Laboratuvar Test Sonuçlarının Değerlendirilmesi ve Tıbbi Karar Düzeyleri. Dr. Yahya R. Laleli Düzen Laboratuvarlar Grubu

Laboratuvar Test Sonuçlarının Değerlendirilmesi ve Tıbbi Karar Düzeyleri Dr. Yahya R. Laleli Düzen Laboratuvarlar Grubu

Laboratuvar Test Sonuçlarının Değerlendirilmesi ve Tıbbi Karar Düzeyleri: Sunu Kapsamı Laboratuvar Sonuçlarının Değerlendirilmesi Referans Aralığı Tanımı, Artıları Eksileri Tanısal Karar Cut Off ROC/LoRe (Frank H. Wians Jr, 2009 & DeBari VA, 2006) Tıbbi Karar Düzeyi Tanımı, Statland BE, 1987 Tıbbi Karar Düzeyi Üzerine Örneklemeler

Laboratuvar Sonuçlarını Nasıl Yorumlarız? 1. Referans aralığı olarak kabul ettiğimiz değer kümesinin içinde olup olmadığına, 2. Farklı test sonuçlarının birbiriyle ilişkisine, 3. Testlerden elde edilen ardışık sonuçlardaki farkın düzeyine, 4. Sonuçların şahsın kliniğiyle uyumuna, 5. Zamana bağlı değişikliğin biyolojik değişiklikten farklı olup olmadığına göre yorumlarız. Öneri: T Değeri = (Test Sonucu hast. Ortalama ref ) / SD ref

RA değerinin ferde bağlı değişikliği belirlemedeki rolü; a. analitik kalitesine (Kesinlik %CV ve Yanlılık/Bias) b. ii fert içi ve fertler arası biyolojik varyasyonun oranına

Sağlıklı Hastalıklı ARD ÜRD ARD ÜRD Kişiye Özelliği Yüksek Analiz ARD ÜRD ARD ÜRD Kişiye Özelliği Düşük Analiz Fert içi biyolojik varyasyon, fertler arası biyolojik varyasyondan ne kadar küçükse (ii<1,4) RA ferde bağlı değişimi belirlemede o kadar yetersizdir. ii<0,6 olanlarda ise kullanılamaz.

Bir çok hekim karar vermede Referans Aralığı Kavramına güveniyor ve kolayda kullanıyorsa da; Referans aralığı (RA) içindeki değer, aranan parametreyle ilgili hastalığı dışlamaz, fakat olasılık ihtimalini de arttırmaz. Sonucun RA dışında olması da hastalığı belirlemez, sonuç referans aralığından ne kadar uzaksa hastalık ihtimali o kadar yüksektir. Referans aralığının ferde bağlı değişimi göstermede kullanılıp kullanılamayacağı fert içi ve fertler arası biyolojik varyasyonun oranına bağlıdır. Buna bağlı olarak: a. Referans aralığı ne kadar darsa yanlış pozitiflik o kadar yüksektir (düşük özgüllük) b. Referans aralığı ne kadar geniş ise yanlış negatiflik o kadar yüksektir (düşük hassasiyet) Semptomatik bireyler için ayrı bir referans aralığı mı olmalı?

Karar Seviyeleri Referans aralıkları klinik karar için yeterli değildir. Bir sonucun referans aralığı içinde veya dışında olmasına bağlı olarak klinik bir karara varılmamalıdır. Karar seviyesi: altında ya da üstünde kalan değerlerde belirli bir işlemin yapılması gereken eşik değerdir. Karar seviyeleri: genellikle, bireyi belirli bir klinik gruba dahil etme ya da etmemeye yönelik limit değerlerdir. Ya da, belirli bir analit karar seviyesindeki değere ulaştığında anlamlı muhtemel fizyolojik etkilerin olacağına dair uyarı sağlamaktadır. Yani RA dan farklı bir kavramdır.

Learning Needs in Clinical Biochemistry, Ann of Clin, 2008)

Tanısal kesinlik yönünden en sık rastlanan hata sebebi? Barkodlama? Örnek toplama? Örnek analizi? Sonuç raporlama? M Laposata MD PhD, 2004

Tanısal kesinlik yönünden en sık rastlanan hata sebebi? Barkodlama? Örnek toplama? Örnek analizi? Sonuç raporlama? HİÇBİRİ M Laposata MD PhD, 2004

Tanısal kesinlik yönünden en sık rastlanan hata sebep(ler)i? Klinisyenin uygunsuz test isteği? Test sonuçlarının yetersiz/yanlış yorumu? M Laposata MD PhD, 2004

Tanısal kesinlik yönünden en sık rastlanan hata sebep(ler)i? Klinisyenin uygunsuz test isteği? Test sonuçlarının yetersiz/yanlış yorumu? HEPSİ M Laposata MD PhD, 2004

Doğru test mi istendi? Alınan sonuç ile aksiyon arasındaki uyumsuzluk Aksiyon Test istemi Rapor yorumlama Numune alımı Raporlama Tanımlama Analiz Transportasyon Hazırlama Herhangi bir laboratuvar testinin yapılmasındaki 9 basamak Lundberg, 1981

Klinisyenin Test Sonucundan Cevap Beklediği Konular ve Tanısal Karar Düzeyleri Birey hasta mı? Evet ise, durumunun kaynağı ne? Durumu ne kadar ciddi? Ne kadar hızlı müdahale etmeliyim?

