer önemli yaklaş m, giderek artan oranda ilgi uyand ran ve araşt rma konusu olan kemoprevensiyondur. A. RİSK FAKTÖRLERİ ve ORTADAN KALDIRILMASI 1. Genetik Faktörler Diyet, infeksiyöz ajanlar ve çevresel faktörler gibi çeşitli nedenlerle hücre büyümesini kontrol eden genlerde meydana gelen defekt ve tamir mekanizmalar ndaki bozukluk sonucu kanser oluşmas, kanserin genetik bir hastal k olduğunu düşündürmektedir. Günümüzde baz kanserler ile genetik faktörler aras ndaki ilişki aç kça ortaya konmuştur (3). Nörofibromatozis tip 1, retinoblastoma, multipl endokrin neoplazi, ailesel kolon kanseri ve wilms tümörü bu grupta incelenebilir (4). Bununla birlikte, apopitozis ve DNA tamiri gibi görevleri olan tümör süpresör genleri kanser gelişimini önleyici bir rol üstlenirler. Bu genlerin mutasyona uğramas sonucu yaşam n ilerleyen dönemlerinde baz kanserlerin görülme s kl ğ art ş gösterir. Günümüzde en iyi bilinen tümör süpresör geni 17. kromozomda yer alan p53 tümör süpresör genidir (5). Bununla birlikte, Down sendromu ve Kleinfelter sendromu gibi hastal klarda da kanser görülme s kl ğ artar. Genetik faktörler günü- 57

Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ müz şartlar nda değiştirilemez bir risk faktörü olmas - na rağmen genetik haritalama ve gen tedavisi konusunda yap lan çal şmalarda elde edilecek veriler, yak n gelecekte birincil korunma yolunda düşüncelerimize ş k tutacakt r. 2. Çevresel Faktörler Kanser etyolojisinde çevresel faktörlerin önemli bir yerinin olduğu aç kt r. Kanserlerin yaklaş k olarak %60-90 n n nedeni olarak çevresel faktörler suçlanmaktad r (6). Baz toplumlarda belirli kanser türlerinin daha s k görülmesi, belirli zaman dilimi içerisinde baz kanser türlerinin s kl ğ nda art ş olmas (II. Dünya Savaş ve Çernobil kazas sonras lösemi riskinde art ş) ve belirli bölgelerde baz kanser türlerinin daha s k görülmesi (Kapadokya yöresinde mezotelyoma) kanser etyolojisinde çevresel faktörlerin rolü olduğunu gösterir önemli kan tlardan birkaç d r. Günümüzde çevre kirliliği, g da maddelerinde var olan kanserojen maddeler, sigara ve alkol tüketimi, meslek, cinsel yaşam tarz, iyonize radyasyon, ultraviyole (UV) ş nlar ve baz viral ajanlarla kanser oluşumu aras ndaki ilişki ortaya konulmuştur. İnfeksiyöz ajanlar ve kanser: Hem DNA hem de RNA virüsleri ile baz kanser türleri aras nda ilişki olduğu aç kt r (Tablo 1). İlk olarak 1978 y l nda kütanöz T-hücreli lenfomal bir hastan n CD4+ lenfositlerinden, bir RNA virüsü olan Human T-Cell Lymphoma Virus-1 (HTLV-1) izole edilmiştir (7). Daha sonra yap lan çal şmalarda erişkin T-hücreli lenfoma (ATL) ile HTLV-1 virüsü aras ndaki ilişki ortaya konmuştur. Japon rk ndan olan ATL li hastalarda HTLV-1 seropozitifliğinin %100 e yak n oranda olduğu görülmüştür (8). Bununla birlikte son zamanlarda s kl ğ giderek artmakta olan insan immünyetmezlik virüsü (HIV) ile Kaposi sarkomu, non-hodgkin lenfoma, Hodgkin lenfoma ve serviks kanseri aras nda ilişki olduğu ortaya konmuştur (9). HIV a benzer şekilde, kan ve kan ürünleri, cinsel temas yoluyla geçiş gösteren hepatit C virüsü (HCV) nün hepatoselüler kanser (HCC) etyolojisinden sorumlu bir viral ajan olduğu bilinmektedir. Benzer olarak bir DNA virüsü olan hepadna virüs ailesinden hepatit B virüsü (HBV) de HCC ye neden olur. Ayn şekilde cinsel yolla bulaş söz konusu olan ve 80 den fazla alt tipi olduğu bilinen human papilloma virüs (HPV) ile serviks kanseri, human herpes virüs (HHV)-8 ile Kaposi sarkomu ve Epstein-Barr virüs (EBV) infeksiyonu ile Burkitt lenfoma, Hodgkin lenfoma, nazofarenks kanseri ve orofarenksin yass hücreli kanseri aras nda ilişki olduğu bilinmektedir (9). Günümüzde hijyenik koşullara uyulmas, şüpheli cinsel temastan kaç n lmas, transfüzyon öncesi kan ve Tablo 1. İnfeksiyöz ajanlarla ilişkili olduğu düşünülen malign hastal klar. Etyolojik ajan RNA virüsleri HIV HCV HTLV-1 DNA virüsleri HBV EBV HPV HHV-8 Bakteriyel ajanlar Helicobacter pylori Campylobacter jejuni Neden olduğu kanser Kaposi sarkomu Non-Hodgkin lenfoma Hodgkin lenfoma Servikal kanser Anal kanser HCC Erişkin T-hücreli lenfoma HCC Burkitt lenfoma Hodgkin lenfoma Nazofarenks kanseri Orofarenksin yassı hücreli kanseri Serviks kanseri, anal kanser Cilt ve mukoza kanserleri Kaposi sarkomu MALT lenfoma Mide kanseri IPSID HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü, HCV: Hepatit C virüsü, HCC: Hepatoselüler kanser, HTLV-1: Human T-cell lymphoma virus-1, HBV: Hepatit B virüsü, EBV: Epstein-Barr virüs, HPV: Human papilloma virüs, HHV-8: Human herpes virüs-8, IPSID: Immun Proliferati ve Small Intestinal Disease. kan ürünlerinin serolojik testlerden geçirilmesi ve tek kullan ml k enjektörlerin kullan m ile kansere neden olabilecek viral infeksiyon bulaş k smen önlenebilir. Buna paralel olarak, viral ajanlar n etyolojide rol oynad ğ kanser olgular n n say s k smen de olsa azalt - labilir. Son zamanlarda Helicobacter pylori infeksiyonu ile mide kanseri aras nda ilişki olduğu gösterilmiştir. Özellikle tedavi edilmemiş H. pylori infeksiyonu sonras hastalarda MALT tipi lenfoma ile birlikte mide kanseri riskinde artma izlenmektedir. Ayr ca, son olarak Campylobacter jejuni infeksiyonu ile Immun Proliferati ve Small Intestinal Disease (IPSID) lenfoma aras nda bir ilişki olduğu ortaya konmuştur (10). Kimyasal maddeler ve toksinler: Sanayi alan nda s kça kullan lan birçok substrat n toksik ve kanserojen olduğu ve baz kanser türleri ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Ayn şekilde günlük yaşamda s k s k maruz kal nan çevresel ajanlar, g da katk maddeleri ve aflatoksin gibi toksik ajanlar n da kanserojen olduklar bilinmektedir. Polisiklik aromatik hidrokarbonlar, aromatik aminler, nitrozaminler, aflatoksinler, 58

benzen, etanol ve asetaldehid gibi baz kimyasal ajanlar n akciğer, meme, mide, karaciğer, kolon ve mesane kanserleri, sarkom ve lösemi gibi çeşitli kanserlere neden olduklar bilinmektedir (Tablo 2). Çeşitli nedenlerle günlük yaşamda kulland ğ m z baz ilaçlar da kansere neden olabilmektedir (Tablo 3). Baz meslek gruplar nda belirli kanser türlerinin daha s k görülmesinin başl ca nedeni, bu iş alanlar nda maruz kal nan kimyasal ajanlar n kanserojen maddeler olmas ndan kaynaklanmaktad r (Tablo 4). İyonize radyasyon ve UV ş nlar : X ş nlar hastal klar n teşhis ve tedavisinde s kça kullan lmaktad r. X ş nlar n n kullan ma girmesinden sadece birkaç y l sonra yüksek dozlarda, başta cilt olmak üzere çeşitli kanserlere neden olduklar gözlenmiştir. İyonize radyasyon tüm kanserlerin %4-15 inden sorumludur (11). Tüm dokularda kanser oluşturma potansiyeli olmas na rağmen meme, tiroid ve kemik iliği X ş nlar na daha duyarl d r (11). Benzer olarak akciğer kanseri, yumuşak doku kanserleri, bazal hücreli karsinoma ve yass hücreli karsinoma gibi cilt kanserlerinde de radyasyona maruziyet bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir (12). Özellikle radyasyon alan nda çal şan işçilerde ve radyologlarda, önce cilt kanserleri daha sonra da lösemi olgular bildirilmiştir. İkinci Dünya Savaş nda Hiroşima ve Nagasaki ye atom bombas at lmas sonras, bu bölgede yaşayan Japon halk nda kanser olgular nda belirgin bir art ş olduğu gözlenmiştir (13). Benzer olarak Çernobil kazas sonras nda bu bölgede yaşayan kişilerde özellikle tiroid kanseri olgular nda art ş olduğu izlenmiştir (6). Radyasyona maruziyet sonras en erken iki y l sonra lösemi görülür (12). Bu süre ortalama dört ila sekiz y l olmas na rağmen 20 y ldan daha uzun süre sonra bile kanser olgular na rastlan labilir (12). Radyasyonla ilişkili kanserler ayn zamanda doz bağ ml - d r. Kanser oluşumu için maruz kal nan iyonize radyasyon ortalama dozu yaklaş k olarak 3.6 msv/y ld r (11). İyonize radyasyon dozu, radyasyon ile temas süresi d ş nda, genç yaş ve kad n cinsiyet radyasyon ilişkili kanserler için diğer risk faktörleri olarak göze çarpmaktad r. Bu durumda radyasyon ile temas süresi ve doz ile ilişkili olarak başta lösemiler olmak üzere cilt, meme, kemik, mesane, yumuşak doku ve tiroid kanserleri s kl ğ artar. UV ş nlar n n cilt kanserlerine neden olduklar bilinmektedir. Üç tip UV ş n olmas na karş n sadece UV-B ş nlar n n kanser yap c etkisi vard r. UV ş nlar DNA hasar oluşturarak kansere neden olurlar. Ambient UV ş nlar nda her %1 artma sonucu bazal hücreli ve yass hücreli kanser oran yaklaş k olarak %2-3 oran nda art ş gösterir (14). S kl kla baş, boyun ve kollar gibi güneş ş nlar ile daha s k temas eden bölgelerde cilt kanserleri görülür. Xeroderma pigmentosa hastal ğ olan bireylerde UV ş nlar sonucu cilt kanseri görülme riski diğer bireylere oranla daha yüksektir (15). 3. Yaşam Stili Modifikasyonu Dünyada yaklaş k 1.2 milyar kişi sigara içmektedir (16). Sigara, kanser ile ilişkisi ortaya konmuş en Tablo 2. Baz kanser türleri ile kimyasal maddeler aras ndaki ilişki. Kanserojen substrat Polisiklik aromatik hidrokarbon Nitrozamin Aril ve heterosiklik aromatik amin Aflatoksin Etanol Asetaldehid Benzen Asbestoz Arsenik Vinil klorid Berilyum Kadmiyum Mustard Nikel Radyum İlişkili olduğu kanser, meme, oral kavite, karaciğer, mide Mesane, oral kavite, kolon Karaciğer, akciğer, oral kavite, kolon Oral kavite, meme, karaciğer Karaciğer Lösemi, mezotelyoma, karaciğer, cilt Karaciğer, akciğer?, beyin?, prostat?, larenks, nazal kavite, nazal kavite, kemik 59

Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ Tablo 3. Kansere neden olduğu düşünülen ilaçlar. Azatiopurin Busulfan Klorambusil Klorfenazin Siklosporin Siklofosfamid Melfelan Myleran Östrojen Oral kontraseptifler Tiotepa Tresulfan Tamoksifen Alkilleyici ajanlar Bazı analjezikler Tablo 4. Baz meslek gruplar ile kanser aras ndaki ilişki. Bazı meslek grupları Alüminyum Arsenik ve bileşikleri Benzen Berilyum Ayakkabı işçiliği Cam işçiliği Kauçuk ve lastik sanayi Krom işçiliği Demir ve çelik işçiliği Madencilik Boyacılık Asbestoz Pestisit Formaldehid Benzidin Petrol ve ürünleri Vinil klorid Nikel ve bileşikleri Kanser türleri ve cilt Lösemi Nazal kavite Mesane, hematopoietik sistem, mezotelyoma Nazal kavite Mesane Cilt, hematopoietik Karaciğer Nazal kavite önemli tüketim maddesidir. Sigaran n başta akciğer kanseri olmak üzere larenks, farenks, ağ z boşluğu, özefagus, mesane, böbrek, pankreas, idrar yollar ve serviks kanserine neden olduğu bilinmektedir. Özellikle akciğer kanseri ile içilen sigara miktar aras nda aç k bir ilişki vard r. Sigaraya başlama yaş, sigara kullanma süresi, inhalasyon miktar ve günlük tüketilen sigara miktar kanser riskini artt rmaktad r (16). Sigaran n zararl etkisi, sigara b rak ld ktan 10-15 y l sonra bile devam etmektedir (16). Sigara duman nda 4000 e yak n say da kimyasal madde bulunmakta olup, bunun 50 ye yak n kanserojendir. Sigara içen kişilerde kanser oluşumundan başl ca sorumlu kanserojen maddeler nikotin, nitrozaminler, nikel, kadmiyum, vinil klorid, katekol, benzo (a) piren, dibenz (a) antrasendir. Sigara ve kanser aras ndaki bu ilişki nedeniyle birçok ülkede sigaray b rakma kampanyalar düzenlenmektedir. Alkol de sigara gibi baz kanserlerin etyolojisinden sorumlu tutulmaktad r. Oral kavite, kolon kanseri ve larenks kanserlerinin görülme s kl ğ n artt rd ğ na dair kan tlar mevcuttur (6). Sigara ile birlikte kullan m sinerjistik bir etkiye sebep olur. Alkol tüketiminin s n rl miktarda tutulmas ve beraberinde vitaminlerin kullan m ile bu riskin azalt labileceği düşünülmektedir. Her toplumun farkl beslenme al şkanl ğ vard r. Farkl toplumlarda farkl türde kanserlere daha s k rastlanmas, beslenme tarz ile kanser aras nda bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. Beslenme tarz ile başta sindirim sistemi kanserleri olmak üzere prostat, akciğer, meme, mesane ve endometriyum kanserleri s kl ğ nda art ş söz konusudur (6). Yiyeceklerin pişirilmesi ve haz rlanmas s ras nda ortaya ç kan heterosiklik aromatik aminler, tütsülenmiş yiyeceklerde bulunan paraaminohippurat, tuzlanm ş ve salamura yiyeceklerde bulunan nitrozaminler günümüzde kanserojen olduğu bilinen maddelerden baz lar d r. Başta Japonya olmak üzere Uzak Doğu ülkelerinde mide kanseri s kl ğ n n yüksek olmas ndan tütsülenmiş bal k ve salamura g dalar sorumlu tutulmaktad r. Ülkemizde de s kça tüketilen hayvansal yağlar ve k rm z et, mide ve kolon gibi gastrointestinal sistem tümörlerinin görülme riskini artt rmaktad r. Tüketilen g dalar sadece kanserojen özellikte maddeler içermemektedir. Sebze ve meyve ile birlikte tah l tüketiminin s k olduğu toplumlarda kanser görülme s kl ğ bu g dalar n az tüketildiği toplumlara göre daha azd r. Tah l ve baklagillerde bulunan proteaz inhibitörü proteinler, brokolide bulunan sülforofan, sebze ve meyvelerde bulunan flavon ve alfa-ancelikalakton karsinojen aktiviteyi inhibe ederler (6). Bununla birlikte, domateste bulunan likopen gibi antioksidan maddeler ve diğer antioksidan vitaminler kanser riskini azaltabilir. Bu amaçla son zamanlarda akciğer, meme, prostat gibi s k görülen baz kanser türlerinden korunmada ve bu kanserlerin tedavisinde kullan lmak üzere antioksidan vitaminler ile ilgili birçok çal şma dizayn edilmiştir. Amerikan Kanser Cemiyeti nin beslenme konusunda önerileri bulunmaktad r (Tablo 5). B. KEMOPREVENSİYON Ulusal Kanser Enstitüsü [National Cancer Institute (NCI)], kanserden korunma amac yla diyet ve beslenme, sigaran n b rak lmas, kemoprevensiyon, erken tan ve tarama gibi konulara öncelik vermektedir. Birincil korunma basamaklar ; 60

Tablo 5. Amerikan Kanser Cemiyeti nin beslenme önerileri. Bitkisel kaynaklı yiyeceklere ağırlık verilmesi Her gün > 5 porsiyon sebze ve meyve tüketilmesi Ekmek, makarna, pirinç, baklagiller ve tahıllar gibi bitkisel kaynaklı yiyeceklerin günlük olarak tüketilmesi, taneli tahılların tercih edilmesi Hayvansal kaynaklı yağlı yiyeceklerden sakınılması Az yağlı yiyeceklerin seçilmesi Yağlı et tüketiminin azaltılması Fiziksel aktivite ve sağlıklı kilonun sağlanması ve korunması Haftanın çoğu gününde ideal olarak günde en az 30 dakika aktif olmak İdeal kilonun sağlanması ve korunması Alkol tüketiminin sınırlandırılması 1. Kansere neden olduğu bilinen ajanlar n kullan - m ndan sak n lmas, 2. Konakç savunma mekanizmalar n n artt r lmas, 3. Yaşam stili modifikasyonu, 4. Kemoprevensiyon olarak s n fland r labilir (17). Kemoprevensiyon, günümüzde kanser gelişimini önlemek ve kanser oluşum basamaklar n erken dönemde bask lamak için spesifik ajanlar n kullan lmas olarak tan mlan r. Günümüzde özellikle yüksek riskli popülasyonda çeşitli kanserlerin önlenebilmesi amac yla birçok ajan kullan lmakta ve bu konuda çok say da çal şma yürütülmektedir. Kemoprevansiyon amaçl kullan lan baz ilaçlar ve bunlar n etki mekanizmalar Tablo 6 da gösterilmiştir. Kalsiyum ve diğer şelasyon yap c ajanlar n kolon lümeninde mukozal proliferasyon ve tümöral formasyonu inhibe ederek antikanserojenik etki gösterdikleri düşünülmektedir. Benzer olarak vitamin C ve vitamin E nin de karsinojenik nitrozaminlerin oluşumunu inhibe ettikleri ve bu şekilde antikanserojen etkileri olduğu yönünde hipotezler vard r (18). Aromataz inhibitörleri östrojene duyarl dokularda kimyasal karsinogenezisi inhibe ederler (19). Glutatyon ise karsinojen ajanlar n deaktivasyonunu ve detoksifikasyonunu sağlayarak antikanser etki gösterir. Son zamanlarda araşidonik asit inhibisyonu yapan aspirin ve nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) n özellikle kolon kanserinde kemoprevensiyon amaçl olarak kullan mlar konusunda çok say da çal şma yürütülmektedir. Baz Kanserlerde Kemoprevensiyon Mesane kanseri: Mesane kanseri rekürrens oran n n yüksek olmas nedeniyle kemoprevensiyon stratejileri için ideal bir kanserdir. Kemoterapötik veya immünojenik ajanlar mesane kanserinde kullan lan başl ca profilaksi yöntemleridir. Akaza ve arkadaşlar mesane kanseri olan hastalarda transüretral rezeksiyon (TUR) sonras izlemlerinde ilk rekürrensin üçalt ay, ikinci rekürrensin ise 1.5-2.5 y l içerisinde olduğunu ortaya koymuşlard r (20). Vitamin A doğada çeşitli formlarda bulunan ve yağda çözünen bir vitamindir. Retinol g dalarla oral yolla al n rken retinal, retinolün metabolik oksidasyona uğramas ile oluşur. Etki mekanizmas tam olarak bilinmemesine rağmen retinoidlerin apopitozisi artt rd ğ, büyümeyi azaltt - ğ ve farkl laşmay indüklediği düşünülmektedir. Yüksek dozda çoklu vitamin desteği verilen (40.000 IU vitamin A, 100 mg vitamin B 6, 2000 mg vitamin C ve 400 IU vitamin E) mesane kanseri olgular nda rekürrens oran n n daha düşük olduğu gösterilmiştir (21). Retrospektif kontrollü bir çal şmada, A vitamininden fakir beslenen kişilerde mesane kanseri riskinin artm ş olduğu gösterilmiştir (22). Bir diğer çal şmada da serum karoten ve retinol seviyeleri, mesane kanseri olan hastalarda kontrol grubuna göre daha düşük bulunmuştur (23). 13-cis-retinoik asidin etkisini göstermek amac yla The National Bladder Cancer Collaborative Group A taraf ndan yap lan bir çal şma, bu ajan n toksik etkileri nedeniyle faydas gösterilemeden erken dönemde sonland r lm şt r. Hayvan çal şmalar nda ise vitamin A n n skuamöz metaplazi ve skuamöz kanseri inhibe ettiği, eksikliğinde ise mesane kanserinin oluştuğu gösterilmiştir (24). Triptofan metabolitlerinin mesane kanseri olgular nda fazla bulunmas ve piridoksinin (vitamin B 6 ) bu etkiyi önlediği varsay m ndan yola ç karak EORTC taraf ndan yap lan bir çal şmada, yüzeyel mesane kanserinin rekürrens süresi ve rekürrens oran aç s ndan 20 mg piridoksin ile plasebo aras nda anlaml bir fark bulunamam şt r (25). Bir diğer çal şmada ise yüzeyel mesane kanseri olan olgularda piridoksinin plasebodan daha etkili olduğu ve bu hastalarda piridoksin etkisinin tiotepaya eşdeğer olduğu gösterilmiştir (26). 61

Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ Benzer olarak vitamin C nin de nitrozaminleri ve malign transformasyonu in vivo ortamda inhibe etmesi nedeniyle mesane kanseri oluşumunu azaltabileceği öne sürülmüştür (27). Yağda çözünen bir vitamin olan vitamin E nin antioksidan özelliğinin olmas nedeniyle mesane kanserinde kemoprevensiyon amaçl olarak kullan m konusunda çal şmalar yap lmas na neden olmuştur. Ayr ca, bir başka çal şmada da mesane kanseri tan s alan hastalarda serum karoten ve retinol düzeyleri düşük olarak bulunmuştur (28). Studer taraf ndan yap lan bir çal şmada, yüzeyel mesane kanseri nedeniyle yap lan TUR sonras rekürrensin önlenmesi amac yla etretinat n etkinliği değerlendirilmiş ve etretinat grubunda ikinci rekürrens zaman anlaml olarak daha uzun bulunmuştur (29). Piroksikam, indometasin, sulindak ve asetilsistein gibi NSAİİ lerin ratlarda mesane kanseri oluşumunu güçlü bir şekilde inhibe ettikleri gösterilmiştir (30-32). NSAİİ ler siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) inhibisyonu yaparak prostaglandin sentezini inhibe ederler. COX-1 birçok dokuda sentez edilirken, COX-2 genellikle inflamasyon olan dokularda sentezlenir. Bu nedenle selektif COX-2 inhibitörleri, COX-1 inhibitörlerine oranla daha etkili ve daha güvenli kemopreventif ajanlard r. COX-2 inhibitörlerinin yüzeyel mesane kanserlerinde kemopreventif amaçl kullan m ile ilgili çal şmalar halen devam etmektedir. Selenyum, mesane kanseri olgular nda kullan lan bir diğer kemopreventif ajand r. Yap lan bir çal şmada mesane kanseri olan hastalarda serum selenyum düzeyinin kontrol grubuna göre daha düşük olduğu ortaya konmuştur (33). Difluorometiletilen (DFMO), ornitin dekarboksilaz n geri dönüşümsüz inhibitörüdür ve hücre proliferasyonu ile ilişkili poliamin sentezinden sorumludur. Mesane kanseri oluşturulan ratlarda DFMO nun karsinogenezisi inhibe ettiği gösterilmiştir (34). İlac n etkinliğini araşt rmak için çok merkezli bir çal şma halen devam etmektedir. Broprimin, oral yolla al nan bir interferon (IFN) indükleyicisidir ve mesane kanserli hastalar n karsinoma in situ lezyonlar n gerilettiği rapor edilmiştir (35). Prostat kanseri: Prostat kanserinin kemoprevensiyonu, karsinogenezisi farkl basamaklarda inhibe eden sentetik veya doğal ajanlar n kullan lmas olarak tan mlan r. Amaç; etkili, toksik olmayan metastatik kanser, lokal ileri kanser ve normal epitelden prostat intraepitelyal neoplazi oluşumunu önleyen ajanlar n kullan m d r. Bu amaçla NCI taraf ndan desteklenen çal şmalarla DFMO, DFMO ve/veya Casodex, toremifen, vitamin D analoğu, selektif COX-2 inhibitörü, sulindak, soya fasulyesi ve soya proteinleri gibi ajanlar incelenmektedir (17). Prostat kanserinde NSAİİ lerin kullan m ile ilgili yay nlanan bir meta-analiz, aspirin kullan m ile prostat kanseri görülme s kl ğ n n azalt labileceğini ortaya koymuştur (36). 1990 l y llarda NCI taraf ndan 5α-redüktaz inhibitörü finasterid kullan larak Prostat Cancer Prevention Trial başlat lm şt r. Bununla birlikte, selenyum ve flutamidin birlikte kullan ld ğ bir başka çal şma daha dizayn edilmiştir. Cilt kanseri hikayesi olan hastalar içeren, selenyum ve plasebo kullan m olarak randomize edilen bir diğer çal şmada selenyum kullan m n n prostat kanserini anlaml derecede azaltt ğ gösterilmiştir (37). Mide kanseri: Mide kanseri etyolojisinden birçok faktör sorumlu tutulmaktad r. Genetik faktörler, düşük sosyoekonomik durum ve çevresel faktörler başl ca sorumlu etyolojik nedenler olarak bilinir (38). Fazla tuz tüketimi, H. pylori infeksiyonu, endojen nitrozamin al m, sebze ve meyvelerin az tüketilmesi mide kanseri için bilinen başl ca risk faktörleridir (39-41). H. pylori ve mide kanseri aras ndaki ilişki epidemiyolojik çal şmalarla ortaya konmuştur (41-43). Mide kanseri olgular n n yaklaş k %50-70 i H. pylori infeksiyonu sonucu olabilir (44). H. pylori infeksiyonu olan kişilerde gastrik kanser s kl ğ 2.8 kat daha yüksektir (45). H. pylori infeksiyonu toplumda çok s k görülmesine rağmen infekte kişilerin çok az nda gastrik kanser gelişir. H. pylori infeksiyonu olgular günümüzde %90 a varan oranda tedavi edilebilmektedir. H. pylori eradikasyonunun mide kanseri için preventif bir yaklaş m olabileceği yönünde yeterli veri olmamas na rağmen bugün bu konuda birçok merkezde halen yürütülmekte olan çal şmalar vard r. Çeşitli çal şmalarda mineral ve beta-karoten, alfa-tokoferol gibi vitamin desteğinin mide kanseri görülme s kl ğ üzerine etkileri değerlendirilmiş, hiçbir çal şmada vitamin desteğinin olumlu bir etkisi olduğu gösterilememiştir (46,47). NSAİİ lerin mide kanserinde preventif amaçl kullan m ile ilgili iki büyük çal şma yay nlanm ş ve bu çal şmalarda düzenli NSAİİ kullan m n n mide kanseri riskinde bir azalmaya neden olduğu ortaya konmuştur (48,49). Özefagus ve mide gibi baz kanserlerde taze sebze ve meyve tüketiminin kanser oluşum riskini azaltt ğ gösterilmiştir. Bununla birlikte, yeşil çay tüketiminin baz kanserlerde karsinogenezisi önlediğine dair düşünceler doğrultusunda çal şmalar yürütülmektedir. Hepatoselüler kanser (HCC): Karaciğer kanserinin önlenmesinde başl ca strateji, toplumda hepatit virüs infeksiyonlar n n önlenmesidir (50). Kan donörlerinin taranmas ile HCV ve HBV bulaş riski giderek 62

Tablo 6. Kemopreventif amac yla kullan lan ajanlar n etki mekanizmalar. Antikanserojen etki Karsinojen bloke edici aktivite Karsinojen up take inhibisyonu Karsinojen aktivasyon veya formasyon inhibisyonu Deaktive/detoksifiye karsinojen Karsinojenin DNA ya bağlanmasının önlenmesi DNA tamirinin artması Antioksidan aktivite Savaşçı reaktif elektrofiller Savaşçı oksijen radikalleri Araşidonik asit metabolizma inhibitörleri Antiproliferatif/antiprogresif aktiviteler Modulate sinyal transdüksiyonu Modulate hormonal/büyüme faktörü aktivitesi Onkojen aktivite inhibisyonu Poliamin metabolizma inhibisyonu Terminal diferansiasyon indüksiyonu İmmün cevap restorasyonu Apopitozis indüksiyonu DNA metilasyon imbalans düzeltimi Anjiyogenezis inhibisyonu Bazal membran degragadasyon inhibisyonu Kemopreventif ajan Kalsiyum Arialkilisotiyosiyanatlar, DHEA, NSAIDs, polifenoller Oltipraz, diğer GSH arttırıcı ajanlar Oltipraz, polifenoller NAC, proteaz inhibitörleri GSH arttırıcı ajanlar Polifenoller, vitamin E Glisiretinik asit, NAC, NSAIDs, polifenoller, tamoksifen Glisiretinik asit, NSAIDs, polifenoller, tamoksifen, retinoidler NSAIDs, tamoksifen, retinoidler Genistein, NSAIDs, monoterpenler DFMO, retinoidler, tamoksifen Kalsiyum, retinoidler, vitamin D NSAIDs, selenyum, vitamin E Butirik asit, genistein, retinoidler, tamoksifen Folik asit Genistein, retinoidler, tamoksifen Proteaz inhibitörleri azalmaktad r. Karaciğer kanseri aç s ndan riskli olan toplum, semptomatik ve asemptomatik hepatit taş y - c lar d r. HCV infeksiyonunun %10 u, HBV infeksiyonunun %1 i HCC ile sonuçlan r. Randomize çal şmalarda IFN-α tedavisi ile serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinin azald ğ ve HCV-RNA düzeyinin de yaklaş k 1/3 olguda normal s n rlara gerilediği gösterilmiştir (51). Nishiguchi ve arkadaşlar, prospektif randomize kontrollü bir çal şmada yüksek HCC riski nedeniyle kronik HCV infeksiyonu olan hastalarda IFN-α n n etkisini değerlendirmiş ve IFNα tedavisi alan grupta iki HCC olgusu izlenmesine karş n, tedavi verilmeyen grupta 17 HCC olgusu olduğunu ortaya koymuşlard r (52). Bu veri aç k bir şekilde kronik aktif HCV infeksiyonu olan hastalarda IFN-α tedavisinin karaciğer fonksiyonlar n düzelttiğini ve HCC gelişimini azaltt ğ n ortaya koymaktad r. Bu etkinin konakç immün sistem aktivasyonu ile ilgili olduğu san lmaktad r. Benzer olarak interlökin (IL)-2 kullan larak yap lan bir çal şmada da immünoterapi alan grupta kontrol grubuna oranla rekürrens ve hastal ks z geçen sürenin daha uzun olduğu izlenmiştir (53). Genel sağkal mda ise iki grup aras nda farkl l k bulunmam şt r. Asiklik retinoid olarak bilinen 20-karbon poliprenoik asit, hücresel retinoik asit bağlay c proteine bağlan r ve ratlarda kimyasal olarak indüklenen HCC yi inhibe eder (54). Yap lan bir çal şmada perkütan etanol enjeksiyonu veya HCC nin tam rezeksiyonu sonras asiklik retinoid verilen hasta grubunda plaseboya göre yeni hepatoma veya rekürrens oran n n daha düşük olduğu gösterilmiştir (55). Meme kanseri: Meme kanseri kad nlarda en s k ikinci ölüm nedenidir (56). Endojen ve ekzojen östrojen ile meme kanseri karsinogenezisi aras nda ilişki olduğu bilinmektedir. İlk olarak Beatson taraf ndan meme kanseri ve over aras ndaki ilişki ortaya konmuştur (57). 1920 li y llarda ise kanda dolaşan ve overlerde üretilen östrojenler keşfedilmiştir. 1936 y l nda ise östrojenin terapötik antagonisti geliştirilerek prevensiyon sağlanm şt r. Ratlarda DMBA veya MNU ile indüklenen meme kanserlerinin tamoksifen ile önlendiği ve karsinogenezisin inhibe edildiği gösterilmiştir (58-60). Kemopreventif bir ajan olarak tamoksifenin etkisinin gözlendiği ilk klinik çal şma, bu ilac alan hastalarda kontralateral meme kanseri insidans n n azald ğ n ortaya koyan Cuzick ve Baum taraf ndan yap lm şt r (61). Selektif östrojen reseptör modülatörü (SERM) olan tamoksifen, meme kanserinin kemoprevensiyonunda en s k kullan lan ajand r. Tamoksifen, günümüzde ilerlemiş meme kanseri olgular n n yan s ra invaziv ve noninvaziv meme kanserle- 63

Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ rinin adjuvan tedavisinde kullan lan bir ajand r (62-65). Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group tan elde edilen sonuçlarda tamoksifenin Evre I ve II hastal kta kontralateral meme kanseri insidans n azaltt ğ gösterilmiştir (65). Randomize çift-kör plasebo kontrollü olarak dizayn edilen National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project çal şmas nda meme kanseri riski artm ş olan kad nlarda tamoksifenin 20 mg/gün, beş y l süreyle kullan m araşt r lm ş ve tedavi kolunda meme kanseri gelişme riskinde %49 oran nda bir azalma olduğu kaydedilmiştir (66). En yüksek azalma oran atipik duktal hiperplazi veya lobüler karsinoma in situ öyküsü olan kad nlarda elde edilmiştir. Ancak ayn çal şmada özellikle postmenopozal kad nlarda tedavi kolunda endometriyum kanseri oran artm ş olarak bulunmuştur. 1986 y l nda tamoksifenin tolerabilitesini araşt rma amac yla yap lan ve 30-70 yaş aras nda 2471 kad n n yer ald ğ randomize çift-kör plasebo kontrollü bir çal şma olan Royal Marsden çal şmas nda ise 70 ayl k izlem sonras tamoksifenin preventif etkisi olduğu gösterilememiştir (67-69). Bu çal şmada NSABP çal şmas na göre olumsuz sonuçlar elde edilmesinin nedenleri bilinmemekle birlikte, çal şmalarda farkl popülasyon gruplar n n değerlendirilmiş olmas bu sonucun ortaya ç kmas na neden olmuş olabilir. Bu çal şmada yer alan kişiler daha genç yaşta idiler ve meme kanseri aç s ndan daha güçlü aile öyküleri bulunmaktayd. Beşbindörtyüzsekiz kad n n yer ald ğ ve hastalar n tamoksifen ve plasebo kollar na randomize edildiği European Institute of Oncology taraf ndan yap lan çal şmada ise benign nedenlerle histerektomi yap lm ş ve meme kanseri aç s ndan normal risk alt nda yer alan 35-70 yaş aras kad nlar değerlendirilmiştir (70). Tamoksifen alan grupta meme kanseri insidans nda anlaml bir azalma izlenmemiştir. International Breast Cancer Intervention Study de ise yaşlar 35 ila 70 aras nda değişen ve meme kanseri rölatif riski yüksek olan 7139 kad n değerlendirilmiştir (69). Sonuçlar metaanaliz sonuçlar na benzer olup, tamoksifen alan grupta meme kanseri riskinde %38 lik bir azalma söz konusu idi. Azalma ER pozitif olan hastalarda belirgin iken, ER negatif olan hastalarda izlenmemiştir. Endometriyum kanseri, tamoksifen alan grupta istatistiksel anlama ulaşmamakla birlikte daha yüksekti ve tromboembolik olaylar tamoksifen alan grupta yaklaş k 2.5 kat daha yüksekti. Bir diğer SERM olan raloksifen ile de çal şmalar yap lm şt r. Çok merkezli olarak yap lan ve 80 yaş alt nda en az iki y ld r menopoza girmiş kad nlar n yer ald ğ The Multiple Outcomes of Raloxifene (MO- RE) çal şmas nda ikincil sonlan m noktas olarak meme kanseri insidans analiz edilmiştir (71). K rk ayl k çal şma sonuçlar na göre meme kanseri insidans nda %76 oran nda azalma izlenmiştir. Ancak MO- RE çal şmas n n da yer ald ğ bir meta-analizde, meme kanseri insidans ndaki azalma oran daha düşük olarak bulunmuştur (72). Bu azalman n %90 ER pozitif hastalarda idi. Ancak günümüzde raloksifen meme kanseri önlenmesi amac yla henüz ruhsatlanmam ş olup, sadece osteoporoz tedavisinde kullan lmaktad r. Raloksifenin etkinliğinin değerlendirildiği The Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) ve The Raloxifene for the Use in The Heart (RUTH) çal şmalar halen devam etmektedir. Doğal veya sentetik vitamin A analoğu olan retinoidlerin preklinik çal şmalarda antitümör etkileri gösterilmiştir. Evre I veya DCIS tan s alm ş 2972 hasta fenretinid (all trans retinoik asidin sentetik derivesi) ve plasebo kollar na randomize edilmiş ve 97 ayl k izlem sonras nda kontralateral meme kanseri insidans aç s ndan tedavi kolunun plaseboya üstünlüğü gösterilememiştir (73). Aromataz enzimi, androjenlerin östrojene dönüşümünü katalize eden enzimlerdir. Aromataz inhibitörleri dokudaki östrojen seviyesini azaltarak meme kanseri insidans n azalt c bir etki gösterir. The Arimidex, Tamoksifene Alone or in Combination (ATAC) çal şmas nda tamoksifen ile karş laşt r ld - ğ nda anastrozolün kontralateral meme kanseri insidans nda %58 oran nda bir azalma sağlad ğ gösterilmiştir (74). Günümüzde devam eden bir diğer çal şma olan IBIS-2 çal şmas nda da meme kanseri kemoprevensiyonu amac yla anastrozol ve tamoksifenin etkinliği karş laşt r lmaktad r (75). Meme kanseri ve NSAİİ al m aras nda ters bir ilişki olduğu epidemiyolojik çal şmalarla gösterilmiştir (76). Ancak hastal ğ n önlenmesinde kullan lacağ na dair yeterli veri bulunmamaktad r. COX-2, meme kanseri dokusunda fazla miktarda eksprese edilir. Rat modellerinde meme kanserinin gerilemesine neden olduğu gösterilen COX-2 inhibitörlerinin anjiyogenezis, apopitozis ve intratümöral aromataz ekspresyonu üzerine etkileri olduğu düşünülmektedir (77). Satüre yağ al m ve postmenopozal meme kanseri aras nda hem olumlu hem de olumsuz bir ilişki olduğu gösterilmiştir (78,79). Fiber tüketimi, beta-karoten, A ve C vitaminleri ile meme kanseri görülme riski aras nda ters bir ilişki söz konusudur (78,80). Barnes ve arkadaşlar, isoflavonlardan zengin diyetin meme tümörogenezisini inhibe ettiğini göstermişlerdir (81). Günümüzde sadece tamoksifen meme kanseri prevensiyonu için onay alm şt r ve klinik çal şmalarda yay- 64

g n olarak kullan lmaktad r. Düşük veya normal riskli kad nlarda tamoksifenin kullan m önerilmemektedir. Profilaktik bilateral mastektomi, meme kanseri aç - s ndan çok yüksek riskli kad nlarda meme kanseri olas l ğ n azaltmak için düşünülebilir. Genetik mutasyonu olan kişilerde profilaktik ooferektomi meme kanseri insidans n n azalmas nda faydal olabilir. Baş ve boyun kanseri: Retinol, retinil palmitat, alltrans retinoik asit, etretinat ve 13-cis retinoik asit gibi retinoidler baş ve boyun kanserlerinde de kemoprevensiyon amaçl çal ş lm şt r. Amaç, sekonder kanserlerin önlenmesi ve preneoplastik lezyonlar n kansere dönmesinin engellenmesidir. Stich ve arkadaşlar, beta-karoten ve retinolün birlikte kullan m n n faydal olabileceğini göstermişlerdir (82). Bir diğer çal şma ise 13-cis retinoik asidin baş-boyun kanserlerinde preventif amaçla kullan labileceğini göstermektedir (83). Vitamin A kullan lan bir başka çal şmada ise oral lökoplaki lezyonlar n n gerilediği izlenmiştir (84). Ayr ca, baş-boyun tümörü olan ve 13-cis retinoik asit verilen hastalarda ikinci bir primer tümör görülme olas l ğ n n plaseboya göre daha düşük olduğu (%4 vs. %24) ortaya konmuştur (85). Bununla birlikte, retinil palmitat ve etretinat kullan m n n da ikinci bir primer kanser oran n azaltt klar gösterilmiştir (86,87). Sonuç olarak vitamin A ve retinoidler başboyun tümörü olan hastalarda kullan ld klar nda ikinci bir primer tümör görülme riskini azalt rlar. Kolorektal kanser: Kolorektal kanserlerin %95 i sporadik olarak görülmektedir (88). Aspirin ve NSA- İİ ler COX enzimi inhibisyonu yoluyla karsinogenezisi önlerler. Aspirin ve NSAİİ ler her iki COX enzimini de inhibe ederler. Çok say da retrospektif ve prospektif çal şmada düzenli olarak aspirin veya NSAİİ kullanan kişilerde kolorektal kanser oran n n %50 azald ğ gösterilmiştir (89). Sandler ve arkadaşlar taraf ndan yap lan bir çal şmada, günlük 325 mg aspirin kullanan kişilerde plasebo grubuna göre kolorektal kanser riskinin önemli oranda azald ğ ve ilk adenom görülme zaman n n daha uzun olduğu ortaya konmuştur (90). Randomize plasebo kontrollü bir diğer çal şmada da kolorektal kanser öyküsü olan kişilerde plasebo, 81 mg ve 325 mg aspirin karş laşt r lm ş, 81 mg aspirin alan grupta kolorektal kanser riski azalm ş, fakat ilginç olarak 325 mg aspirin alan grupta anlaml bir fark bulunamam şt r (91). Ancak aspirin ve