T.C BAKIRKÖY DR. SADĠ KONUK EĞĠTĠM VE ARAġTIRMA HASTANESĠ GÖZ KLĠNĠĞĠ Tez Yöneticisi Op. Dr. Ulviye YĠĞĠT PSÖDOEKSFOLĠATĠF GLOKOM VE PRĠMER AÇIK AÇILI GLOKOMLU OLGULARDA PLAZMA HOMOSĠSTEĠN, hscrp, FĠBRĠNOJEN, VĠTAMĠN B12 VE FOLĠK ASĠT DÜZEYLERĠNĠN KARġILAġTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) Dr. Çiğdem Tanrıverdi CoĢkun ĠSTANBUL 2009 1
ÖNSÖZ Hastanemizde huzurlu ve güvenli çalıģma ortamı sağlayan çok değerli baģhekimimiz Sn. Dr. Zafer Çukurova ya ; Uzmanlık eğitimim süresince değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlanma imkanı bulduğum, her konuda desteğini bizlerden esirgemeyen, medikal ve sosyal açılardan çok Ģey öğrendiğim, iyiliği, dürüstlüğü, alçakgönüllülüğü ve çalışma azmi ile örnek aldığım çok değerli hocam ve klinik Ģefim Sn.Op.Dr. Ulviye Yiğit e, Bilgi ve birikimlerini benimle paylaģan, yetiģmemde çok emeği geçen, özveri ile çalıģan çok değerli uzmanlarıma, Tezimin hazırlanmasında yardımcı olan hastanemiz Biyokimya uzmanlarından Sn.Dr.Asuman GedikbaĢı na, Beraber mutlu ve uyumlu bir Ģekilde çalıģmaktan büyük zevk duyduğum çok sevgili arkadaģlarıma, Yardım ve güleryüzlerini eksik etmeyen, dayanıģma ve uyum içinde çalıģtığımız Göz Hastalıkları poliklinik, servis ve ameliyathane hemģire ve personeline saygı ve teģekkürlerimi sunarım. Bugünlere gelmemde en büyük emeğe sahip, yaģamım boyunca sevgi ve desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen aileme, Sonsuz sevgisi ve her türlü desteğiyle iyi ve kötü günümde her zaman yanımda olan, bir ömrü beraber geçireceğim sevgili eģim Dr. Yusuf CoĢkun a sevgi ve teģekkürlerimi sunarım. Dr. Çiğdem Tanrıverdi CoĢkun 2
ĠÇĠNDEKĠLER ÖNSÖZ....2 SĠMGE VE KISALTMALAR..4 GĠRĠġ... 5 GENEL BĠLGĠLER.6 GEREÇ VE YÖNTEM 43 BULGULAR 44 TARTIġMA..54 SONUÇ 61 ÖZET 62 KAYNAKLAR.63 3
SĠMGE VE KISALTMALAR PES: psödoeksfoliasyon sendromu PEXG: psödoeksfoliasyon glokomu NTG: normotansif glokom PAS: periodik asit schiff HLA: Human leucocyte antigen HSV: herpes simpleks virüs VZV: varisella zoster virüs TGF-β1: transforming growth factor beta-1 TGF-β2: transforming growth factor beta-2 BUT: gözyaģı tabakası kırılma zamanı GĠL: göz içi lensi SMD: senil makuler dejenerasyon CRVO: santral retinal ven oklüzyonu BRVO: retina ven dal oklüzyonu Nd: YAG neodymium YAG MTHFR: metilen tetra hidrofolat redüktaz SAM: S-adenozil metiyonin MAT: metiyonin adenozil transferaz SAH: S-adenozil homosistein AHH: adenozin homosistein hidrolaz 5-metil-THF: 5-metil tetrahidrolofatı BHMT: betain-homosistein metiltransferaz CBS: sistationin beta-sentetaz NO: nitrik oksit inos: indüklenebilir NO sentaz IL-1B: interlökin1b CRP: C reaktif protein HsCRP: yüksek duyarlıklı C reaktif protein 4
