KONGREDEN AKILDA KALANLAR- MEME KANSERİ PROF. DR. HÜSEYİN ENGİN 23 MART 2014-ANTALYA
SON 2 YILIN PRATİĞİ DEĞİŞTİREN YAYINLARI-MEME KANSERİ GIM-2 (Cognetti, SABCS) 2051 nod (+) hasta %60-1-3 nod (+) 7 yıllık takip FU çok gerekli değil Doz dens etkili olan grup varmı? (ER, PR negatif, >4 nod (+), genç yaş)
SON 2 YILIN PRATİĞİ DEĞİŞTİREN YAYINLARI-MEME KANSERİ 6 kür TAC 10 yıllık kardiyotoksisite sonuçları kötü Hedefe yönelik tedavi: Trastuzumab standart Hedefe yönelik tedavi: Bevacizumab etkin değil BETH (Her-2 pozitif) BEATRİCE (Triple negatif)
SON 2 YILIN PRATİĞİ DEĞİŞTİREN YAYINLARI-MEME KANSERİ HormonalTedavi; - Cuzick et al, Lancet Oncol 2010, 6-8 yıllar arasında nüksler tepe yapıyor - ATLAS (5 yıl vs 10 yıl tamoxifen) 5 yıl üzerine 5 yıl tamoksifen nüks ve mortaliteyi azaltıyor, yarar 10-15. yıllar arasında da devam ediyor Uzatılmış tedavi HER-2 negatifde etkili, Her-2 pozitifde etkili değil
SON 2 YILIN PRATİĞİ DEĞİŞTİREN YAYINLARI-MEME KANSERİ Lancet 2013 attom ve ATLAS toplu sonuçları yayınlandı-uzatılmış tedavi ile DFS ve OS daha iyi Neoadjuvan tedavi; GeparSixto trial CALGB 40603-Bevacizumab yeri yok NeoSphere Tryphaena
SON 2 YILIN PRATİĞİ DEĞİŞTİREN YAYINLARI-MEME KANSERİ Her-2 pozitif hastalık- KT + eşzamanlı Trastuzumab Sağkalım PCR ile ilişkili Dual blokaj PCR arttırabilir, EFS ve OS katkısı sağlayabilir
SONUÇ Adjuvan tedavide değişim yok. Bazı alt gruplarda doz yoğun tedavi etkili olabilir Bevacizumab neoadjuvan tedavide yeri yok Tmx ile uzatılmış adjuvan hormonal tedavi
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-HER2 POZİTİF Tüm basamaklarda HER2 blokajı devam etmelidir İdeal bir strateji henüz yoktur Çoğu hastada KTile birlikte uygulanır KT eklenmesi önemli (sağkalım avantajı) Seçilmiş hastalarda Trastuzumab monoterapi, Lapatinib+Trastuzumab kombinasyonu Hastalık hızlı seyirli değilse veya semptomatik değilse, ciddi hayatı tehdit eden viseral tutulum yoksa endokrin tedavi ile birlikte uygulanabilir
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-HER2 POZİTİF Günümüzde HER2 blokajı 4 ajan mevcuttur 1. Trastuzumab 2. Pertuzumab (Trastuzumab ile kombine uygulanır (KLEOPATRA), 1. basamakta veri var, sonraki basamaklarda bilmiyoruz, progresyon olduğunda devam edelimmi?) 3. Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) (2. basamakta (EMILIA) ve sonraki basamaklarda daetkili, 1.basamak çalışmaları devam ediyor) 4. Lapatinib (1. basamakta yeri yok (CEREBEL), 2 basamak EGF100151 Lap+Capecitabine, EGF104900 Faz III Lap+Trastuzumab)
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-HER2 POZİTİF Trastuzumab Bevacizumab eklenmesinin katkısı yok G3626 çalışmasında Trastuzumab+Capecitabine tek ajan Capecitabine göre DFS ve OS avantajı Alternatif trastuzumab bazlı seçenekler Tek ajan KT ile (Paklitaxel, Docetaxel, Vinorelbine, Gemsitabin) Kombine KT ile; toksisite artar sağkalım avantajı olduğunu gösteren veri yoktur
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-HER2 POZİTİF Trastuzumab tek ajan olarak verilebilir ancak sınırlı veri tedavi ilişkili toksisite azalsada KT ile kombinasyona göre daha kötü sonuçlar (HERTAX trial) NCICCTGMA-31: Trastuzumab+Taksan>Lapatinib+Taksan
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-HER2 POZİTİF Diğer ajanlar; Neratinib Afatinib Everolimus; BOLERO-3: T altında 12 ay içinde progrese olan hastalarda Vinorelbine+T vsvin+t+everolimus 2013 ASCO PFS daha iyi (7 vs 5.8 ay), RR aynı (41 vs 37%), OS beklenmekte BOLERO-1 : T+Paclitaxel+Everolimus 1. basamak
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-HER2 POZİTİF Daha önceden adjuvan trastuzumab almayan hastalar; - T+P+Taksan - T+tek ajan Taksan - Trastuzumab+diğer KT
