İlaçların Etkilerini Değiştiren Faktörler, ve İlaç Etkileşimleri Prof. Dr. Öner Süzer Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı www.onersuzer.com Son güncelleme: 17.04.2008 İlaçların Etkisini Değiştiren Faktörler İlacın veriliş yolu İlacın veriliş zamanı (kronofarmakoloji) Vücut ağırlığı Yaş Eliminasyon organlarının hastalıkları Cinsiyet Genetik faktörler Tolerans Diğer ilaçların vücutta bulunması 2 2 1
İlacın gastrointestinal sistemden emilmesini etkileyen faktörler İlacın farmasötik preparatına ait faktörler: Solüsyon şeklinde uygulanan ilacın emilimi, süspansiyona göre daha hızlıdır. Katı farmasötik şekiller ise mide-bağırsak kanalında emilmeden önce disintegrasyon (katı şeklin küçük taneciklere parçalanması) ve dissolüsyon (taneciklerin içindeki ilaç moleküllerinin mide veya bağırsak sıvısında çözünmesi) süreçlerine maruz kalırlar. Bu iki olayın hızı, katı şekilli ilaçların emilim hızını etkiler. Disintegrasyon ve dissolüsyon in vitro ortamda, deney tüpünde test edilebilir. 3 3 Midenin boşalmasını geciktiren faktörler Katı, yağlı ve sıcak besinler, ülser, hareket, heyecan, ayakta durmak, bazı ilaçlar (antikolinerjik ilaçlar, gangliyon blokerleri, nikotin, morfin, β-adrenerjik agonistler). 4 4 2
Midenin boşalmasını hızlandıran faktörler Soğuk, sulu besinler, bol su içmek, açlık, hafif egzersiz, yatma pozisyonu, sigara içmek, bazı ilaçlar (örn. metoklopramid). 5 5 6 İlaçların bağırsaklardan emilmesini değiştiren faktörler I İnce bağırsakların emilim yüzeyi, midenin emilim yüzeyinin yaklaşık 1000 katıdır. Mide ph sı, mide boşalması ve bağırsak hareketleri, partikül büyüklüğü, besinlerin varlığı, postür, egzersiz, absorbsiyon alanını azaltan hastalıklar (örn. Crohn hastalığı), bazı ilaçları metabolize eden doğal intestinal mikroflora, uygulandıkları yerden geçen kan akımını düşüren ilaçlar (örn. vazokonstriktörler) ilaçların bağırsaktan emilmesini azaltır. Şok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, miksödem ve arter tıkanıklığı gibi durumlarda doku kan akımının (perfüzyonunun) azalması ilaçların absorbsiyon hızlarını azaltır. 6 3
İlaçların bağırsaklardan emilmesini değiştiren faktörler II Safra salgısı, diazepam, griseofulvin, spironolakton gibi suda az çözünen bazı ilaçların absorbsiyonunu arttırır. Ampisilin, tetrasiklinler levodopa, metotreksat, penisilamin, isoniazid gibi bazı ilaçların absorbsiyonlarının besinlerle etkilenmemesi için aç karna alınması gerekir. İlaçların su ile alınması absorbsiyonlarını arttırabilir. 7 7 İlk geçiş etkisi İlk geçiş etkisi, ilaçların sistemik dolaşıma katılmadan önce önemli miktarda metabolize edilmesidir. Bağırsaklar, karaciğer ve akciğerde gerçekleşebilir. 8 8 4
9 9 Enterohepatik sirkülasyon Enterohepatik sirkülasyon, safra yoluyla atılan ilaçların giderek azalan bir biçimde GİS den yeniden emilip sistemik dolaşıma katılmasıdır. Genellikle ilaçların karaciğerde oluşan glukronat ve sülfat konjugatları ince bağırsaklara atılınca, burada β- glukronidaz ve sülfataz tarafından hidrolize uğrayarak, ilaçlar tekrar serbest hale geçer ve geri emilerek tekrar sirkülasyona girer. 10 10 5
11 11 İlaçları membranlardan taşıyıcı sistemler Membranlardan kendiliğinden kolayca geçemeyen ilaçlar için bağırsaklarda, kan beyin bariyerinde, böbrek tübüllerinde ve benzeri bariyerlerde taşıyıcı sistemler bulunur. Bu sistemler ilaçların emiliminde, dağılımında, atılımında hatta ilaç etkilerinde önemli rol oynayabilirler. Etkilerini hücre içinde göstermesi gereken ilaçlar hücre membranlarını bu yolla geçebilirler veya etkiye rezistan hücrelerde hücre dışına bu yola atılabilirler. Bu sistemlerin önemlilerinden birisi P-glikoprotein sistemidir. 12 12 6
13 13 İlaçların proteinlere bağlanması ve kanda taşınmasını etkileyen faktörler Eğer bir ilaç proteinlere bağlanma bölgelerini doyurabileceği miktardan daha fazla konsantrasyonda bulunuyorsa proteinlere bağlanma onun serbest konsantrasyonunu önemli ölçüde etkilemez. Ancak tersi de söz konusu olabilir. 14 14 7