GĠRĠġ Glokom dünya çapında geriye dönüģsüz ve önlenebilir körlüğün en önde gelen nedenidir. Glokomun tanı ve takibinde göz içi basıncı ölçümünün büyük önemi vardır. Göz içi basıncı halen glokomatöz hasar geliģiminde en önemli risk faktörüdür; ancak yapılan araģtırmalar, göz içi basıncını düģürmenin hastalığın ilerlemesini durdurmada tek baģına yeterli olamayacağını ortaya koymuģtur. Günümüzde hastalığın geliģiminde damarsal olayların etkinliğinin söz konusu olabileceği yönünde ciddi kanıtlar vardır. Homosisteinin endotelyal disfonksiyona, düz kas proliferasyonuna, ekstrasellüler matriks proliferasyonuna, lipid oksidasyonuna, sitotoksisiteye veya koagülasyon ve trombositlere etkisi sonucu vasküler hasara neden olabileceği ileri sürülmüģtür. Ayrıca homosistein çeģitli koģullar altında farklı apoptotik veya eksitotik mekanizmalarla nöronal hücre ölümüne yol açmaktadır. CRP endotelyal hücrelerde ve düz kas hücrelerinde ateroskleroz ile iliskili olan çeģitli inflamatuar değiģiklikleri aktive eder. Aterosklerozun progresyonu ve trombotik komplikasyonları baģta olmak üzere bu hastalığın tüm evrelerinde inflamasyon esaslı bir rol oynar. Fibrinojen hemostazı, trombosit agregasyonunu ve endotel disfonksiyonunu etkiler. Vasküler hasarın optik sinir baģının kan dolaģımında değiģik problemlere neden olduğu düģünülmektedir. Son zamanlarda yapılan çalıģmalarda glokom ile vasküler hastalıklar arasında pozitif korelasyon olduğu bulunmuģtur. Glokom ve vasküler hastalıkların bu ortaklığından dolayı homosistein, hscrp ve fibrinojenin glokom geliģiminde bir risk faktörü olabileceği düģünülmüģtür. ÇalıĢmamızda psödoeksfoliatif glokom ve primer açık açılı glokom tanısı ile izlenen olgularda plazma homosistein, hscrp, fibrinojen, vitamin B12 ve folik asit düzeyleri araģtırıldı. 5
GENEL BĠLGĠLER Glokom genellikle göz içi basıncının artıģı ile seyreden, optik sinir baģında çanaklaģma; retina ganglion hücre dejenerasyonu ve görme alanı kaybı oluģturan, kronik optik nöropatidir (1). Glokom dünya çapında geriye dönüģsüz ve önlenebilir körlüğün en önde gelen nedenidir (2). Glokomun görülme insidansı çeģitli yazarlara göre % 0.47 ile % 8 arasında değiģmektedir. Aynı zamanda bu insidans yaģla birlikte artmaktadır (3). Glokomun tanı ve takibinde göz içi basıncı ölçümünün büyük önemi vardır. Göz içi basıncı halen glokomatöz hasar geliģiminde en önemli risk faktörüdür (4). Göz Ġçi Basıncı ve Günlük Göz Ġçi Basıncı DeğiĢimi Gözün Ģeklini ve optik özelliklerini koruyabilmesi için yeterli ve devamlı bir iç basınca sahip olması gerekmektedir. Bunu silyer cisimden salgılanıp ön segment içini dolduran hümör aköz olarak adlandırılan sıvı sağlamaktadır. Hümör aköz devamlı olarak salgılanıp yenilenmekte ve hem salınım hızı hem de gözden çıkıģındaki ayarlamalar yoluyla göz içi basıncı düzenlenmektedir (5). Göz içi basıncı her insanda aynı düzeyde değildir. Normal popülasyonda göz içi basıncı dağılımı bir çan eğrisi oluģturmaktadır ve sınırları 10-21 mmhg lık değerler çizmektedir. Bu sınırların dıģındaki göz içi basıncı değerlerinin normal olma olasılığı düģüktür. Bir insanın iki gözü arasındaki basınç değerleri normalde birbirine yakındır. Her iki göz arasındaki 4mmHg lık göz içi basıncı farkı % 4 oranında görülmektedir (6). Göz içi basıncı gün içerisinde farklı zamanlarda, kardiyak ve solunum aktivitelerine göre değiģebilmektedir. Günlük göz içi basıncı değiģimi ortalama 3-5 mmhg arasındadır. Göz içi basıncı genellikle sabahları daha yüksek ölçülmektedir. Bu dalgalanmanın mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Plazma kortizol düzeyinin bunda etkili olabileceği düģünülmektedir. Günlük göz içi basıncı değiģiminin 10 mmhg nın üzerinde olduğu kiģilerde glokom oluģma olasılığı yüksek bulunmuģtur (7). Glokom tedavisinde, hedef göz içi basıncının belirlenmesi önemlidir. Hedef göz içi basıncı, ganglion hücre kayıp hızının yaģa bağlı kayıp hızından yüksek olmadığı göz içi basıncı değeri olarak tanımlanmıģtır. Hedef göz içi basıncı dinamik bir 6
kavramdır. Hastadan hastaya değiģtiği gibi, hastalığın süresi, yaģam kalitesi ve hastalığın ilerlemesine ait risk faktörleriyle yakından iliģkilidir (8). HÜMÖR AKÖZ FĠZYOLOJĠSĠ Silyer çıkıntılardan üretilen hümör aköz arka kamaradan pupilla yoluyla ön kamaraya geçer. Aközün %80 kadarı trabeküler ağ, schlemm kanalı ve toplayıcı kanallar yoluyla venöz sisteme drene olur. Buna trabeküler yol denir. Geri kalan bölümü ise iris ve silyer kastan geçerek suprakoroidal aralığa boģalır. Bu yola da uveoskleral yol denir. Normal Ģartlar altında aköz yapımı ile aköz çıkıģı arasında belli bir denge vardır. Bu denge Goldmann eģitliği ile sağlanır. Buna göre; F = (Po-Pv)C + U veya Po = (F-U)/C + Pv F: Aköz yapım hızı (μl/dakika) U: Uveoskleral akım hızı (μl/dakika) Po: Göz içi basıncı (mmhg) Pv: Episkleral venöz basınç (mmhg) C: Trabeküler dıģa akım kolaylığı (μl/dakika/mmhg) Bu formüle göre göz içi basıncı aköz yapımı ile doğru orantılı, dıģa atım kolaylığı ile ters orantılıdır. Göz içi basıncı, episkleral venöz basınç ile doğru orantılı olarak artar. Göz içi basıncı, uveoskleral akım hızı ile negatif olarak bağlantılıdır (9). HÜMÖR AKÖZÜN YAPIMI Silyer cismin pars plikatasında yer alan silyer çıkıntılardaki pencereli kapiller ağdan stromaya sızan plazma, stroma boyunca ilerleyip pigmentli ve pigmentsiz epitel hücrelerinin sıkı bağlantıları arasında birikir. Burada biriken sıvının arka kamaraya salınması üç yolla olur: 1. Diffüzyon 7
Lipofilik maddelerin, konsantrasyon gradyenti yönünde hücre membranlarının lipid içeren kısımlarından geçmesine dayanır. Enerji gerektirmez. 2. Ultrafiltrasyon Silyer çıkıntıların kapillerleri ile arka kamara arasındaki hidrostatik basınç farkına bağlı olarak suyun silyer epitelden geçmesidir. Enerji gerektirmez (9). 3. Aktif transport (Sekresyon) Karbonik anhidraz ve Na+/K+ ATPaz gibi enzimlerin oluģturduğu aktif metabolik olaylar sonucunda, maddelerin elektrokimyasal gradyentin aksi yönünde transportudur. Hümör aköz salgısının büyük kısmı bu mekanizma ile olur. Enerji gerektirir ve hidrostatik basınç farkından bağımsızdır (9,10). Karbonik anhidraz inhibitörleri, karbonik anhidraz enzimini; beta adrenerjik antagonistler ise, silyer epiteldeki beta-2 reseptörler üzerinden Na+/K+ pompasını baskılayarak hümör aköz salgısını azaltırlar (10). Hümör aközün içeriği plazmaya göre daha hipertonik ve asidiktir (ph: 7,2). Askorbat, hidrojen, klorid ve laktik asit içeriği daha fazla iken; glukoz, sodyum, protein ve bikarbonat oranı daha düģüktür (9). Hümör aközün ortalama olarak yapım hızı 2-3 μl/dakikadır; ancak aköz salgısının miktarı diurnal olarak değiģir ve geceleri daha