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-HER2 POZİTİF Daha önceden adjuvan Trastuzumab alan ve relaps hastalar; < 6 ay - T-DM1 - Trastuzumab+KT - Lapatinib kombinasyonu
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-HER2 POZİTİF 6 ay - T+P+Taksan - TDM-1 - Lapatinib kombinasyonu - Trastuzumab+KT
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-ÜÇLÜ NEGATİF Tüm meme kanserlerinin %15-20 TN; immünhistokimyasal ER,PR,C-ERB-B2 negatif Metaplastik %90, Medüller %95, adenoid kistik %90-100, apokrin (%40-60) TN Klinik pratikte TN meme kanseri ve basal like meme kanseri birbirlerinin yerine kullanılmaktadır Tüm bazal tümörler TN iken, tüm TN bazal değildir Yüksek rekürrens riski (İlk 3 yılda çok sonra stabil)
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-ÜÇLÜ NEGATİF Genç kadınlarda sık, BRCA1 mutasyonu ile ilişkili olma olasılığı yüksek Histolojik olarak yüksek dereceli, yüksek Ki-67 ve nekroz sık Lenfojen yoldan daha çok hematojen metastaz Daha az aksiller LN metastazı PFS ve OS daha kötü İnterval kanserler Tümör heterojenitesi fazla (intra ve inter)
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-ÜÇLÜ NEGATİF Viseral vebeyin metastazı sık Ekspresyon özelliği nedeniyle hormon ve trastuzumab tedavisi için uygun değildir Tedavi seçenekleri sitotoksik ajanlar ile sınırlıdır Temel tedavisi KT (Kombine rejimler daha etkili) Günümüzde tedavi sıralamasında spesifik bir algoritma yok Ktye HR (+) gruplara göre daha duyarlıdır Neoadjuvan KT çalışmalarında TN hasta grubunda patolojik tam yanıt oranları daha yüksektir
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-ÜÇLÜ NEGATİF Tam yanıt alınan hastalarda sağkalım sonuçları çok iyidir Fakat tam yanıt alınamayanlarda sağkalım kötü Antrasiklinler, Taksanlar, İxabepilone,platin türevlerinin etkinliği erken ve metastatik TN meme kanserinde gösterilmiştir Piccart 2008 metaanalizi Taksanlar > Antrasiklin Eribulin TN daha etkili (Bir çalışmada Capecitabinden daha etkili) Şu ana kadar onaylanmış standart hedefe yönelik tedavi yok (Bevacizumab?, RIBBON2)
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-ÜÇLÜ NEGATİF BRCAness PARP inhibitörleri; Seçilmemiş hasta gruplarında tek ajan yanıt pek yok, KT ile kombine edildiklerinde iyi tolere ediliyor, BRCA1/2 mutant tümörlerde etkili TP53mutasyonları en sık, sonra PIK3A (%10.7)
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-ÜÇLÜ NEGATİF Lehmann 2011 1. BL-1 2. BL-2 3. Immunomodulatory 4. Mesenchymal (M) 5. Mesenchymal Stem-Like (MSL) 6. Luminal Androjen Receptor
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-ÜÇLÜ NEGATİF TN meme kanserlerinin biyolojisinin daha iyi anlaşılmasıyla birlikte PI3K inhibitörleri, PARP inhibitörleri, AR blokerleri, Mtor inhibitörleri, HDAC inhibitörleri, HSP-90 inhibitörleri, MEK inhibitörleri veya PD-1 inhibitörlerinin tek başlarına veya kemoterapilerle birlikte kullanılması yoluyla yapılan preklinik ve klinik çalışmalar gelecek için ümit vaad eetmektedir
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-ENDOKRİN DUYARLI Hasta Seçimi; - Semptomsuz - Viseral metastaz yok veya limitli - Sadece kemik,yumuşak doku metastazı - Yavaş ilerleyici Tedavi Seçimi; - Her-2 durumu - Daha önceki tedavi öyküsü
METASTATİK MEME KANSERİNDE TEDAVİ SIRALAMASI NASIL OLMALI-ENDOKRİN DUYARLI 12 ay veya de nevo- 1. hat endokrin tedavi < 12 ay, tedavi altında progresyon- 2. hat teda vi Menapoz durumu
HER-2 NEGATİF 1. Hat Premenapozal Over ablasyonu veya supresyonu SERM SERM+Over ablasyonu/supresyonu AI kullanılmamalıdır 2. Hat Premenapozal Kullanılmamış ise over supresyonu Over supresyonu yapıldıysa, serum estradiol düzeyi ölçülür
