IL-12/IL-23 Blokajı Dr. Veli Çobankara Pamukkale Üniversitesi
Psöriasiz ve etiyopatogenezi IL-12/IL-23 sitokini Ustekinumab Ustekinumab ile ilgi yapılan son 2 yıl içerisindeki çalışmalar. Etkinlik çalışmaları Güvenlik çalışmaları
Psöriasiz Psöriasiz en sık görülen kronik inflamatuar deri hastalığıdır. İnsaların %2 sinde psöriasiz görülebilir. Keratinositlerin aşırı çoğalmasına bağlı epidermisin kalınlaşması ile giden bir hastalıktır. Hastalık genelde 15-35 yaş arasında başlar ve hayatlarının çoğunda hastayı rahatsız eder. Plak psörasiz en sık görülen formudur. Psöriatik artrit psöriasiz görülen en önemli komorbit patolojisidir. Artrit dışında KAH, HT, Obesite, DM, metobolik sendrom sık görülmektedir. Cilt lezyonları hastanın yaşam kalitesini olumsuz etkilemektedir. Depresyon psöriasize çok sık eşlik etmektedir. Psöriasiz düşük gelirli işler yapmak zorunda kalmaktadırlar. Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Psöriasiz Tedavisi Gün ışığı ve fototerapi dışında bir çok tedavi seçenekleri olmasına karşın psöriasiz için güvenli ve etkili bir tedavi daha tam tanımlanmamıştır. Metotreksat, siklosporin asitretin ve anti TNF ajanlar etkili ve yoğun olarak kullanılmaktadır. Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Psörasiz etiyopatogenezi Anormal bir immün yanıt Psöriasizde rol oynadığı düşünülmektedir. Birçok inflamatuar sitokinler psöriasizde rol oynamaktadır. IL-12 sitokinin ve onun uyardığı Th1 hücrelerinin psöriasizdeki rolü doksanlı yıllarda anlaşılmaya başlanmıştır. Hong K J. Immunology 1999
IL-12 IL-12 bir heterodimerik proteindir. P35 ve P40 olarak adlandırılan glikolize ve disülfit bağları ile bağlanan iki alt ünitesi vardır. Antijen sunma özelliği olan dentrik hücreler tarafından enfeksiyon ve inflamasyon durumunda salınır. IL-12 NK hücresini uyarır ayrıca CD4+ T hücresini uyararak Th1 hücresine dönüşmesine neden olur. Yawalker n J.Invest Dermatology
Birçok çalışma sonucuna göre IL-12 ve 23 sitokinin merkezi bir rol oynadığı gösterilmiştir. IL-12 ve IL-23 ortak proteini P40 IL-23 sitokin reseptör gen polimorfizm i ile ilişkisi gösterilmiştir. IL-12 ve IL-23 İnterferon gamma düzeyi psöriasiz derisinde arttığı gösterilmiştir. Th1 ve Th17 hücreleri INF-ᵞ, IL-17 ve IL-22 gibi sitokin lerin salınmasını artırarak keratinositlerin uyarılmasına ve sitokin salgılamasına neden olur. Capon F. Hum Genet 2007, Torti DC. J Am Acad Dermatol 2007
IL-12/23 reseptörleri T hücreleri, NK, Monosit ve DC Hafıza T hücreleri Hafıza T hücresi
Ustekinumab IL-12 bloke etmek üzere dizayn edilmiş monoklonal antikordur. İnsan Ig eksprese eden transgenik (Medarex) farelerden elde edilmektedir. Tranjenik farelerden elde edilen Ig lerin yarılanma ömrü uygun ve immünojenisitesi düşük olması nedeniyle tercih edilmektedir. Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Ustekinumab IL-12 nin P40 ünitesine bağlanarak nötralize ettiği gösterilmiştir. P40 a bağlanan ustekinumuba IL-12 reseptörünün B1 zincirine bağlanır. Daha sonra yapılan çalışmalarda IL-23 ün de bloke edildiği gösterilmiştir. Bunun nedeni de IL-12 ve IL-23 tarafından ortak kullanılan P40 ünitesinin ustekinumab tarafından bloke edilmesi gösterilmiştir. Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Ustekinumab ın Psöriasizdeki etkileri Erken dönemlerde yapılan Faz I çalışmalarında Ustekinumab ın psöriasizde etkili olduğu gösterilmiştir. Toplam 2899 hastanın alındığı PHOENIX1, 2 ve 3 çalışmalarında üstekinumab ın psöriatik plakların, kaşıntının ve tırnak değişikliklerin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Başlangıç ve 4. haftada uygulanan 45 mg veya 90 mg dozu plaseboya üstün olduğu gösterilmiştir. PASI 50, PASI 75, PASI 90, PGA Parametrelerinde etkisi gösterilmiştir. Yarılanma ömrü uzun olması nedeniyle 12 haftada bir idame tedavisi uygulaması yeterlidir. Psöriasizde hafta 2 kez uygulanan 50 mg etanecepte üstün olduğu gösterilmiştir. Yeilding Ann. N.Y. Acad. Sci 2011
Ustekinumab ın Psöriatik artritte etkisi Faz II çalışmada ustekinumab ın PsA etkili olduğu gösterilmiştir. Faz II plasebo kontrollü çalışmada hastalar iki gruba ayrılmıştır. I. Grup 0,1,2,3. haftada 90 mg ustekinumab uygulanmış 12. haftada ACR 20 yanıtı primer sonlanım noktası olarak alınmış. II. Grup 0,1,2,3. haftada plasebo uygulanmış. 12,13,14 ve 15. haftada 63 mg ustekinumab uygulanmış 12. haftada değerlendirmede I. Grupta primer sonlanım ACR 20 %42 hastada, II. Grupta %14 hastada sağlanmıştır. PASI 75 I. Grubun %55 inde II. Grubun %5 inde karşılanmıştır. Gottlieb A Lancet 2009
Ustekinumab ın Son II yılı; Etkinlik
Faz III plasebo kontrollü çift kör multi centre çalışma Avrupa (397 hasta), Kuzey Amerika (175 hasta), Asyada (43 hasta) 104 merkezde yürütülmüştür. 3 aydan uzun süre MTX veya başka bir DMARD ve 1 aydan uzun süre NSAİİ kullanmasına karşın aktif psöriatik artriti olan şiş ve duyarlı eklem sayısı >5 ve CRP >3 mg/dl hastalar alınmış. I. Grup 45 mg, II. Grup 90 mg ustekinumab ve III. Grup plasebo verilmiştir. 0 ve 4. haftadan sonra 12 haftada bir ustekinumab uygulanmış. 16. haftadaki değerlendirmede %5 den az yanıt alınanlara plasebo alanlara 45 mg ustekinumab, 45 mg ustekinumab alanlara 90 mg ustekinumab verilmiştir. 24. hafta değerlendirmesinde plasebo alanlara 24. ve 28. haftadan sonra 12 haftada bir 45 mg ustekinumab verilmiştir. Primer sonlanım noktası 24. Haftada ACR 20 yanıtı alınmıştır.
45 mg grubuna 205, 90 mg grubuna 204 ve plasebo grubuna 206 hasta alınmıştır. 615 hastanın 330 u (%53.7 si erkek, 285 (%46.3 ü kadın hastaydı. 45 mg grubunda 87/205 (%42.4), 90 mg grubunda 101/204 (%49.5) ve plasebo grubunda 47/206 (%22.8) 24. hafta sonunda ACR 20 yanıtı alınmıştır. 52. haftadaki bulgularda plaseboya üstünlük devam etmiştir. Yan etki açısından 16. haftada ilaç grubu plasebodan farklı değilmiş.
Zamana göre ACR 20 yanıt veren hastaların oranı
Daktilit sayısında değişiklik
MASES entesit skorunda değişiklik
Ustekinumab psöriasizde olduğu gibi orta ve ağır şiddette PsA de de etkili gözükmektedir. Güvenlik açısından plasebodan farklı gözükmemektedir.