azdır. Bunun dıģında, kanaköz bariyerinin bütünlüğü, silyer cismin kan akımı, vasküler dokunun ve silyer epitelin nörohümoral regülasyonu da hümör aköz salgısını etkiler. Travma ve inflamasyon, genel anestezikler ve bazı sistemik ajanlar göz içi basıncını düģürür. Karotid oklüzif hastalığı da hümör aköz salgısını azaltabilir (10). HÜMÖR AKÖZÜN DIġA AKIM YOLLARI Hümör aközün dıģa akım kolaylığı 0,22-0,28 μl/dakika/mmhg olup, normal gözlerde bile büyük değiģiklikler gösterir. DıĢa akım kolaylığı yaģla azalır ve cerrahiden, travmadan, ilaçlardan, endokrin faktörlerden etkilenir. Glokom hastalarında ise genellikle azalmıģtır (10). Trabeküler Ağ Yolu Hümör aközün büyük çoğunluğu gözü trabeküler ağ üzerinden terkeder. Sırasıyla uveal, korneoskleral ve jukstakanaliküler ağdan geçerek Schlemm kanalına 8
ulaģan hümör aköz, intraskleral aköz venler yoluyla episkleral ve konjonktival venlere drene olur. Episkleral venler ön silyer ve süperior oftalmik ven yolu ile kavernöz sinüse açılır. Hümör aközün dıģa akımına karģı en yüksek direnç jukstakanaliküler ağda görülür (9,10). Uveoskleral Yol Üretilen hümör aközün %20 kadarı iris stroması ve silyer kas içine girerek suprakoroidal boģluk üzerinden ön kamarayı terk eder. Bu yolla dıģa atım göz içi basıncı ile doğru orantılıdır. Sikloplejik ajanlar, epinefrin, apraklonidin gibi ilaçlar ve siklodiyaliz gibi cerrahi yöntemler uveoskleral atılımı arttırırken, miyotikler azaltır (9,10). EPĠSKLERAL VENÖZ BASINÇ Ortalama değeri 9±1,6 mmhg olup, episkleral venöz basınçtaki 1 mmhg lik artıģ göz içi basıncının da 1 mmhg yükselmesine neden olur. Bu nedenle episkleral venöz basıncın yükseldiği çeģitli orbita hastalıklarında, karotid kavernöz fistül varlığında ve venöz drenajın tıkandığı durumlarda göz içi basıncı da artabilir (9). ġekil 1. Hümör aköz dolaģımı ve olası engellenme noktaları (BMJ 2004;328;97-99). 9
GLOKOMATÖZ HASARIN PATOGENEZĠ Optik sinir baģı değiģiklikleri Optik disk baģında çukurlaģma ya da fizyolojik çukurlukta geniģleme, damarlarda dirseklenme ve itilme, renk değiģimi, hemorajiler ve sinir lifi tabakasında atrofi glokoma ait tipik bulgulardır (11,12). Glokomda görülen sinir harabiyetinin diğer optik nöropatilerden farkı, retina gangliyon hücre aksonları ile beraber glial doku kaybı da olmasıdır (9). En erken değiģiklikler lamina kribroza seviyesinde baģlar. Lamina kribroza, optik sinir liflerinin içinden geçerek gözü terkettiği 10 kadar paralel laminadan oluģur. Sinir liflerinin geçebilmesi için üzerinde yaklaģık 500-600 tane delik vardır. Bu deliklerin çapları üst ve alt kutupta daha büyüktür ve daha az miktarda bağ dokusu içerir. Bu nedenle glokomda artan basınca karģı direnç üst ve alt kutuplarda daha zayıftır ve sinir harabiyeti önce bu bölgelerde baģlar. Sonuçta glokom için tipik olan kum saati Ģeklinde sinir harabiyeti ortaya çıkar (13). Optik sinir baģındaki hasarın mekanizması konusunda pek çok teori öne sürülmüģtür ve halen tartıģılan bir konudur. Mekanik Teori Ġlk defa 1858 yılında Müller tarafından ortaya atılan bu teoride, yüksek göz içi basıncına bağlı olarak skleral duvarda oluģan gerilim, bağ dokusu desteğinin daha az olduğu lamina kribrozanın üst ve alt kutuplarında distorsiyona ve arkaya doğru çukurlaģmaya neden olur. Lamina kribrozada oluģan distorsiyon lateral genikülat nükleusa doğru olan aksoplazmik akımı bozar ve optik atrofiye yol açar (9). İskemi Teorisi Glokomatöz hasarın her zaman yüksek göz içi basınçlarında ortaya çıkmaması ve göz içi basıncının düģürülmesine rağmen optik nöropatinin devam edebilmesi, yüksek göz içi basıncı dıģında baģka faktörlerin de glokomun patolojisinde rol oynadığını düģündürmektedir. Etkili olabileceği düģünülen mekanizmalar; optik sinir baģının perfüzyon bozukluğu, anormal vasküler rezistans, sistemik hipotansiyon ve diğer faktörlerdir (9). 10
Optik sinir baģını besleyen damarlardaki perfüzyon basıncının düģüklüğü doku beslenmesini etkiler ve akson atrofisine neden olur. Optik sinir baģının perfüzyon basıncı, pratikte ortalama arteriyel basınç ile göz içi basıncının farkına eģittir; PP = OAB GĠB PP: Perfüzyon Basıncı OAB: Ortalama Arteriyel Basınç GĠB: Göz Ġçi Basıncı R: Vasküler rezistans iliģkilidir; Oküler kan akımı ise perfüzyon basıncı ve vasküler rezistans ile yakından Kan akımı = PP/R = (OAB GĠB)/R Yani oküler kan akımı, perfüzyon basıncı ile doğru, vasküler rezistans ile ters orantılıdır. Retinal dokulardaki kan akımı, santral sinir sisteminde olduğu gibi sempatik sinir sisteminden bağımsız olarak otoregülasyon adı verilen lokal (nitrik oksit, prostoglandinler, endotelin ve renin-anjiyotensin sistemi) ve metabolik faktörlerle idare edilir. Sağlıklı bir gözde göz içi basıncının 30-35 mmhg değerlerine kadar otoregülasyon normal bir Ģekilde sürer. Glokom olgularının migren ve Reynaud Fenomeni gibi hastalıklarla sıklıkla beraber görülmesi, etyolojide vazospastik bir komponentin de rol oynayabileceğini düģündürmektedir. Sistemik hipotansiyon da perfüzyon basıncını düģüren önemli bir risk faktörüdür. Normotansif glokom olgularında ambulatuvar olarak kan basıncının monitörize edilmesi sonucunda, noktürnal diastolik kan basıncında ciddi düģüģler saptanmıģtır (9). Apoptozis Teorisi Apoptozis; nekrozdan farklı olarak inflamasyonla beraber olmayan, genetik olarak programlanmıģ hücre ölümüdür. Apoptozisin oluģumunu sağlayan nörotoksik 11
eksitotoksinlerden birisi olan Glutamat, glokomlu olguların vitreusunda yüksek düzeyde saptanmıģtır. Yine yapılan çalıģmalarda glokomlu olguların gangliyon hücrelerinde immunoglobulin birikimlerine rastlanmıģtır. Bu bulgular retina gangliyon hücrelerinin, apoptozis tipi hücre ölümüne uğradığı fikrini desteklemektedir (9). Günümüzde sinir lifi tabakasının kalınlığını ve optik sinir baģının topografik özelliklerini gösteren Heidelberg Retinal Tomografi (HRT), Sinir Lifi Tabakası Analiz Cihazı (GDx), Optik Koherans Tomografi (OCT), Retinal Kalınlık Analizi Cihazı (RTA) gibi yeni görüntüleme yöntemlerinin geliģtirilmiģ olması, optik sinirdeki glokomatöz değiģimleri daha erken ve daha objektif olarak tespit edebilmeyi mümkün hale getirmiģtir (14). ġekil 2. Glokomda optik diskte meydana gelen değiģimler (BMJ 2004;328;97-99). GLOKOMDA MUAYENE METODLARI Görme Keskinliği Ġleri dönem glokomda görme keskinliğinde azalma olabilir. 12
