İAH ve Pulmoner Hipertansiyon Tedavisi Dr.Levent Tabak İstanbul Tıp Fakültesi
Pulmoner Hipertansiyon TANIM Pulmoner arter ortalama basıncı normalde ~14 mm Hg) Pulmoner hipertansiyon; İstirahat sırasında > 25 mm Hg Efor sırasında > 30 mm Hg olmasıdır. PH derecesi Hafif Orta Şiddetli 26-35 mmhg 36-45 mmhg > 45 mmhg
PULMONER HİPERTANSİYON (Venedik 2003) 1.Pulmoner arteriel hipertansiyon 1.İdyopatik 2.Familyal 3.Sekonder a)kollajen Doku Hastalığı b)konjenital Pulmoner/Sistemik Şantlar c)portal Hipertansion d)hiv e)ilaç/toksin f) Diğer(Tiroid, glikojen depo hast,splenektomi,miyeloproliferatif hst 4.Venöz veya kapiller tutulum a)pulmoner venooklusif hastalık b)pulmoner kapiller hemanjiyomatozis 2. Pulmoner venöz hipertansiyon 1.Sol taraflı atrial/ventriküler hastalığı 2.Sol taraflı kapak hastalığı 3.Solunum sistemine bağlı PHT 1. KOAH 2. İnterstisyel Akciğer Hastalığı 3. Uyku bozuklukları 4. Alveoler hipoventilasyon 5. Yüksekte yaşama 6. Gelişimsel anomaliler 4.Kronik Tromboz/Emboliye bağlı PHT 1. Proximal arterlerde obstrüksiyon 2.Distal pulm. arterlerde obstrüksiyon 3.Nontrombotik PE(tm,parazit,yabancı cisim) 5.Diğer a)sarkoidoz b)histiyositozis X c) Lenfanjiomatozis d)pulmoner damarların kompresyonu(adenopati,tm)
Klinik Yorgunluk Dispne Göğüs ağrısı Bayılma Hemoptizi Hastalığın başlangıcı ile ilk semptomların görülmesi arasındaortalama3 yıl geçer.
PH Tanısında Kullanılan Testler PH Saptanması PH Etyoloji PAH değerlendirme Direkt PA grafi EKG Transtorasik EKO Solunum Fonksiyon Testi V/Q sintigrafi HRCT Spiral BT Pulmoner Anjiografi Kan Testleri&İmunoloji HIV testi Abdomen USG 6 dk Yürüme testi, Max VO2 Sağ kalp Kat+Vazoreaktivite
Direkt AC grafisi Sadece % 30-40 olguda yardımcı olabilir! Santral pulmoner arterlerde belirgin genişleme Periferik damarlarda azalma (Budanmış ağaç)
EKG Sağ atrium dilatasyonu Sağ ventrikül hipertrofisi bulguları Sağ dal bloğu bulguları (%55 sensitivite, %70 spesifite)
EKOKARDİOGRAFİ En iyi non-invaziv tanı yöntemidir. Sağ ventrikül ve atriumda genişleme Triküspid/pulmoner valv yetmezliği Pulmoner arter basıncının non-invaziv ölçümü
PH Tanısında Kullanılan Testler PH Saptanması PH Etyoloji PAH değerlendirme Direkt PA grafi EKG Transtorasik EKO Solunum Fonksiyon Testi V/Q sintigrafi HRCT Spiral BT Pulmoner Anjiografi Kan Testleri&İmunoloji HIV testi Abdomen USG 6 dk Yürüme testi, Max VO2 Sağ kalp Kat+Vazoreaktivite
Solunum Fonksiyon Testleri& Arter Kan Gazları PAH lı hastalarda akciğer volümleri ve DLCO da hafif- orta derecede azalma saptanır. PaO2 genellikle normal veya hafifçe düşüktür, PaCO2 ise alveoler hiperventilasyona bağlı düşüktür. PaCO2, hipoksik PH nedeni olan KOAH ta yüksektir, birlikte obstruksiyon da vardır. Akciğer volümleri ve DLCO da azalma IAH nı gösterir.