Cevap olarak bulduğumuz çözümler: Tanısal karar Cut off tanımı Tıbbi Karar Düzeyinin Belirlenmesi Mahalonobis grafiği, Çoklu verilerden oluşan tek testin her bir parametre ve her parametre bir arada değerlendirilmesi, Çoklu test sonuçlarının (test panellerinin) risk yüklerinin kümülatif değerlendirilmesi, Çoklu testlerin kümülatif risklerine, fenotipe bağlı risklerin cinsiyet, bel çevresi, kan basıncı gibi, ilave edilerek değerlendirilmesi Aynı teste ait sonuçlar arasındaki farkın biyolojik varyasyona göre değerlendirilmesi

Tıbbi Karar Düzeyinin Belirlenmesi ROC Eğrisi, Tanısal karar Cut off Tanımı Testin tanısal karar düzeyi (cut-off): farklı test sonuç düzeylerinden (predictor variable) elde edilen hassasiyet ve özgüllük (1-hassasiyet) verilerine dayanarak oluşturulan ROC eğrisi ve bu eğrinin fonksiyonundan outcome probability P ile belirlenir.

ROC/LoRe DeBari VA, 2006 Klinik karar seviyeleri ( cut off değerleri) nin belirlenmesi belirleyici değişken (BD) in farklı seviyelerdeki sensitivite ve spesifisite analizlerini içerir. İkili değeri olan sonuç seçimi ve sürekli BD arasındaki ilişkinin istatistiksel anlamlılığı çoğunlukla lojistik regresyon (LoRe) ile test edilir. LoRe aynı zamanda BD nin farklı seviyeleri için sonuç olasılığını (P) da verir. Olasılık eğrisinin birinci [ƒ (P)] ve ikinci [ƒ (P)] dereceden türevi alınarak oluşturulan grafikte ƒ (P) = 0 olan nokta tanısal karar düzeyi olarak alınır. DeBari VA. (2006) Ann Clin Lab Sci 36:194 200.

Karar Düzeyinin Belirlenmesi LoRe Tip A x = 45,5 Sensitivite f (P) x = 46,8 1 Spesifisite ROC eğrisi ve küçük grafikte IIA serisi için f (P). Eğrilerden hesaplanan karar seviyeleri x olarak belirtilmiştir. DeBari VA. (2006) Ann Clin Lab Sci 36:194 200.

Prostat Spesifik Antijen (PSA) Analitini Örnek Olarak Kullanarak Tanısal Sensitivite ve Spesifisitenin Gösterimi Sağlıklı ve Benign Hastalık Prostat Kanseri Yanlış Negatif %20 Yanlış Pozitif %70 February 2009 j Volume 40 Number 2 j LABMEDICINE

Statland BE, 1987 Tıbbi Karar Düzeyleri Test sonucunun düzeyi ile test sonuçlarının belirleyici gücü arasındaki ilişki tanımlanmıştır. Karar seviyeleri, test sonucunun düzeyi ile klinik değer arasında bağ kurularak belirlenir. Karar seviyesi, altında ya da üstünde kalan değerlerde belirli bir işlemin yapılması gereken eşik değerdir. Karar seviyeleri, genellikle, bireyi belirli bir klinik gruba dahil etme ya da etmeme için kullanılan limit değerlerdir. Ya da, belirli bir analit karar seviyesindeki değere ulaştığında anlamlı muhtemel fizyolojik etkilerin olacağına dair uyarı sağlamaktadır. Buna göre, toplumdaki sağlıklı ve hasta popülasyonlardan belirlenen eşik değerlere göre klinik önem açısından karar seviyeleri belirlenir.