Maintance of efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis despite prior conventional nonbiologic and anti-tnf biologic therapy: 1 year results of the Psummit 2 trial Ritchlin CT ACR 2013 San Diego Bu çalışmada sadece NSAİ ve/veya MTX alan PsA hastaları değil anti-tnf kullanmış PsA hastalar da çalışmaya alınmıştır. 312 hasta Ustekinumab 45 mg, 90 mg ve plasebo alan 3 koldan çalışmaya alınmıştır. Primer sonlanım 24. haftada ACR 20 yanıtı alınmıştır. Sekonder sonlanım noktaları HAQ-DI, ACR 50, ACR70 ve PASI 75 alınmıştır. Hastalara 0 ve 4. ve 16. haftada pbo veya çalışma ilacı verilmiştir. 16. haftadaki değerlendirmede %5 < düzelme olmayanlara bir üst tedavi protokolüne geçilmiştir. 24. hafta değerlendirmesinden sonra PBO grubuna 24. 28. 40. haftada Ustekinumab uygulanmış Ritchlin CT ACR 2013 San Diego
Maintance of efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis despite prior conventional nonbiologic and anti-tnf biologic therapy: 1 year results of the Psummit 2 trial Ritchlin CT ACR 2013 San Diego Anti TNF kullanan hastaların şiş ve duyarlı eklem sayısı Anti TNF naive hastalara göre yüksekmiş. 24. haftada ustekinumab alan grubun ACR 20 oranları(%43.8) plasebo alanlara (%20.2) göre yüksek bulunmuştur(p<0.001). Benzer şekilde ACR 50 ve PASI 75 skorlarında düzelme gözlenmiştir. 52 hafta boyu etkinlik devam ettiği gösterilmiştir. MTX kullananlarda ACR 20 oranı 52. hafta %51, MTX kullanmayanlarda ACR 20 yanıtı %44 bulunmuştur. Ritchlin CT ACR 2013 San Diego
Maintenance of efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoraitic arthritis despite prior conventional nonbiologic and anti-tnf biologic therapy: 1 year of the Psummit 2 trial Anti TNF naivelerde ACR 20 yanıt %73 iken Anti-TNF kullananlara %41 dir Tek anti TNF kullananlarda ACR 20 yanıtı %55, 2 farklı anti- TNF kullananlarda %39 ve 3 lü anti TNF kullananlarda %30 dur Ustekinumab iyi tolere edilmiştir. Ölüm, tbc gözlenmemiştir. Yan etki oranları benzerdir %79 Ciddi yan etki %5.8 45 mg, %3.8 90 mg grubunda Anti TNF kullanmış 2 hastada biri meme CA(45 mg), diğeri skuamuz hücreli CA (90 mg) tanısı almıştır. %0.7 hastada ciddi enfeksiyon %1 hastada KAH bildirilmiştir. Ritchlin CT ACR 2013 San Diago
Ustekinumab for the treatment of patients with active ankylosing spondylitis: results of a 28-week, prostective, open-label, proof-of-concept study (TOPAS) Poddubnyy D ACR 2013 AS hastalarının RA hastaları gibi çok fazla tedavi seceği yoktur NSAİİ SLZ? Sonrası anti TNF ajanlar kullanılmaktadır IL-12/IL23 PsA etkili olduğu gösterilmiştir. Prospektif açık çalışmada Ustekinumabın AS deki etkinliği araştırılmıştır. Modifiye Newyork kriterlerine göre AS tanısı alan BASDAİ skoru 4 ün üstünde olan 20 hastaya 0,4, 16 ve 20. haftada 90 mg ustekinumab uygulanmıştır (TOPAS). Primer sonlanım noktası 24. haftada ASAS 40 skorunu karşılayan hasta oranı belirlenmiştir. Poddubnyy D ACR 2013
24. hafta sonunda ASAS 40 a ulaşan hastaların oranı %65, ASAS parsiyel remisyon oranı %30 ve BSADAİ skorunda %50 iyileşme sağlayan hasta oranı %55 olarak hesaplanmıştır. CRP düzeyinde belirgin bir düşme gözlenmezken. ASAS 40 yanıtı olanlarda CRP düzeyinde düşme gözlenmiştir. 1.1vs 3.3 mg/dl (p=0.008) Genel olarak iyi tolere edilmiştir. Poddubnyy D ACR 2013
ASDAS skoru 3.0±0.6 dan 2.0±1.1 e BASDAİ skoru 5.3±1.5 den 3.0±1.8 e BASFİ skoru 5.3±1.9 den 3.0±2.3 e BASMI skoru 1.6±1.4 den 1.3±1.2 e PGA skoru 6.3±1.6 den 3.3±2.4 e Genel ağrı 6.5±1.9 den 3.3±2.4 e Gece ağrısı 6.5±1.9 den 3.3±2.4 e ASAS NSAİ 68.7±37.9 den 33.3±33.6 e CRP düzeyi 5.9±5.5 den 6.4±7.1 e Poddubnyy D ACR 2013
Ustekinumab AS hastalarında birçok parametrede etkili gözükmektedir. %65 lik ASAS 40 yanıtı oldukça başarılı gözükmektedir. Paralel çalışmalarda MTX ın %10, abatacept in %13 ve anakinranın %20 cevabın olması Ustekinumabın AS hastalarında alternetif olabileceği konusunda fikir uyandırmıştır. Poddubnyy D ACR 2013
Ustekinumab is effective in inhibiting radiographic progression in patients with active psoriatik arthritis: integrated data analysis of two phase 3, randomized, placebo-controlled studies. Ritchlin T ACR 2013 San Diego ACR 2013 de Psummıt 1 ve Psummit2 çalışmasına alınan hastaların radyolojik verileri ile çalışma yapılmıştır. Şiş ve duyarlı eklem sayısı >5, CRP si >0.3 mg/dl olan NSAİİ ve/veya MTX kullanmış 615 hasta Psummıt 1 e, 132 hasta Psummit2 e ve 180 DMARD dışında anti-tnf kullanmış hastada Psummit 2 çalışmasına alınmıştır. Psummit1 ve Psummit 2 çalışmasına katılan 917 hastanın radyolojik verileri incelenmiştir. Çalışma başında, 24. haftada ve 52. haftada el ve ayak grafileri çekilmiştir. Grafiler tedaviye ve hastalara kör iki kişi tarafından değerlendirilmiştir. PsA modifiye van der Heijde-Sharp skoru kullanılarak erozyon ve eklem aralığında daralma hesaplanmış Her iki çalışmanın hastalarının bazal özellikleri benzerlik gösteriyormuş. Bütün hastalar ele alındığında 52. hafta sonunda ustekinumab ın radyolojik ilerleme üzerine olan olumlu etkinin korunduğu görülmüştür. Psummit1 ve Psummit2 çalışmaları ayrı ayrı değerlendirildiğinde Psummıt1 radyolojik ilerleme üzerinde olumlu etkileri devam ederken Psummit 2 deki hastalarda plasebodan farklı olmadığı gözlendi.