V/Q Sintigrafi PAH de tamamen normal olabilir V/Q mismatch in KTEPH nu IPAH dan ayırma sensivitesi %90-100, spesifitesi % 94-100 Veno-oklusiv hastalık ve KTEPH da V/Q benzer olduğu için HRCT gerekir.
Thorax BT/MRG Sağ ventrikül morfolojisi Sağ atrium morfolojisi Pulmoner arter morfolojisi Sağ ventrikül fonksiyonları *Hastalığın takibinde BTve MR ın değeri net değildir. *BT; parankim hakkında da bilgi sağlar
Pulmoner Anjiografi
PH Tanısında Kullanılan Testler PH Saptanması PH Etyoloji PAH değerlendirme Direkt PA grafi EKG Transtorasik EKO Solunum Fonksiyon Testi V/Q sintigrafi HRCT Spiral BT Pulmoner Anjiografi Kan Testleri&İmunoloji HIV testi Abdomen USG 6 dk Yürüme testi, Max VO2 Sağ kalp Kat+Vazoreaktivite
Egzersiz Testi 6 dakika yürüme testi veya kardiyopulmoner egzersiz testi önerilir PPH lu hastalarda fonksiyonel iyileşme ve tedaviye yanıtı en iyi egzersiz testleri gösterir
Kateterizasyon+Vazoreaktivite Testi IPAH lu hastaların tümüne kısa etkili bir ajan intravenöz (IV) epoprostenol, adenosine, veya inhale nitric oxide (NO) ile vazoreaktivite testi yaptırılmalıdır Öneri düzeyi: A. Skleroderma veya konjenital kalp hastalığı gibi altta yatan hastalığa bağlı PAH gelişen hastalarda vazoreaktivite testi yaptırılmalıdır. Öneri düzeyi:e/c
PAH Tedavi GENEL Oral antikoagülan Diüretik-flebotomi Oksijen Digoksin VAZODİLATÖR TEDAVİ Kalsiyum kanal blokerleri Endotelin reseptör antagonistleri Bosentan Sitaxsenten/Ambrisentan Prostasiklinler Epoprostenol, Treprostinil, Iloprost, Oral beraprost PDE-5 inhibitörleri (c-gmp artırıcı) Sildenafil CERRAHİ YÖNTEMLER Atriyal septostomi Akciğer transplantasyonu
Oral antikoagülan Trombofilik predispozisyon? pulmoner mikrosirkülasyon ve elastik pulmoner arterlerdeki trombotik değişikliklerdir. Fibrin parçalanma ürünlerinin damar proliferasyonu etkileri Coumadin kullananlarda prognoz kullanmayanlara göre daha iyi İdiopatik pulmoner hipertansiyonlu( IPHT ) hastalarda hedef INR değerleri Kuzey Amerika daki merkezlerin çoğunda 1.5-2.5 Avrupa daki merkezlerde 2-3 tür.
Diüretik Dekompanse sağ kalp yetmezliği olan hastalarda santral venöz basınç artışı, abdominal organ konjesyonu, periferal ödem ve ilerlemiş vakalarda asite yol açan sıvı retansiyonu görülür. Sağ kalp yetmezliği mevcudiyetinde uygun diüretik tedavisi PAH hastalarında belirgin semptomatik ve klinik fayda sağlar. İlaç ve doz seçimi..hekimin deneyimi Diüretik tedavi.serum elektrolitleri ve renal fonksiyonların takibi
Flebotomi Polisitemi kan viskositesini ve dolayısıyla pulmoner vasküler rezistansı artırır (özellikle Hct>%60) KOAH lı hastalarda yararlı Eisenmenger sendromunda zararı olabilir
Oksijen tedavisi LTOT pulmoner arter basıncını düşürür. O2 saturasyonunun %90 ın üzerinde tutulması önemli kabul edilir.pao2 < 65 mmhg da önerilir Oksijen tedavisi IPAH da nadiren yararlıdır Oksijen tedavisi sağ ventrikül ve solunum kasları için yararlıdır.