NSAİİ lerin hemoraji, inme ve gastrointestinal sistem üzerine olan yan etkileri nedeniyle kullan m konusunda dikkatli olunmas gerekmektedir. COX-1 ve COX-2 enzimleri prostaglandin sentez yolağ nda hem oksidasyon hem de redüksiyon reaksiyonlar n katalize ederler. COX-1 normal kolonda bulunurken, COX-2 özellikle kolon kanserinde daha fazla sentez edilir. COX-1 ve COX-2 yi inhibe eden aspirinin sağl kl bireyler taraf ndan düzenli olarak kullan m n n kolorektal kanser riskini azaltt ğ gösterilmiştir (92). Düzenli olarak aspirin kullan m ile kolorektal kanser görülme riski %50 azalt labilir. Bu nedenle familyal adenomatöz polipozisi olan olgular yüksek kolorektal kanser riski taş malar nedeniyle kemoprevensiyon için uygun adaylard r. Sulindak ve selektif COX-2 inhibitörü Celecoxib ile yap lan çal şmalarda da bu ajanlar n kolorektal kanser gelişme riskini azaltt klar gösterilmiştir (93,94). Selektif COX- 2 inhibitörü olan Celecoxib in kullan m ile familyal adenomatöz polipozisi olan hastalarda ortalama polip say s n n %28 azald ğ ortaya konmuştur (94). Bu amaçla bu kişilerde Celecoxib in kullan m Food and Drug Administration (FDA) taraf ndan onaylanm şt r. Fakat ilac n yüksek maliyeti, maliyet-etkinlik aç s ndan tart şmalara neden olmaktad r. Curcumin, resveratrol ve bal klarda bulunan omega-3 yağ asitleri doğal COX-2 inhibitörleridir (95). Curcumin kolorektal kanser hücrelerinin büyümesini inhibe eder (96). Omega-3 yağ asitlerinin in vitro ortamda kolorektal kanser hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (97). Adenomatöz polipli hastalarda omega-3 yağ asitlerinin etkisini incelemek amac yla bir Faz III çal şma halen yürütülmektedir. Çok say da çal şmada uzun süreli folik asit kullan m - n n kolorektal adenom ve kanser riskini azaltt ğ bulunmuştur. The Nurses Health Study, aralar nda folik asitin de bulunduğu düzenli olarak multivitamin verilen kişilerde kolon kanser riskinin azald ğ n göstermiştir (98). Fakat rektal kanser üzerine ayn etki ortaya konamam şt r. Bir diğer çal şmada da folik asit kullan m ile kolorektal kanser aras nda z t bir ilişki olduğu gösterilmiştir (99). Hayvansal yağlardan zengin diyet ve k rm z et, kolorektal adenom ve kanser riskini artt r r (100). Etki mekanizmas tam olarak bilinmemesine rağmen karsinojenik olduğu bilinen ve kolonik mukozada hücre proliferasyonunu artt ran safra asit konsantrasyonunun artmas ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (101). Kalsiyum, kolonda safra asitlerini bağlayarak proliferatif ve karsinojenik etkiyi inhibe eder. Kalsiyum desteğinin kolorektal adenom gelişimi üzerine etkilerinin incelendiği bir çal şmada kolorektal adenom hikayesi olan 930 hasta değerlendirilmiş ve kalsiyum verilen grupta adenom riskinin azald ğ ve etkinin bir y l sonra ortaya ç kt ğ gösterilmiştir (102). Bir diğer çal şmada ise 2 g elementer kalsiyum desteğinin adenom gelişimi üzerine anlaml bir katk s olmad ğ ortaya 65

Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ konmuştur (103). The Nurses Health Study ve The Health Professionals Follow-up Study analizlerine göre kalsiyumdan zengin diyetin distal kolon kanseri riskini azaltt ğ halde proksimal kolon kanseri gelişiminde herhangi bir rolü olmad ğ bulunmuştur (104). Ursodeoksikolik asidin kullan ld ğ prospektif, randomize kontrollü bir çal şmada, ülseratif kolit tan s alan 52 hastada kolorektal kanser gelişimi için rölatif riskin 0.26 olduğu bulunmuştur (105). Olas etki mekanizmas olarak sekonder safra asitlerinin kolondaki konsantrasyonunun azalmas öngörülmektedir. Serum deoksikolik asit seviyeleri ile kolonik mukoza proliferasyonu oran aras nda bir ilişki olduğu ortaya konmuştur. Ratlarda yap lan bir çal şmada ursodeoksikolik asidin kolonda deoksikolik asidi azaltt ğ bulunmuştur (106). Diyetteki fiberin kolorektal kanser riskini azaltt ğ düşünülmektedir ve bu nedenle American Cancer Society ve NCI taraf ndan günlük olarak 30 g fiber tüketilmesi tavsiye edilmektedir (107,108). Fiber sayesinde kolonik mukozan n karsinojen ajanlarla temas n n azald ğ düşünülmektedir. Fiberden zengin diyet kullan m yaklaş k olarak %50 oran nda kolorektal kanser gelişim riskini azaltmaktad r (95). Bununla birlikte kolonik kanserlerin %65-70 inde Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) nin fazla miktarda eksprese edildiği gösterilmiştir (109). Bu nedenle EGFR kanserin önlenmesinde bir hedef olabilir. EGFR nin selektif ve reversibl inhibitörü olan ZD1839 (gefitinib) in vitro ortamda tümör hücrelerinin büyümesini inhibe eder (110). Gefitinib ve EKB- 569 (tirozin kinaz irreversibl inhibitörü) un kolorektal kanser gibi solid tümörlerde kemopreventif amaçl kullan mlar araşt r lmaktad r. DFMO, kanserli kolon mukozas nda fazla miktarda bulunan ornitin dekarboksilaz enzimini inhibe eder. Bu nedenle kolon kanseri riski olanlarda preventif amaçl olarak kullan m düşünülebilir. Safra ve yağ asitlerini bağlayarak kanserojen ajanlar n bağ rsak lümeni ile temas süresini azaltan kalsiyum ve vitamin D kullan m n n da kemoprevensiyon amaçl kullan labileceği yönünde yap lm ş çal şmalar vard r (111). Benzer olarak DFMO ve güçlü antiproliferatif etkisi olan Curcumin in de kemopreventif etkileri ortaya konmuştur. kanseri: Sigara, hava yolu obstrüksiyonu, asbestoz maruziyeti, radon, arsenik, radyasyon ve poliaromatik hidrokarbonlar akciğer kanserine neden olduğu bilinen ajanlard r. Sigara, akciğer kanseri olgular n n yaklaş k %87 sinden sorumludur (112). Sigara içen kişilerde yaşam boyu akciğer kanseri görülme riski sigara içmeyenlere oranla 10-30 kat daha s kt r (113). Farmakolojik ve doğal bileşiklerin kullan m ile yap lan kemoprevensiyon, premalign lezyonlarda hasarl hücrelerde apopitozisi indüklemek, DNA hasar n bloke etmek veya inhibe etmek amac yla yap - l r (113). Birincil korunma; sigara kullan m gibi yüksek riskli hastalarda kanser oluşumunu önlemek veya geciktirmek, sekonder prevensiyon; premalign durumlarda malign transformasyonu geciktirmek veya önlemek, tersiyer prevensiyon; ikinci primer kanser oluşumunu önlemek amac yla uygulan r (113). Retinoidler normal ve neoplastik dokularda immün durum, proliferasyon, apopitozis ve diferansiasyon modülasyonu gibi kompleks biyolojik etkilere sahiptir. E vitamininin baz çal şmalarda kanserler için protektif etkisi olduğu gösterilmişse de akciğer kanserinde bu etki gösterilememiştir. Selenyum glutatyon peroksidaz oksidatif enziminin bir komponentidir. Clark ve arkadaşlar, cilt kanserleri üzerine selenyumun etkisini inceleyen bir çal şma dizayn etmişler ve selenyum desteği alanlarda akciğer kanseri insidans n n plasebodan farkl olmad ğ n bulmuşlard r (114). Ancak ayn çal şman n ikincil analizinde akciğer kanserleri üzerine selenyumun olumlu etkilerinin olduğu ortaya konmuştur. Birincil korunma amac yla yap lan ATBC çal şmas nda akciğer kanseri insidans üzerine alfa-tokoferol ve beta-karotenin etkileri incelenmiş ve alfa-tokoferolün bir etkisi olmad ğ, beta-karotenin ise akciğer kanseri üzerine olumsuz etkileri olduğu gözlemlenmiştir (115). Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çal şma olan The Beta Carotene and Retinol Efficacy (CARET) çal şmas nda ise akciğer kanseri aç s ndan riskli olan bireylerde plasebo ile beta-karoten ve retinol kombinasyonun etkileri karş laşt r lm ş ve tedavi verilen grupta akciğer kanseri olgular n n artm ş (%28) olduğu görülerek çal şma erken dönemde sonland r lm şt r. The Physicians Health Study ve The Women s Health Study çal şmalar da beta-karotenin olumlu bir etkisi olmad ğ n göstermiştir (116). Tersiyer kemoprevensiyon amaçl olarak dizayn edilen üç çal şman n sadece birinde, retinil palmitat verilen hasta grubunda daha az s kl kta ikinci primer akciğer kanseri izlenmiştir (113). 13-cis retinoik asidin preventif etkilerinin değerlendirildiği bir çal şmada, tedavi kolunda ikinci primer tümör görülme s kl ğ n n daha düşük olduğu gözlenmiştir (%4 vs. %24) (85). Erken evre akciğer kanseri tan s alm ş ve cerrahi olarak rezeke edilmiş hastalar n değerlendirildiği bir diğer çal şmada ise retinil palmitat kullan m - n n ikinci primer kanser oluşumunu azaltt ğ ortaya konmuştur (86). Beta-karoten ve retinol kullan lan CARET çal şmas nda ise beta-karoten alan hastalarda akciğer kanseri oran ve genel ölüm oran n n daha 66