Statland BE, 1987 Tıbbi Karar Düzeyleri Test sonucunun düzeyi ile test sonuçlarının belirleyici gücü arasındaki ilişki tanımlanmıştır. Karar seviyeleri, test sonucunun düzeyi ile klinik değer arasında bağ kurularak belirlenir. Karar seviyesi, altında ya da üstünde kalan değerlerde belirli bir işlemin yapılması gereken eşik değerdir. Karar seviyeleri, genellikle, bireyi belirli bir klinik gruba dahil etme ya da etmeme için kullanılan limit değerlerdir. Ya da, belirli bir analit karar seviyesindeki değere ulaştığında anlamlı muhtemel fizyolojik etkilerin olacağına dair uyarı sağlamaktadır. Buna göre, toplumdaki sağlıklı ve hasta popülasyonlardan belirlenen eşik değerlere göre klinik önem açısından karar seviyeleri belirlenir.

Bir Laboratuvar Ölçümünde Deneklerin Teorik Dağılımı SAĞLIK HASTALIK KESİNLİKLE A KESİNLİKLE B Referans aralığı şekildeki oklar ile gösterilmiştir Limit değerleri DL 1 ve DL 2 olarak gösterilmiştir Statland BE. (1987) Clinical Decision Levels for Laboratory Tests, 2 nd Ed. Medical Economics Books, USA.

Teorik Bir Enzim Testi için Deneklerin Dağılımı SAĞLIKLI A HASTALIĞI B HASTALIĞI ENZİM BİRİMLERİ Yuvarlak içine alınmış numaralar karar seviyelerini göstermektedir Test için karar seviyelerinden biri 500 enzim birimidir. Bu karar seviyesi aslında sağlıklı bireyler için belirlenen referans aralığının üst değeri ile aynıdır. Fakat diğer 2 karar seviyesi (250 ve 750) referans aralığının alt veya üst değerleri ile çakışmamaktadır. 1000 veya 1200 lü bir değer de 3. karar seviyesini aştığından referans aralığının limitleri ile çakışmamaktadır. Statland BE. (1987) Clinical Decision Levels for Laboratory Tests, 2 nd Ed. Medical Economics Books, USA.

Referans Aralığı ile Karar Seviyeleri Arasındaki İlişki Albümin Hepatik yetmezlik veya nefrotik sendrom sağlıklı dehidratasyon Serum albümin (g/dl) Yuvarlak içine alınmış numaralar karar seviyelerini göstermektedir Serum albümin seviyesi ile ilişkili 3 klinik sınıf bulunmaktadır 1.Sağlıklı erişkinleri temsil eden %95 aralığı 3,5 5,0 g/dl değerleri ile tanımlanmaktadır. 2.Düşük serum albümin seviyelerinin tümünü tespit edebilmek için karar seviyelerinden biri 3,5 g/dl ye sabitlenmiştir. 3. 5,2 g/dl ye sabitlenen karar seviyesi referans aralığının üst limiti ile hemen hemen aynıdır. Bu sayede çok sayıda yanlış pozitif sonuç problemi önlenmektedir. 4.Karaciğer hastalığı olan hastalarda albümin seviyesi 2,0 g/dl nin altına düştüğünde prognoz çok şiddetli olduğundan karar seviyelerinden biri 2,0 g/dl ye sabitlenmiştir. Statland BE. (1987) Clinical Decision Levels for Laboratory Tests, 2 nd Ed. Medical Economics Books, USA.

Referans Aralığı ile Karar Seviyeleri Arasındaki İlişki ALT sağlıklı alkolik hepatit, enfeksiyöz mononükleoz, polimiyosit viral hepatit, toksik hepatit, iskemik karaciğer hasarı Serum ALT (U/L) Yuvarlak içine alınmış numaralar karar seviyelerini göstermektedir Serum ALT seviyesi ile ilişkili 3 klinik sınıf bulunmaktadır 1. Sağlıklı bireyler için referans aralığı 5 40 U/L dir. Bu değerler 37 C de yürütülen testler içindir. 2. 300 U/L seviyesi iki tip hepatoselüler yıkım arasında ayırt edicidir. Bu seviyenin üstündeki tüm değerler ciddi hepatoselüler yıkımın göstergesidir. 3. Diğer karar seviyesi ise referans aralığının üst değerinden biraz daha yüksek olan 60 U/L dir. Bu limitin yüksek olması, hastaların gereksiz yere hepatoselüler yıkım olan hasta grubuna dahil edilmelerini engellemektedir. Değerleri 40 60 U/L arasında olan hastaların bir çoğunda hepatoselüler yıkım bulunmamaktadır. 4. Dışlama eşiği olan 20 U/L de bir diğer karar seviyesidir. Bu seviyenin altındaki tüm değerlerde hastalarda hepatoselüler yıkım olmadığı kanısına varılır. Bu durumun tek istisnası, ciddi hepatoselüler yetersizliktir ki, bu durumun klinik olarak belirlenmesi kaçınılmazdır. Statland BE. (1987) Clinical Decision Levels for Laboratory Tests, 2 nd Ed. Medical Economics Books, USA.