Digital-dobutamin Myokardial kontraktilitedeki azalmanın sağ kalp yetmezliği progresyonundaki primer olaylardan biri olduğu bilindiğinden tedavide inotropik ajanlar kullanılmaya başlanmıştır. IPHT da kısa dönem iv digoksin uygulanması kardiak out-put ta orta derecede bir yükselme ve dolaşımdaki norepinefrin düzeylerinde belirgin bir düşüşe yol açar. Pek çok merkezde Son dönem PAH hastalarına dobutamine tedavisi verilir. Uzun süreli kullanım???
Kalsiyum Kanal Blokerleri Düz kas hipertrofisi Vazokonstriksiyon Voltaj bağımlı potasyum kanal bozuklukları Rich ve ark.nejm,1992 Takip 1 yıl 3 yıl 5 yıl Vazoreaktivite (-) %68 %47 %38 Vazoreaktivite(+)& yüksek doz KKB %94 %94 %94 Sadece vazodilatatör cevap testi(+) hastalarda Yan etkiler yakın takip edilmeli Nifedipin (Bradikardiye yatkınlık durumunda) Diltizem (Taşikardiye yatkınlık durumunda) ***Verapamil : Negatif inotropik etki nedeniyle kaçınılmalı A/F!
Kalsiyum Kanal Blokerleri Vazoreaktif hastalar için tedaviye düşük dozlarda başlanılması önerilir; Yavaş salınımlı nifedipin 30 mg 2x1 Diltiazem 60 mg 3x1 Doz takip eden haftalarda giderek arttırılır ve max. tolere edilebilen düzeye gelinir. Nifedipin için -> 120-240 mg/gün Diltiazem için -> 240-720 mg/gün *Doz artışını kısıtlayan faktörler genellikle sistemik hipotansiyon ve alt ekstremite periferik ödemidir.
Pulmoner Arteriyal Hipertansiyon (Yeni tedaviler) Endotelin Hipoksi NO Prostasiklin C-GMP Vazokonstriksiyon Vazodilatasyon
Yeni ajanlar Prostasiklinler Epoprostenol Treprostinil Iloprost Beraprost Endotelin Reseptör Antagonistleri (ERA) Nonselektif ERA: (Bosentan) Spesifik A-reseptör blokerleri (Sitaxentan, Ambrisentan) Fosfodiesteraz 5 İnhibitörleri; Sildenafil
PAH, NYHA Sınıf III/IV Oral antikoagulanlar, Diüretikler, O2, Digoksin Pozitif Uzman Merkeze Yönlendirme Vazoreaktivite Testi Negatif Oral Kalsiyum Kanal Blokerleri Cevap var mı? NYHA III NYHA IV Evet Kalsiyum Kanal Blokerlerine devam Hayır Endotelin res. antagonistleri Bosentan(A) veya Prostanoid analogları İloprost(B)Treprostanil(B)Beraprost veya Devamlı IV Prostasiklin Epoprostenol (A) PDE5 İnhibitörleri-Sildenafil (C) Cevap yoksa/ kötüleşiyorsa Kombine tedavi? Kronik IV Epoprostenol(A) Bosentan(B) Treprostinil (B) Iloprost IV(C) Balon atrial septostomi ±Akciğer Tx
PH ve IAH survi Solunum sistemi semptomları ortaya çıkıp tanı konulduktan sonra tahmin edilen ortalama survi 2.5-5 yıldır 1-yıllıkyear survi oranı; % 45 PAP> 50 mmhg ve İPF % 83 PAP< 50 mm Hg ve İPF Bu hasta grubunda çalışma yapabilmek için kısa bir süre söz konusudur
PA Akciğer Grafisi PA akciğer grafisinde pulmoner hipertansiyonu düşündüren bulgusu olan hastalarda prognoz pulmoner arter genişlemesi olmayanlara göre daha kötüdür.