yüksek olduğu bulunmuştur (117). Tersiyer prevensiyon çal şmas olan EURSCAN çal şmas nda da küratif rezeksiyon yap lan erken evre akciğer kanseri tan - s alm ş hastalarda retinil palmitat ve/veya N-asetil sistein kullan m n n faydas gösterilememiştir (118). Benzer sonuçlar US NCI intergrup çal şmas nda da elde edilmiştir (119). N-(4-hidroksifenil) retinamid, 9-cis retinoik asit ve inhale retinoidler gibi yeni retinoidlerin kullan m konusunda çal şmalar mevcuttur (120-122). L-selenometionin kullan larak yap lan randomize kontrollü bir çal şmada, selenyum desteğinin akciğer ve prostat kanseri gelişme riskinde bir azalma ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (123). Antioksidan, kemoterapötik, radyoprotektif ve kemopreventif özellikleri olan oltipraz ve anethole dithioleethone gibi ajanlar n hayvanlarda akciğer kanserleri üzerine kemoprotektif etkileri olduğu gösterilmiştir (124). Moleküler çal şmalarda COX-2 inhibitörlerinin akciğer kanserinde fazla miktarda eksprese edildiği gösterilmiştir (125). Bununla birlikte yap lan epidemiyolojik çal şmalarda da bu ajanlar n kullan m ile akciğer kanseri insidans aras nda z t bir ilişki olduğu ortaya konmuştur (126). kanserinin kemoprevensiyonu amac yla COX-2 inhibitörlerinin kullan m ile ilgili Faz III çal şmalar planlanmaktad r. Over kanseri: Oral kontraseptifler (OKS) in kullan - m n n over kanseri riskini azaltt ğ gözlemsel çal şmalarla ortaya konmuştur. Over kanserinde kemopreventif ajan olarak progestinlerin etkisi randomize bir çal şmada incelenmiştir (127). Bu çal şmada progestine maruz kalan hayvanlarda over epitelinde anlaml derecede artm ş say da apopitotik hücre tespit edilmiş ve OKS lerin preventif etkisi ortaya konmuştur. Birkaç çal şmada da OKS kullan m süresi ne kadar uzun olursa o kadar güçlü bir koruma elde edileceği gösterilmiştir (128,129). OKS lerin dört-alt y ldan daha fazla kullan m halinde riskin belirgin olarak azald ğ ortaya konmuştur. Alt aydan daha k sa süre kullan lmas halinde elde edilecek fayda minimaldir. İlaç kesildikten 15 y l sonra koruyucu etki ortadan kalkar. Schildkraut ve arkadaşlar, yapt klar çal şmada düşük doz progestin içeren preparatlar n yüksek doz progestin içeren preparatlara göre daha yüksek over kanseri riski taş d klar n göstermişlerdir (130). Benzer olarak yap lan bir diğer çal şmada da yüksek dozda östrojen ve progesteron içeren kombine preparatlar n over kanseri riskini belirgin olarak azaltt klar ortaya konmuştur (131). Özellikle güçlü aile öyküsü olan yüksek riskli kad nlarda OKS kullan m over kanseri riskini belirgin olarak azalt r (132,133). NSAİİ lerin over kanserlerinde kemopreventif amaçl olarak kullan m konusunda yeterli veri elde edilememekle birlikte, bu ilaçlar n ovülasyonu inhibe ettikleri düşünülmektedir. İndometazinin ovülasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir (134). Cramer ve Tavani taraf ndan yap lan iki farkl çal şmada aspirin kullan m ile over kanseri riskinin s ras yla %25 ve %28 oran nda azald ğ gösterilmiş olmas na rağmen, Moysich aspirin kullan m n n faydal bir etkisi olmad ğ n ortaya koymuştur (135-137). Cramer ve Moysich taraf ndan yap lan çal şmalarda ayn zamanda over kanseri riski ile asetaminofen aras ndaki ilişki de değerlendirilmiş ve her iki çal şmada da düzenli asetaminofen kullan - m n n over kanseri riskinde belirgin bir azalmaya neden olduğu izlenmiştir (s ras yla %61 ve %44). KAYNAKLAR 1. Cole P, Rodu B. Analytic epidemiology: Cancer causes. In: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer, Principles and Practice of Oncology. 6 th ed. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven, 2001: 241-52. 2. Şengelen M, Çelik İ. Kanser istatistikleri. Yasavul Ü (editör). Hacettepe İç Hastal klar Kitab. 1. Bask. Ankara: Hacettepe Üniversitesi Yay nlar, 2003: 1333-7. 3. Öz ş k Y. Kanser genetiği. Yasavul Ü (editör). Hacettepe İç Hastal klar Kitab. 1. Bask. Ankara: Hacettepe Üniversitesi Yay nlar, 2003: 1325-32. 4. Squire JA, Whitmore GF, Phillips RA. Genetic basis of cancer. In: Tannock IF, Hill RP (eds). The Basic Science of Oncology. 3 rd ed. New York: McGraw- Hill, 1998: 48-105. 5. Weinberg RA. Oncogen and tumor suppressor genes. CA 1994; 44: 160-9. 6. Güler N. Çevre ve kanser. İç Hastal klar Mezuniyet Sonras Eğitim Kursu Kitab. 2002: 30-41. 7. Poiesz BJ, Ruscetti FW, Reitz MS, et al. Isolation of a new type C retrovirus (HTLV) in primary uncultured cells of a patient with Sezary T-cell leukemia. Nature 1981; 294: 268. 8. Robert-Guroff M, Nakao Y, Notake K, et al. Natural antibodies to human retrovirus HTLV in a cluster of Japanese patients with adult T-cell leukemia. Science 1982; 215: 975. 9. Poeschla EM, Buchschacher GL, Wong-Stall F. Etiology of cancer: Viruses. In: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer, Principles and Practice of Oncology. 6 th ed. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven, 2001: 241-52. 10. Lecuit M, Abachin E, Martin A, et al. Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med 2004; 350: 239-48. 11. Heath CW, Fontham ETH. Cancer etiology. In: Lenhard RE, Osteen RT, Gansler T (eds). Clinical Oncology. 1 st ed. Atlanta, Georgia 2001: 37-55. 12. Ullrich RL. Etiology of cancer: Physical factors. In: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer, Principles and Practice of Oncology. 6 th ed. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven, 2001: 195-207. 67

Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ 13. Mabuchi K, Soda M, Ron E, et al. Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part I. Use of tumor registries in Hiroshima and Nagasaki for incidence studies in the atomic bomb survivors. Radiat Res 1994; 137: 1. 14. Landis SH, Murray T, Bolden S, et al. Cancer statistics, 1998. CA Cancer J Clin 1998; 48: 6. 15. Cleaver JE. Defective repair replication in xeroderma pigmentosum. Nature 1968; 218: 652. 16. Edwards R. The problem of tobacco smoking. BMJ 2004; 328: 217-9. 17. Kakizoe T. Chemoprevention of cancer-focusing on clinical trials. Jpn J Clin Oncol 2003; 33: 421-42. 18. Mirvish SS. Effects of vitamins C and E on N-nitroso compound formation, carcinogenesis and cancer. Cancer 1986; 58: 1842-50. 19. Lubet RA, Steele VE, Casebolt TL, et al. Chemopreventive effects of the aromatase inhibitors vorozole (R83842) and 4-hydroxyandrostenedione in the methylnitrosourea induced mammary tumor model in Sprague-Dawley rats. Carcinogenesis 1994; 15: 2775-80. 20. Akaza H, Kurth KH, Hinotsu S, et al. Intravesicle chemotherapy and immunotherapy for superficial tumors: Basic mechanism of action and future direction. Urol Oncol 1998; 4: 121-9. 21. Lamm DL, Riggs DR, Shriver JS, et al. Megadose vitamins in bladder cancer. A double-blind clinical trial. J Urol 1994; 151: 21-6. 22. Mettlin C, Graham S. Dietary risk factors in human bladder cancer. Am J Epidemiol 1979; 110: 255-63. 23. Eichholzer M, Stahelin HB, Gey KF, et al. Prediction of male cancer mortality by plasma levels of interacting vitamins: 17-year follow-up of the prospective Basel study. Int J Cancer 1996; 66: 145-50. 24. Cohen SM, Wittenberg JF, Bryan GT. Effect of avitaminosis A and hypervitaminosis A on urinary bladder carcinogenicity of N-[4-(5-nitro-2-furyl)-2-thiazolyl] formamide. Cancer Res 1976; 36: 2334-9. 25. Newling DW, Robinson MR, Smith PH, et al. Tryptophan metabolites, pyridoxine (vitamin B6) and their influence on the recurrence rate of superficial bladder cancer. Results of a prospective, randomized phase III study performed by the EORTC GU group. Eur Urol 1975; 27: 110-6. 26. Byar D, Blackard C. Comparisons of placebo, pyridoxine and topical thiotepa in preventing recurrence of stage I bladder cancer. Urology 1977; 10: 556-61. 27. Schlegel JU. Proposed uses of ascorbic acid in the prevention of bladder carcinoma. Ann NY Acad Sci 1975; 258: 432-7. 28. Hicks RM. The scientific basis for regarding vitamin A and its analogues as anti-carcinogenic agents. Proc Nutr Soc 1983; 42: 83-93. 29. Studer UE, Jenzer S, Biedermann C, et al. Adjuvant treatment with a vitamin A analogue (etretinate) after transurethral resection of superficial bladder tumors. Final analysis of a prospective, randomized multicenter trial in Switzerland. Eur Urol 1995; 28: 284-90. 30. Grubbs CJ, Juliana MM, Eto I, et al. Chemoprevention by indomethacin of N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine-induced urinary bladder tumors. Anticancer Res 1993; 13: 33-6. 31. Okajima E, Ozono S, Endo T, et al. Chemopreventive efficacy of piroxicam administered alone or in combination with lycopene and beta-carotene on the development of rat urinary bladder carcinoma after N- butyl-n-(4-hydroxybutyl) nitrosamine treatment. Jpn J Cancer Res 1997; 88: 543-52. 32. Klan R, Knispel HH, Meier T. Acetylsalicylic acid inhibition of N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamineinduced bladder carcinogenesis in rats. J Cancer Res Clin Oncol 1993; 119: 482-5. 33. Herzlsouer KJ, Comstock GW, Morris JS. Selenium, lycopene, alpha-tocopherol, beta-carotene, retinol and subsequent bladder cancer. Cancer Res 1989; 49: 6144-8. 34. Uchida K, Seidenfeld J, Rademaker A, et al. Inhibitory action of alpha-difluoromethylornithine on N- butyl-n-(4-hydroxybutyl) nitrosamine-induced rat urinary bladder carcinogenesis. Cancer Res 1989; 49: 5249-53. 35. Aso Y, Akaza H, Kotake T, et al. Preventive effect of a Lactobacillus casei preparation on the recurrence of superficial bladder cancer in a double-blind trial. Eur Urol 1995; 27: 104-9. 36. Mahmud S, Franco E, Aprikian A. Prostate cancer and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Systematic review and meta-analysis. B J Cancer 2004; 90: 93-9. 37. Clark LC, Dalkin B, Krongrad A, et al. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: Results of a double-blind cancer prevention trial. Br J Urol 1998; 81: 730-4. 38. Xia HH, Wong BC, Lam S. Chemoprevention of gastric cancer: Current status. Chin Med J Engl 2003; 116: 5-10. 39. You WC, Zhang L, Gail MH, et al. Gastric dysplasia and gastric cancer: Helicobacter pylori, serum vitamin C, and other risk factors. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1607-12. 40. Correa P. Human gastric carcinogenesis: A multistep and multifactorial process-first American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res 1992; 52: 6735-40. 41. Xia HH-X, Wong BCY, Lam SK. Helicobacter pylori infection and gastric cancer. Asian J Surg 2001; 24: 217-21. 42. Eslick GD, Lim LL, Byles JE, et al. Association of Helicobacter pylori infection with gastric carcinoma: A meta-analysis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2373-9. 43. Limburg P, Qiao Y, Mark S, et al. Helicobacter pylori seropositivity and subsit e-specific gastric cancer risks in Linxian, China. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 226-33. 44. Talley NJ, Xia HH-X. Gastric cancer: An infectious disease. Cur Ther 1996; 37: 17-20. 68

45. Forman D. The etiology of gastric cancer. In: O Neill IK, Chen J, Bartsch H (eds). Relevance to Human Cancer of N-Nitroso Compounds, Tobacco Smoke and Mycotoxins. IARC Scientific Publication No. 105. Lyon: IARC, 1991: 22-32. 46. Blot WJ, Li JY, Taylor PR, et al. Nutrition intervention trials in Linxian, China: Supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence and disease-specific mortality in the general population. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1483-91. 47. Li JY, Taylor PR, Li B, et al. Nutrition intervention trials in Linxian, China: Multiple vitamin/mineral supplementation, cancer incidence and disease-specific mortality among adults with esophageal dysplasia. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1492-8. 48. Coogan PF, Rosenberg L, Palmer JR, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of digestive cancers at sites other than the large bowel. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2000; 9: 119-23. 49. Langman MJ, Cheng KK, Gilman EA, et al. Effect of anti-inflammatory drugs on overall risk of common cancer: Case-control study in general practice research database. BMJ 2000; 320: 1642-6. 50. Moriwaki H. Prevention of liver cancer: Basic and clinical aspects. Exp Mol Med 2002; 34: 319-25. 51. Shindo M, Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis C treated with alpha-interferon. Hepatology 1992; 15: 1013-6. 52. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S, et al. Randomized trial of effects of interferon-alpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet 1995; 346: 1051-5. 53. Takayama T, Sekine T, Makuuchi M, et al. Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: A randomized trial. Lancet 2000; 356: 802-7. 54. Muto Y, Moriwaki H. Antitumor activities of vitamin A and its derivatives. J Natl Cancer Inst 1984; 73: 1389-93. 55. Muto Y, Moriwaki H, Ninomiya M, et al. Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid, polyprenoic acid, in patients with hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 1996; 334: 1561-7. 56. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, et al. Cancer Statistics, 2000. CA Cancer J Clin 2000; 50: 7-33. 57. Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; ii: 104-7. 58. Jordan VC. Effect of tamoxifen (ICI46.474) on initiation and growth of DMBA-induced rat mammary carcinomata. Eur J Cancer 1976; 12: 419-24. 59. Jordan VC, Allen KE. Evaluation of the antitumour activity of the non-steroidal antiestrogen monohydroxytamoxifen in the DMBA-induced rat mammary carcinoma model. Eur J Cancer 1980; 16: 239-51. 60. Gottardis MM, Jordan VC. The antitumor actions of keoxifene (raloxifene) and tamoxifen in the N-nitrosomethylurea-induced rat mammary carcinoma model. Cancer Res 1987; 47: 4020-4. 61. Cuzick J, Baum M. Tamoxifen and contralateral breast cancer. Lancet 1985; ii: 282. 62. Osborne CK. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1998; 339: 1609-18. 63. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 1993-2000. 64. Fisher B, Costantino J, Redmond C, et al. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogen-receptor-positive tumors. N Engl J Med 1989; 320: 479-84. 65. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 1998; 351: 1451-67. 66. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-88. 67. Powles TJ, Tillyer CR, Jones AL, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen-an update on the Royal Marsden Hospital pilot programme. Eur J Cancer 1990; 26: 680-4. 68. Powles T, Eeles R, Ashley SE, et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized chemoprevention trial. Lancet 1998; 352: 98-101. 69. IBIS Investigators. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-1): A randomised prevention trial. Lancet 2002; 360: 817-24. 70. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: Preliminary findings from the randomised trial among hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study. Lancet 1998; 352: 93-7. 71. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. Results from the MORE randomized trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. JAMA 1999; 281: 2189-97. 72. Johnston SRD. Endocrine manipulation in advanced breast cancer: Recent advances with SERM therapies. Clin Cancer Res 2001; 7 (Suppl): 4376-87. 73. Veronesi U, De Palo G, Marubini E, et al. Randomized trial of fenretinide to prevent second breast malignancy in women with early breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1847-56. 74. The ATAC Trialists Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: First results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002; 359: 2131-9. 69

Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ 75. Cuzick J. A brief review of the current breast cancer prevention trials and proposals for future trials. Eur J Cancer 2000; 36: 1298-302. 76. Harris RE, Kasbari S, Farrar WB. Prospective study of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and breast cancer. Oncol Rep 1999; 6: 71-3. 77. Davies GLS. Cyclooxygenase-2 and chemoprevention of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 86: 495-9. 78. Howe GR, Hirohata T, Hislop TG, et al. Dietary factors and risk of breast cancer: Combined analysis of 12 case-control studies. J Natl Cancer Inst 1990; 82: 561-9. 79. Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Dietary fat and the risk of breast cancer. N Engl J Med 1987; 316: 22-8. 80. Rohan TE, McMichael AJ, Baghurst PA. A population based case-control study of diet and breast cancer in Australia. Am J Epidemiol 1988; 128: 478-89. 81. Barnes S, Grubbs C, Setchell KDR, et al. Soybeans inhibit mammary. In: Pariza MW, Felton JS, Aeschbacher HU, Sato S (eds). New York: Wiley-Liss, 1990; 239-53. 82. Stich HF, Rosin MP, Hornby P, et al. Remission of oral leukoplakias and micronuclei in tobacco/betel quid chewers treated with beta-carotene and with beta-carotene plus vitamin A. Int J Cancer 1988; 42: 195-9. 83. Hong W, Endicott J, Itri LM, et al. 13-cis-retinoic acid in the treatment of oral leukoplakia. N Engl J Med 1986; 315: 1501-5. 84. Stich HF, Hornby AP, Mathew B, et al. Response of oral leukoplakias to the administration of vitamin A. Cancer Lett 1988; 40: 93-101. 85. Hong WK, Lippman SM, Itri LM, et al. Prevention of second primary tumors with isotretinoin in squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 1990; 323: 795-80. 86. Pastorino U, Infante M, Maioli M, et al. Adjuvant treatment of stage I lung cancer with high-dose vitamin A. J Clin Oncol 1993; 11: 1216-2. 87. Bolla M, Lefur R, Ton Van J, et al. Prevention of second primary tumours with etretinate in squamous cell carcinoma of oral cavity and oropharynx: Results of a multicentric double-blind randomised study. Eur J Cancer 1994; 30: 767-72. 