BİLİRUBİN Referans aralığı 0,1 1,2 mg/dl (2 21 µmol/l) Düşük değerlerin nedenleri Karar Seviyeleri 1,4 mg/dl (24 µmol/l) Eylem Bu seviyedeki değerler referans aralığının üzerindedir. Hiperbilirubineminin çeşitli nedenleri göz önünde bulundurulmalıdır. Serum AST, protrombin zamanı ve serum ALP seviyeleri karaciğer hastalığı ihtimalini kesinleştirebilir. Yüksek değerlerin nedenleri Karaciğer yetmezliği Ekstrahepatik obstrüksiyon Hemoliz Yenidoğanlarda, neonatal fizyolojik hiperbilirubinemi de dahil olmak üzere çeşitli nedenler Gilbert hastalığı 2,5 mg/dl (43 µmol/l) 20 mg/dl (342 µmol/l) Bu seviyenin üzerindeki değerler sarılık ile ilişkilidir. Görünümünden sarılık olduğu şüphelenilen herhangi bir hastada, bu seviyenin altındaki bir serum bilirubin değeri, durumun başka bir nedeni olduğunu göstermektedir. Bebeklerde, bu seviyenin üstündeki bir değer çoğunlukla beyin hasarı ile ilişkilidir (kernikterus). Ek klinik ve/veya laboratuvar bilgilerine göre kan transfüzyonu gibi terapötik işlemler uygulanmalıdır. Statland BE. (1987) Clinical Decision Levels for Laboratory Tests, 2 nd Ed. Medical Economics Books, USA.

Tıbbi Karar Seviyeleri (Statland BE) Test Birim Referans Aralığı Karar Seviyeleri ELEKTROLİTLER 1 2 3 4 5 Kalsiyum mg/dl 9,0 10,6 7,0 11,0 13,5 Potasyum mmol/l 3,7 5,1 3,0 5,8 7,5 Sodyum mmol/l 138 146 115 135 150 METABOLİTLER Kolesterol mg/dl 150 275 90 240 260 350 Glukoz mg/dl 60 95 45 120 180 PROTEİNLER ve ENZİMLER Alanin aminotransferaz U/L 5 40 20 60 300 HORMONLAR Kortizol (plazma) µg/dl 7 20 @8am 5 10 18 25 HEMATOLOJİ Trombosit sayımı K/µL 150 400 10 50 100 600 1000 Protrombin zamanı sn 11,5 14 16 30 İLAÇLAR Gentamisin µg/ml 6 10 (uç nokta) 0,5 2 6 12 www.westgard.com/decision.htm sitesinde yer alan değişik gruplardaki testlerden seçilen örnekler birleştirilmiştir.

Karar Düzeyinin Belirlenmesi Tıbbi karar seviyeleri kritik karar tabloları (Statland BE den alınmış), test performansını (CV, bias) değerlendirebileceğiniz, Sigma metrikler ve uygun kalite kontrol prosedürlerini belirleyebileceğiniz, muhtemel kritik karar seviyelerini verir. (These tables of medical decision levels provide possible critical decision levels where you can assess performance (CV, bias) and determine the Sigma metrics and appropriate QC procedures.) www.westgard.com/decision.htm

ISO/IEC* 15189 Kapsamında Laboratuvar Raporu 5.8 Sonuçların rapor haline getirilmesi Analizi isteyenin adı, adresi Rapor tarih ve saati Biyolojik referans aralıkları Sonuçların değerlendirilmesi Numune kalitesi, uygunluğu Uygulanabildiği veya gerektiği yerde tespit sınırı ve ölçüm belirsizliği istek üzerine verilebilir. Raporlarda aşağıdaki kuruluşların tavsiye ettiği kelime ve söz dizimi kullanılmalıdır: ICSH, ISH, IFCC, IUPAC, ISTH, CEN Örnek kalitesinin sonucu etkileyip etkilemediği belirtilmelidir Kolay erişilebilecek şekilde muhafaza edilmeli * ISO: International Organization for Standardization IEC : International Electrotechnical Commission

SONUÇ ÇIKARIM Karar düzeyi veya düzeyleri tanı testlerinin yorumlanmasında önemli noktalardır, Bu düzeyler hastalık ihtimali derecelendirmeye ve bu düzeylerin icap ettirdiği uygulamaların yapılabilirliğinin verileri olarak kabul edilmelidir, Klinik karar oluşturacak bu noktalarda sonuç güvenliğini sağlamak için gerekli analitik performansın sağlanması laboratuvarcının görevidir. Hastalar ve hekimler karara farklı uzmanlıklar katıyor. Hekimler çoğunlukla kanıta dayalı bilginin benimsenmesi ve uygun bir şekilde uygulanmasından sorumluyken, hastalar ise tercihlerini paylaşmaktan sorumlular.