Ekokardiyografi Pulmoner hipertansiyonun non invaziv taramasında yaygın olarak kullanılan ekokardiyografi, ilerlemiş akciğer hastalığı olanlarda daha az kullanışlıdır; sensitivite; % 85 spesifite; % 55 positif prediktif; % 52 Negatif prediktif; % 87
V/Q Sintigrafi PAH de tamamen normal olabilir V/Q mismatch in KTEPH nu IPAH dan ayırma sensivitesi %90-100, spesifitesi % 94-100 Veno-oklusiv hastalık ve KTEPH da V/Q benzer olduğu için HRCT gerekir. Ventilasyon/perfüzyon defektleri parankim hastalıklarında match eder
PH-SFT ilişkisi FVC beklenenin % 50-80; pulmoner hipertansiyon egzersiz sırasında oluşabilir FVC < % 50 veya DLCO < % 45 : Pulmoner hipertansiyon istirahatte de oluşabilir
IAH-PH Tedavisi IAH da görülen pulmoner hipertansiyon tedavisi için yeterli düzeyde veri yoktur İAH hastalarında vazodilatasyonun bazı teorik riskleri vardır Vazodilatasyon fibrotik akciğer alanlarında kan akımını artırıp ventilasyon/perfüzyon dengesini bozabilir Şant oranının artmasına bağlı olarak ıntravenöz prostasiklin uygulanan hastalarda oksijen basıncının düştüğü gözlenmiştir. Buna karşın NO inhalasyonu ve sildenafil kullananlarda ventilasyon perfüzyon dengesi korunduğundan oksijen basıncı azalmadan pulmoner vasküler direnç azalabilmektedir. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:895-900
ÖNERİ DÜZEYİ Ajan IPAH Diğer PAH Coumadin B E/C O2 E/A E/A Diüretik/Flebotomi Digoxin?? KKB B E/B EA? NYHA III NYHA IV Bosentan A.B Epoprostenol A.B Treprostinil B.B Iloprost B.C Beraprost!...! Sildenafil C
İAH da PH Tedavisi İleri İAH da pulmoner hipertansiyon sıktır ve prognoz kötüdür. Pulmoner hipertansiyona yönelik tedavi küçük çaplı çalışmalarda denenmiştir. İAH hastalarında pulmoner hipertansiyon tedavisinin etkinlik ve güvenirliliğini belirleyecek daha büyük çaplı araştırmalara gereksinim vardır.
PAH Tedavi Özet GENEL Oral antikoagülan Diüretik-flebotomi + Fizyoterapi Oksijen İnfeksiyon kontrolü Digoksin VAZODİLATÖR TEDAVİ Kalsiyum kanal blokerleri Endotelin reseptör antagonistleri? Bosentan Sitaxsenten/Ambrisentan Prostasiklinler Epoprostenol, Treprostinil, Iloprost, Oral beraprost PDE-5 inhibitörleri (c-gmp artırıcı) Sildenafil CERRAHİ YÖNTEMLER Atriyal septostomi Akciğer transplantasyonu
KAYNAK Medical Therapy For Pulmonary Arterial Hypertension ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines David B. Badesch, Steve H. Abman, Gregory S. Ahearn, Robyn J. Barst, Douglas C. McCrory, MHSc; Gerald Simonneau,Vallerie V. McLaughlin Chest 2004;126;35-62 Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension Nazzarone Galie, Adam Torbicki, Robyn Barst, Philippe Dartevelle, Shelia Haworth, Tim Higenbottam, Horst olschewki, Andrew Peacock, Guiseppe Pietra, Lewis J Rubin European Heart Journal 2004; 25: 2243-2278
B-type natriuretic peptide Echocardiography occasionally misses pulmonary hypertension when no tricuspid regurgitant jet is present It overestimates pulmonary hypertension by more than Hg in a significant number of patients. than 10 mm Hg in a significant number of patients. B-type natriuretic peptide has been suggested as a surrogate for pulmonary hypertension in ILD, limited data confirm its utility for this purpose
Patients with PAH in functional class II who are not candidates for, or who have failed, CCB therapy may benefit from treatment. However, limited data are available, and no specific drug can be recommended. Enrollment in clinical trials is encouraged. Level of evidence: expert opinion; benefit: intermediate; grade of recommendation: E/B
Patients with PAH in functional class III who are not candidates for, or who have failed, CCB therapy are candidates for long-term therapy with: a. Endothelin-receptor antagonists (bosentan). Level of evidence: good; benefit: substantial; grade of recommendation: A. b. IV epoprostenol. Level of evidence: good; benefit: substantial; grade of recommendation: A. c. Subcutaneous treprostinil. Level of evidence: fair; benefit: intermediate; grade of recommendation: B. d. Inhaled iloprost. Level of evidence: fair; benefit: intermediate; grade of recommendation: B. e. Beraprost. Level of evidence: good; benefit: conflicting; grade of recommendation: I.