Güvenlik
Long-Term safety of ustekinumab: 5 Years of Follow-up from the psoriasis clinical development program including in patients with PsA. Papp K EULAR 2013 PHOENİX-1, PHOENİX-2 ve ACCEPT çalışmasına katılan hastaların 5. yıl verileri psöriasiz ve PsA olmasına göre alt grup analizleri yapılmış. Hastalar 45 veya 90 mg 12 haftada bir sc olarak ustekinumab uygulamışlar. 3117 hasta ustekinumab almıştır. 858 hasta artriti varmış PSO ile PsA hastalarının advers olay (250), enfeksiyon (92), ciddi advers olay (8.59), ciddi enfeksiyon (1.53) ve malinite gelişimi açısında fark gözlenmemiştir. Papp K EULAR 2013
The safety of ustekinumab treatment in patients with moderate-to-severe psoriasis and latent tuberculosis infection Tsai TF British Journal of dermatology 167; 2012 Ustekinumab kullanan psoriasis li hastalarda latent tuberkülozun İNH profilaksisinin etkinliğinin araştırılması Toplam 5 faz III ustekinumab çalışmasına katılan 3177 psöriasizli hastanın verileri analiz edilmiştir. Tdt veya quentiferon testi pozitif olanlar latent tbc tanısı almıştır. Asya kökenli 279 psöriasiz hastasının 66 ında diğer ırklardan olan 2898 hastanın 101 inde latent tbc tespit edilmiştir. Bütün hastalara INH verilmiştir. INH e bağlı yan etki bütün gruplarda plasebo, 45 mg ve 90 mg grubunda benzer bulunmuştur. INH kullanımına bağlı ALT yüksekliği benzer bulunmuştur. INH toksisitesine bağlı ilaç bırakma %3 bulunmuştur. INH bağlı yan etki 28 hafta süresince değişmemiştir. Aktif tbc olgusu çalışma süresince gözlenmemiştir.
Lebwohl M J Am Acad Dermatol 2012
Daha önce orta ve ciddi şiddette psöriasizi olan hastalarda ustekinumab ın kullanıldığı faz 2, faz 3 çalışmalarda güvenlik verileri ayrı ayrı yayınlanmıştır. Bu çalışmada Faz 2 (36 haftalık), faz 3 çalışmaları Phoenix 2 (52 haftalık), Accept (64 haftalık) Phoenix 1 (76 haftalık) çalışmalarının güvenlik verileri havuzda toplanarak analiz edilmiştir. 1852 hasta en az 1yıl, 1247 hasta en az 2 yıl ve 157 hasta en az 3 yıl ustekinumab kullanmıştır. Faz 2 çalışmada hastalar 4 kez haftada bir 45 veya 90 mg usteknumab kullanmıştır Phoenix 1 ve 2 çalışmasında hastalar 0,4. haftadan sonra 12 haftada bir ustekinumab almıştır. Accept çalışmasında da 45 ve 90 mg ustekinumab kullanılmıştır. Kontrol grubu etanercept 2x50 mg/hafta kullanmıştır. Lebwohl M J Am Acad Dermatol 2012
Faz 2 çalışmasına ustekinumab Th1 yolağı baskıladığı ve Th2 yolağı uyarabileceği için astım hastaları alınmamıştır. Faz 3 çalışmalara astım ve allerji öyküsü olanlar da alınmıştır. Plasebo döneminde olumsuz bir reaksiyon görülmemiştir. Uzun dönemde de sorun gözlenmemiştir
Gordon KB J Am Acad Dermatol