Biyomikroskopi Ön segment muayenesinde konjonktivada hiperemi, sinir liflerinin atrofisi sonucu papillada fizyolojik çukurluğun geniģlemesi, derinleģmesi ve atrofisi, papilla çevresinde mum alevi tarzında kanama ve sinir lifi tabakasında kayıplar görülebilir. Tonometri Aplanasyon (düzleģtirme) yönteminde göz içi basıncı Ġmbert-Fick kuralına göre ölçülür. Bu kurala göre esnek bir kürenin içindeki basınç, dıģarıdan uygulanan ve kürenin belli bir alanını düzleģtirmeye yarayan kuvvetle orantılıdır. Basınç=kuvvet/alan Ģeklinde ifade edilebilir. Aplanasyon yöntemi ile ölçüm yapan tonometrelerin en yaygın kullanılanı Goldmann Aplanasyon Tonometresidir. Göz içi basıncı ölçümünde uluslararası klinik standarttır. Burada 3.06 mm lik korneal alanı düzleģtirmek için gereken kuvvetin gram cinsinden bulunup 10 ile çarpılması ilkesine dayanır. Yer değiģtiren hacim çok az olduğu için göz sertliğinin etkisi çok azdır (15). Aplanasyon tonometresi ile ölçümde hata nedenleri: a) Floreseinin gereğinden az ya da çok olması b) Kapakları açarken göze baskı yapılması c) Kornea nedbesi olması d) Kornea kalınlığının 550 mikrondan daha kalın ya da ince olması e) Prizmanın korneaya temasının uzaması f) Yüksek astigmatizmanın olması g) Tekrarlayan ölçümler ve aynı bölgenin uzun süre düzleģtirilmesi h) Nefes tutma, sıkı kravat, valsalva manevrası hatalı ölçüme neden olabilir. Ġndentasyon (çökertme) yöntemi ile ölçüm yapan tonometrelerin en çok kullanılanı Schiötz Tonometresidir. Bu tonometre, kornea üzerine oturan içinde hareketli pistonun bulunduğu bir sistemden oluģur. Pistonun ağırlığı ile santral korneada oluģan çöküntü, pistonun geri itilmesi ile göstergede bir değer okunmasına neden olur. Bu değere karģılık gelen mmhg çevrim tablosundan bulunur. Yüksek göz sertliği ve yüksek hipermetropi nedeni ile yanlıģ yüksek ölçüm; düģük göz sertliği, yüksek miyopi, retina dekolman cerrahisi, intravitreal gaz uygulanması nedeni ile 13
yanlıģ düģük ölçüm alınabilir. Daha dik ve daha kalın korneada göz içi basıncı olduğundan daha yüksek ölçülür (15). Göz içi basıncını ölçmek için indentasyon (Schiötz) tonometresi, aplanasyon (Goldmann, Perkins) tonometresi, hava üflemeli (air-puff) tonometre, pulsair 2000 (Keeler) tonometre ve tono-pen kullanılır. Tonografi Aközün dıģa akım direnci ölçülür. Gonyoskopi Ön kamara açısının incelenmesinde iki esas yöntem vardır. a. Direkt gonyoskopi: Bu uygulamada Koeppe, Swan-Jacop, Barkan ve Thorpe lensleri ile ön kamara açısı, herhangi bir ayna yansıtmasına gerek kalmadan izlenir. b. Ġndirekt gonyoskopi: Bu metodda açı incelenmesi, bir lens içine yerleģtirilmiģ ayna yardımı ile sağlanır. Bunlar arasında en sık kullanılanları Goldmann ve Zeiss lensleridir. Açı derecelendirmesi için kullanılan en yaygın ve pratik sınıflama Shaffer sistemidir. Bu sistem herbir açıya bir sayısal derece (4-0) vermekte, ön kamara açısının matematiksel geniģlik derecesini ve tahmini klinik yorumunu da belirtmektedir (16). Grade 4 (35-45 ) : Siliyer band dahil tüm açı elemanları görülür. Afaklar ve fort miyoplarda rastlanır. vardır. Grade 3 (20-35 ) : Sklera mahmuzunun görüldüğü açıdır. Grade 2 (20 ) : Sadece trabeküler sistem seçilir. Kapanma olasılığı az da olsa Grade 1 (10 ) : Schwalbe çizgisi bazen de trabekülumun üst kısmı izlenebilir. Kapanma olasılığı yüksektir. Grade 0 (0 ) : Açıdaki hiçbir oluģum izlenemez. Ġridokorneal temas dolayısıyla açı kapanmıģtır. 14