HER-2 NEGATİF Estradiol seviyeleri yüksekse ablasyon Over supresyonu teyidi ardından postmenapozal gibi tedavi
HER-2 NEGATİF 1. Hat Postmenapozal AI SERM Fulvestrant (FIRST study, Fulvestrant vs Anastrozole, RR aynı, PFS daha iyi, faz II) Fulvestrant+Anastrozole (FACT; fark yok, SWOG s0226; PFS ve OS daha iyi) (kullanımı standart değil)
HER-2 NEGATİF 2. Hat Postmenapozal Çapraz direnç göstermeyen AI Fulvestrant (SoFEA study) SERM (AI sonrası veri çok az, %8,1) Endokrin Tedavi+Everolimus (BOLERO-2, GINECO)
HER-2 NEGATİF Exemestane+Entinostat Letrozole+Bevacizumab (LEA study, negatif) Palbociclib+Letrozol (faz II SABC 2012, 2 faz III çalışma devam ediyor)
HER-2 POZİTİF 1. Hat Premenapozal Trastuzumab+Tamoksifen 1. Hat Postmenapozal Trastuzumab+Anastrozole (TAnDEM study) Lapatinib+Letrozole 2. Hat Kemoterapi
MEME KANSERİNDE MUTASYON VARLIĞI FARKLI YAKLAŞIM GEREKTİRİRMİ? % 10 herediter % 85-90 BRCA Genç yaş (41-42) ER negatif Yüksek grade Üçlü negatif (TN) (%50) Prognoz? BRCA TN olan veya olmayan
Triple negatif olan hastalarda BRCA testi önerilmelimi? M.D. Anderson 2000 meme kanseri hastası retrospektif değerlendirme (BRCA testi hangi TNhastaya yapılmalı?) - 50 yaş altında aile anemnezi olmasada %17 pozitif, 40 yaş altında %25 pozitif (50 yaş altında TNhastalarda öneriliyor) - BRCA pozitif olma riski %10 ise test öneriliyor - Markov modeline göre test uygulaması meme kanseri riskini %23, over kanseri riskini %41 azaltır
NCCN 2011 Genetik BRCA testi için adaylar; 50 yaşından önce meme kanseri (TN 60 yaşından önce-aile anemnezi olmasa bile) DCIS (%27 BRCA1/2 pozitif, 2 yakın akraba ve BRCAPRO- %10) Ailede birden fazla erken yaşta meme kanseri olguları Over kanseri Aynı hastada meme ve over kanseri
NCCN 2011 Bilateral meme kanseri Erkek meme kanseri veya aile anamnezi
Genetik test önce kime yapılmalı? Ailede en erken yaşta meme kanseri tanısı almış hasta ile başlanır
BRCA (+)-CERRAHİ YAKLAŞIM Kontralateral meme kanseri riski %65 MKC, ünilateral veya bilateral mastektomi Over kanseri riski %50; Bilateral ooferektomi ER, PR pozitif premenapozal hastada ooferektomi sonrası AIkullanılabilir
BRCA (+)-MEDİKAL TEDAVİ - Adjuvan tedavi - Neoadjuvan tedavi - Metastatik hastalık (Platinum, PARP inhibitörleri)
Neoadjuvan tedavi Çok data yok Byrski et al: 25 hasta Neoadjuvan Cisplatin 75 mg/m2 3 haftada bir 4 kür Klinik cevap: %74 Tam patolojik cevap: %60
Neoadjuvan tedavi M.D. Anderson 1997-2009 arasında BRCA (+) ve neoadjuvan tedavi alan hastalar retrospektif değerlendirilmiş - 80 (%25) hasta BRCA pozitif - Tedavi- T+A veya A ardından T - BRCA1 pozitif hastalarda patolojik tam yanıt daha fazla - BRCA1 pozitif hastalar antrasiklin ve taksana negatif hastalara göre daha iyi yanıt veriyor
Neoadjuvan tedavi BRCA pozitif INFORM - N:200 (Dana Farber) - Prospektif - Neoadjuvan Cisplatin veya AC-Cerrahi- Cisplatin alanlara AC+/- Taksan - 6 merkezde
Metastatik Hastalık Tedavi PARP inhibisyonu - Olaparib BRCA pozitif hastada etkili - ABT-888+Temozolomide İsakoff BRCA1 %7.3, BRCA2 %12 TN %56 BRCA negatif olanlarda cevap yok
Metastatik Hastalıkta Tedavi PARP inhibitörleri BRCA mutasyonu olan hastalarda 3,4, ve 5. basamaklarda bile etkin Platinum+PARP - Randomize faz II ABT-888+/- Carboplatin - BMN+Carboplatin - Korelatif çalışmalar
Metastatik Hastalıkta Tedavi PM01183 - Tetrahydroisoquinolone grubu antitümör ajan - Yondelis in analoğu - DNA ya bağlanıp çift sarmal kırılmalara yol açıyor - Önceden PARP almış hastalarda da etkili - Faz II
SONUÇ BRCA ilişkili meme kanserlerinini çoğu TN Standart adjuvan (neo) A+/-T Metastatik BRCA (+) kanserlerde PARP inhibitörleri+/- platin ile çalışmalar sürüyor PARP inhibitörleri dirençli vakalarda yeni ajanlar ile çalışmalar sürüyor