Patients with PAH in functional class IV who are not candidates for, or who have failed, CCB therapy are candidates for long-term therapy with IV epoprostenol (treatment of choice). Level of evidence: good; benefit: substantial; grade of recommendation: A. Other treatments available for patients with PAH in functional class IV include, in no hierarchical order: a. Endothelin-receptor antagonists (bosentan). Level of evidence: fair; benefit: intermediate; grade of recommendation: B. b. Subcutaneous treprostinil. Level of evidence: fair; benefit: intermediate; grade of recommendation: B. c. Inhaled iloprost. Level of evidence: low; benefit: small; grade of recommendation: C
FONKSİYONEL DEĞERLENDİRME 1. SINIF: Fizik aktivitede kısıtlanma yok. Günlük sıradan fizik aktivite dispne ve yorgunlukta artma, göğüs ağrısı ya da senkop oluşturmaz. 2. SINIF: Fizik aktivitede hafif kısıtlanma var. Dinlenirken normal. Normal fiziksel aktivite dispne ve yorgunlukta artma, göğüs ağrısı ya da senkop oluşturur. 3. SINIF: Fizik aktivitede belirgin kısıtlanma var. Dinlenirken normal. Hafif bir fizik aktivite bile dispne ve yorgunlukta artma, göğüs ağrısı ya da senkop oluşturur. 4. SINIF: Dispne ve/veya yorgunluk dinlenirken de vardır. Belirgin kalp yetmezliği bulguları vardır. * Evian sempozyumu, 1998
KANIT DÜZEYİ I. Çok sayıda randomize, kontrollü çalışmaların meta-analizi ile elde edilen veri. Düşük yalancı pozitif ve düşük yalancı negatif hatası olan randomize çalışmalar. II. En az bir randomize kontrollü çalışmadan elde edilen veri. Yüksek yalancı pozitif ve yüksek yalancı negatif hatası olan randomize çalışmalar. III. Non-randomize, tek-grup kontrollü, pre-post kohort, zaman veya eşleştirilmiş olgu kontrol serileri IV. İyi planlanmış deneysel olmayan çalışmalar karşılaştırmalı ve korrelasyonel deskriptiv çalışmalar ve olgu çalışmaları V. Olgu raporları ve klinik örnekler
ÖNERİ DERECESİ A. Tip I veri var veya çok sayıda II, III veya IV düzeyinde çalışmada tutarlı bulgu var. B. Tip II, III ve IV veriler var ve bulgular genellikle tutarlı. C. Tip II, III veya IV veriler var, fakat bulgular tutarlı değil. D. Çok az veya hiç sistemik ampirik veri yok. E. Uzman görüşü
Methodology and Grading for Pulmonary Hypertension Evidence Review and Guideline Development* Douglas C. McCrory, MD, MHS and Sandra Zelman Lewis, PhD Chest. 2004;126:11S-13S A = strong recommendation B = moderate recommendation C = weak recommendation D = negative recommendation I = no recommendation possible (inconclusive) E/A = strong recommendation based on expert opinion only E/B = moderate recommendation based on expert opinion only E/C = weak recommendation based on expert opinion only E/D = negative recommendation based on expert opinion only