ġekil 3: Shaffer sistemine göre ön kamara açının derecelendirilmesi Optik Sinir BaĢı ve Retina Sinir Lifleri Ġnceleme Yöntemleri Optik sinir baģının ve retina sinir liflerinin incelenmesi için çok çeģitli yöntemler mevcuttur. Klinik olarak en değerli yöntem direkt ve indirekt oftalmoskopidir. Heildelberg retinal tomografi (HRT) optik diskin 3 boyutlu görüntüsünü oluģturup çeģitli değiģkenleri normal popülasyondan oluģturulan veri tabanı ile karģılaģtırarak optik diskteki değiģimleri analiz etmektedir. Retina sinir lifleri incelemesinde tarayıcı laser polarimetri ve optik koharens tomografi (OCT) en sık kullanılan yöntemlerdir (17). Erken glokomda optik disk değiģiklikleri ile görme alanı kaybı arasındaki iliģkinin incelenmesi ile disk hasarının görme alanı kaybından daha önce ortaya çıktığı ve görme alanı kaybı ortaya çıktıktan sonra optik disk kenar kalınlığındaki azalmanın hızlandığı saptanmıģtır (18). Glokom tanısını koymak ve tedaviye baģlamak için optik sinir baģının görünümünün değerlendirilmesi önemlidir. Normal popülasyonun % 96 sında iki göz arasındaki vertikal çukur/disk oranı farkı; 0.2 ya da daha azdır. Yine normal popülasyonun % 5 inden azında çukur/disk oranı 0.65 den büyüktür. Ġki göz arasındaki çukur/disk oranı farklılığının görme alanı kaybıyla iliģkisi vardır (19). Glokomatöz optik disk değiģiklikleri olarak; a) Optik disk çukurluğunda büyüme ve derinleģme b) Vertikal çukur/disk oranında büyüme 15
c) Lamina kribroza porlarının belirginleģmesi, porların çizgisel hal alması d) Nöroretinal kenar incelmesi e) Nöroretinal kenarda soluklaģma f) Damarlarda nazale kayma g) Süngü bulgusu h) Sirkumferansiyel damarların açığa çıkması i) Damarlarda daralma j) Disk hemorajileri k) Peripapiller atrofi tanımlanabilir. Retina sinir lifleri tabakasında ise; a) Çizgisel defektler b) Kama tarzı defektler c) Diffüz defektler tanımlanmıģtır. Santral Kornea Kalınlığı Ölçümü Glokomun tanı ve tedavisinde göz içi basıncının doğru ölçülmesi en önemli aģamayı oluģturmaktadır. Santral kornea kalınlığının göz içi basıncı ölçümüne etki ettiği gösterilmiģtir (20,21). Korneanın santral kalınlığı normalde 520 μm dolayında olup periferal bölümü asimetrik olarak kalınlaģır ve limbusa doğru 650 μm e ulaģır (22). Santral kornea kalınlığı ölçümleri korneanın metabolik durum, hidrasyon gibi yapısal kompozisyonunu gösteren bir iģarettir ve pakimetre denilen aletlerle ölçülür. Santral kornea kalınlığı diürnal bir varyasyona sahiptir. Ġnce kornealarda basınca bağlı daha fazla bir deformasyon olur, bu da göz içi basıncının düģük saptanma nedenini kısmen açıklar. Kalın korneaları çöktürmek ve düzleģtirmek için daha fazla basınca ihtiyaç olduğundan göz içi basıncı daha yüksek ölçülecektir. Bu nedenle göz içi basıncının doğru ölçülmesi için santral kornea kalınlığı değerinin bilinmesi gereklidir. Ġnce kornealarda göz içi basıncının 4.9 mmhg kadar daha düģük ölçüldüğü, kalın kornealarda ise 6.8 mmhg daha yüksek ölçüldüğü bildirilmiģtir. Santral kornea kalınlığında ortalama her 50 μm lik sapma için normal gözlerde 1.1 mmhg; glokom ve glokom Ģüphesi olan gözlerde 2.5 mmhg lık göz içi basıncı farklılığı oluģmaktadır (21). 16