15 15 İyon tuzağı ve böbreklerden ilaç atılımının değiştirilmesi Zayıf asit veya zayıf baz ilaçların dağılımını etkileyen olaylardan biri de iyon tuzağıdır. Pasif difüzyona uygun bir membranla ayrılmış iki kompartıman arasında ph farkı varsa, bu farka bağlı olarak ilaç daha fazla iyonize olabileceği kompartımanda toplanır. İyonize olmayan kısımlar membrandan geçebildiği için her iki kompartımanda eşit miktarda bulunur. Örn. aşırı dozda zayıf asit almış hastada idrarın alkali hale getirilmesi ile (bikarbonat, asetazolamid, sitrat, laktat veya asetat verilerek) ilacın iyon halinde kalması ve tübüler reabsorbsiyonunun azaltılması sağlanabilir. Zayıf baz yapısında bir ilacın idrarla atılımı ise, idrarın NH 4 Cl, askorbik veya mandelik asit ile asit hale getirilmesi ile hızlanır. 16 16 8
İlaçların agonistik etkileri I Agonizma: Bir ilacın etkisinin diğer bir ilaç tarafından arttırılması. Sumasyon (aditif etkileşme): Benzer etkiyi oluşturan ilaçlar birlikte verildiklerinde oluşturdukları kombine etkinin, bunların tek başlarına oluşturdukları etkilerin matematiksel toplamına eşit olmasıdır (1 + 1 = 2). Örn. asetilsalisilik asit + parasetamol 17 17 İlaçların agonistik etkileri II Sinerjizm: Kombine edilen iki ilacın meydana getirdiği etkinin, her birinin tek başına meydana getireceği etkinin cebirsel toplamından daha büyük olması (1 + 1 = 3). Örn. ampisilin + sulbaktam veya trimetoprim + sülfametoksazol. Potansiyalizasyon (supra-aditif etki): Kendisi tek başına verildiğinde beklenen etkiyi yaratmayan bir ilacın diğer bir ilacın etkisini arttırmasıdır (0 + 1 = 2). Örn. kokainin katekolaminlerin etkisini arttırması. Ayrıca bir ilaç diğerinin reseptör sıklığını arttırarak etkisini potansiyalize edebilir (örn. tiroksinin, beta reseptör sıklığını arttırıp katekolaminlerin etkisini potansiyalize etmesi). 18 18 9
19 19 İlaç antagonizması I Kimyasal antagonizma: Antagonistin, agonist ile kimyasal olarak birleşerek onu etkisiz hale getirmesidir. Kimyasal antagonistlerin çoğu antidot olarak kullanılır. Farmakolojik antagonizma: Etkileri doğrudan veya dolaylı olarak aynı reseptöre bağlanabilen iki ilaç arasındaki antagonizma şeklidir. Farmakolojik antagonizma kompetetif veya non-kompetetif türde olabilir. 20 20 10
21 21 Reversibl kompetetif antagonizma I En sık rastlanan antagonizma türüdür. Kompetetif antagonist, agonistle aynı reseptörün aynı bağlanma bölgesiyle yarışarak etki yapmasını engelleyen ilaçtır. Reversibl kompetetif antagonizmada antagonist varlığında agonistin log konsantrasyon-yanıt eğrisi, eğimi veya maksimum değeri değişmeden sağa kayar, kayma miktarına doz oranı (r) denir. Doz oranı antagonist konsantrasyonu ile lineer olarak artar. Bu şekilde ölçülen antagonist afinitesi reseptör sınıflandırmasında kullanılır. 22 22 11
Reversibl kompetetif antagonizma II 23 23 Non-kompetetif antagonizma I Non-kompetetif antagonist: Agonistle aynı bölgeye bağlanmayan antagonisttir. İrreversibl antagonizma: Non-kompetetif antagonizmanın bir türüdür. Antagonistler reseptörlere kovalent bağlarla irreversibl olarak bağlanırlar. Bu durumda (yedek reseptör yoksa) agonistin dozu ne kadar arttırılırsa arttırılsın yanıt maksimuma ulaşmaz ve doz-yanıt eğrisinin şekli değişir. 24 24 12
Non-kompetetif antagonizma II 25 25 Fizyolojik antagonizma: İlaçların birbirlerine zıt fizyolojik etkiler oluşturmalarıdır (örn. noradrenalin ve histaminin kan basıncı üzerine birbirine zıt etkileri). 26 26 13
Farmakokinetik Etkileşimler 27 İlaçlar birbirleriyle emilim, dağılım, metabolizma ve atılım düzeyinde etkileşebilirler. Bu etkileşimler sonucunda emilim azaltılırsa veya metabolizması hızlandırılırsa etkisi ve plazma konsantrasyonunda azalma, metabolizması inhibe edilirse etkide artma ve plazma konsantrasyonunda yükselmeye neden olur. Bu durumlar özellikle terapötik pencereleri dar olan ve uzun süre kullanılması gereken ilaçlarda daha fazla önem taşır. İlaç etkileşimlerinin örnekleri çok fazla sayıdadır. Modern tıpta bu etkileşimlerin olmadığının sağlıklı kontrolü, reçetedeki ilaçların etkileşimlerini araştıran bilgisayar programlarıyla yapılmaktadır. 27 28 28 14
29 29 30 30 15
31 31 32 32 16
33 33 34 34 17
35 35 Teşekkürler 36 36 18