88. Ilyas M, Straub J, Tomlinson IP, et al. Genetic pathways in colorectal and other cancers. Eur J Cancer 1999; 35: 335-51. 89. Janne PA, Mayer RJ. Chemoprevention of colorectal cancer. N Engl J Med 2000; 342: 1960-8. 90. Sandler RS, Halabi S, Baron JA, et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer. N Engl J Med 2003; 348: 883-90. 91. Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Aspirin use and the risk for colorectal cancer and adenoma in male health professionals. Ann Intern Med 1994; 121: 241-6. 92. Nugent KP, Farmer KCR, Spigelman AD, et al. Randomized controlled trial of the effect of sulindac on duodenal and rectal polyposis and cell proliferation in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1993; 80: 1618-9. 93. Baron JA, Cole BF, Sandler RS, et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas. N Engl J Med 2003; 348: 891-9. 94. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000; 342: 1946-52. 95. Courtney EDJ, Melville DM, Leicester RJ. Review article: Chemoprevention of colorectal cancer. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 1-24. 96. Goel A, Boland CR, Chauhan DP. Specific inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) expression by dietary curcumin in HT-29 human colon cancer cells. Cancer Lett 2001; 172: 111-8. 97. Dommels YE, Haring MM, Keestra NG, et al. The role of cyclooxygenase in n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acid mediated effects on cell proliferation, PGE (2) synthesis and cytotoxicity in human colorectal carcinoma cell lines. Carcinogenesis 2003; 24: 385-92. 98. Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Multivitamin use, folate, and colon cancer in women in the Nurses Health Study. Ann Intern Med 1998; 129: 517-24. 99. La Vecchia C, Negri E, Pelucchi C, et al. Dietary folate and colorectal cancer. Int J Cancer 2002; 102: 545-7. 100. Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz G, et al. Relationship of diet to risk of colorectal adenoma in men. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 91-8. 101. Nagengast FM, Grubben MJ, van Munster IP. Role of bile acids in colorectal carcinogenesis. Eur J Cancer 1995; 31: 1067-70. 102. Baron JA, Beach M, Mandel JS, et al. Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas. Calcium Polyp Prevention Study Group. N Engl J Med 1999; 340: 101-7. 103. Bonithon-Kopp C, Kronborg O, Giacosa A, et al. Calcium and fibre supplementation in prevention of colorectal adenoma recurrence: A randomised intervention trial. European Cancer Prevention Organisation Study Group. Lancet 2000; 356: 1300-6. 104. Wu K, Willett WC, Fuchs CS, et al. Calcium intake and risk of colon cancer in women and men. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 437-46. 105. Pardi DS, Loftus EV Jr, Kremers WK, et al. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2003; 124: 889-93. 106. Batta AK, Salen G, Holubec H, et al. Enrichment of the more hydrophilic bile acid ursodeoxycholic acid in the fecal water-soluble fraction after feeding to rats with colon polyps. Cancer Res 1998; 58: 1684-7. 70

107. Kim YI. AGA technical review: Impact of dietary fiber on colon cancer occurrence. Gastroenterology 2000; 118: 1235-57. 108. Howe GR, Benito E, Castelleto R, et al. Dietary intake of fiber and decreased risk of cancers of the colon and rectum evidence from the combined analysis 13 casecontrol studies. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1887-96. 109. O dwyer PJ, Benson AB III. Epidermal growth factor receptor targeted therapy in colorectal cancer. Semin Oncol 2002; 29 (Suppl 14): 10-7. 110. Sirotnak FM. Studies with ZD1839 in preclinical models. Semin Oncol 2003; 30 (Suppl 1): 12-20. 111. Gustin DM, Brenner DE. Chemoprevention of colon cancer: Current status and future prospects. Cancer Metastasis Rev 2002; 21: 323-48. 112. Wingo PA, Reis LA, Giovino GA, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1973-1996, with a special section on lung cancer and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 675-90. 113. Cohen V, Khuri FR. Progress in lung cancer chemoprevention. Cancer Control 2003; 10: 315-24. 114. Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW, et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin: A randomized controlled trial. JAMA 1996; 276: 1957-63. 115. Heinonen OP, Huttunen JK, Albanes D. The effect of vitamin E and beta-carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med 1994; 330: 1029-35. 116. Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, et al. Lack of effect of long-term supplementation with beta-carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334: 1145-9. 117. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist M, et al. Effects of combination of beta-carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334: 1150-5. 118. Van Zandwijk N, Dalesio O, Pastorino U, et al. EUROSCAN, a randomized trial of vitamin A and N- acetylcysteine in patients with head and neck cancer or lung cancer. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 977-86. 119. Lippman SM, Lee JJ, Karp DD, et al. Randomized phase III intergroup trial of isotretinoin to prevent second primary tumors in stage I non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 605-18. 120. Tuma RS. Retinoids and lung cancer: Targeting the right population. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 969-70. 121. van Zandwijk N, Hirsch FR. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. IARC handbooks of cancer prevention. Retinoids 1999; 4: 331. 122. Lippman SM, Heyman RA, Kurie JM. Retinoids and chemoprevention: Clinical and basic studies. J Cell Biochem 1995; 22: 1-10. 123. van den Brandt PA, Goldbohm RA, van t Veer P, et al. Prospective cohort study on selenium status and the risk of lung cancer. Cancer Res 1993; 53: 4860-5. 124. Pepin P, Bouchard L, Nicole P, et al. Effects of sulindac and oltipraz on the tumorigenicity of 4-(metylnitrosamino) 1-(3 pyridyl)-1-butanone in A/J mouse lung. Carcinogenesis 1992; 13: 341-8. 125. Hida T, Yatabe Y, Achiwa H, et al. Increased expression of cyclooxygenase 2 occurs frequently in human lung cancers, specifically in adenocarcinomas. Cancer Res 1998; 58: 3761-4. 126. Akhmedkhanov A, Toniolo P, Zeleniuch-Jacquotte A, et al. Aspirin and lung cancer in women. Br J Cancer 2002; 87: 49-53. 127. Rodrigez GC, Walmer DK, Cline M, et al. Effect of progestin on the ovarian epithelium of macaques: Cancer prevention through apoptosis? J Soc Gynecol Investig 1998; 5: 271-6. 128. Gross TP, Schlesselman JJ, Stadel BV, et al. The risk of epithelial ovarian cancer in short-term users of oral contraseptives. Am J Epidemiol 1992; 136: 46-53. 129. Hartge P, Whittemore A, Itnyre J, et al. Rates and risks of ovarian cancer in subgroups of white women in the United States. The Colloborative Ovarian Cancer Group. Obstet Gynecol 1994; 84: 760-4. 130. Schildkraut JM, Calingaert B, Marchbanks PA, et al. Impact progestin and estrogen potency in oral contraceptives on ovarian cancer risk. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 32-8. 131. Ness RB, Grisso JA, Klapper J, et al. Risk of ovarian cancer in relation to estrogen and progestin dose and use caracteristics of oral contraseptives. SHARE Study Group. Steroid Hormones and Reproductions. Am J Epidemiol 2000; 152: 233-41. 132. Gross TP, Schlesselman JJ. The estimated effect of oral contraceptive use on the cumulative risk of ovarian cancer. Obstet Gynecol 1994; 83: 419-24. 133. Tavani A, Ricci E, La Vecchia C, et al. Influence of menstrual and reproductive factors on ovarian cancer risk in women with and without family history of breast or ovarian cancer. Int J Epidemiol 2000; 29: 799-802. 134. Espey LL, Kohda H, Mori T, et al. Rat ovarian prostaglandin levels and ovulation as indicators of the strength of non-steroidal anti-inflamatory drugs. Prostaglandins 1988; 36: 875-9. 135. Cramer DW, Harlow BL, Titus-Ernstoff L, et al. Over-the-counter analgesics and risk of ovarian cancer. Lancet 1998; 351: 104-7. 136. Tavani A, Gallus S, La Vecchia C, et al. Aspirin and ovarian cancer: An Italian case-control study. Ann Oncol 2000; 11: 1171-3. 137. Moysich KB, Mettlin C, Piver MS, et al. Regular use of analgesic drugs and ovarian cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 903-6. YAZIŞMA ADRESİ Uzm. Dr. Saadettin KILIÇKAP Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Onkoloji Enstitüsü Medikal Onkoloji Bölümü 06100 Hamamönü-ANKARA 71