Görme Alanı Muayenesi Görme alanı; karanlık bir deniz ile çevrelenmiģ görme adası olarak tanımlanabilen, sınırları üstte 50, nazalde 60, altta 70, temporalde 90 olan üç boyutlu bir yapıdır. Görme alanı, izopter denilen aynı eģik değerine sahip noktaların birleģtirilmesiyle elde edilen konsantrik alanlardan oluģur. Skotom görme alanı içinde çevresinden daha düģük retinal duyarlılığa sahip alanlardır. Skotomlar maksimum stimulusla dahi algılanamayan absolü skotom ve normalden daha güçlü stimuluslarla algılanabilen rölatif skotom olmak üzere ikiye ayrılır. Kör nokta fiksasyonun hemen temporalindeki 10-20 lik alanda yer alan absolü bir skotomdur (9,23). Periferik ve santral görme alanları perimetrik yöntemlerle taranmaktadır. Perimetrik muayene, uyaran ıģığın hareketine göre kinetik veya statik olarak yapılabilir. Kinetik perimetrede uyaran ıģığın Ģiddeti sabit, uyaran hareketli; statik perimetrede ise uyaran ıģığın Ģiddeti değiģken, uyaranın yeri sabittir (24,25). Günümüzde Humphrey ve Octopus otomatik perimetreleri en çok kullanılan görme alanlarıdır (26). Görme alanı değiģiklikleri Glokomda retina ganglion hücreleri ve sinir liflerindeki hasarın sonucu olarak görme alanında çeģitli bozukluklar ortaya çıkar. Glokomda görülen glokomatöz görme alanı defektleri Ģöyle sıralanabilir; Lokalize Defektler Optik sinir baģını oluģturan sinir liflerinin retinada oluģturdukları anatomik yapıya uygun olarak lokalize görme alanı kayıpları ortaya çıkar. Parasantral Defektler Arkuat ve Bjerrum alanı denilen bölge içinde oluģan defektlerdir. Bu bölge optik sinirin üst ve alt bölgesinden giren sinir liflerinin retinada izledikleri seyre uygun bir konfigürasyon gösterir. Bjerrum alanı fiksasyon alanına temporalde 10-20, nazalde 17
2-25 kadar uzanır. Erken glokomatöz harabiyet bu arkuat bölgede özellikle üst yarıda görülen bir veya iki lokalize defekt ya da parasantral skotomlar Ģeklinde ortaya çıkar. Erken defektler kör nokta ile bağlantılı değildir. Nadiren bu erken defektler kör nokta ile birleģerek Seidel Skotomu adını alırlar. Arkuat veya Bjerrum Skotomu Ġzole parasantral skotomlar glokomun geç evresinde geniģleyerek kör noktadan baģlayıp makula çevresinden dolanarak nazalde fiksasyonun 5 yakınına doğru ilerlerler ve arkuat skotom veya Bjerrum skotomu adını alırlar. Alt ve üst arkuat skotomlar birleģerek halka veya çift arkuat skotomları oluģtururlar. Son dönemde sadece küçük bir santral ve temporal görme adacığı kalır. Nazal Basamak Retinanın üst ve alt yarısında sinir lifi harabiyeti her zaman aynı hızda seyretmez. Bu lifler yatay meridyende birleģmediklerinden, sinir lifi defektleri temporal yarıda üst ve alt kadranın birleģme yerinde basamak Ģeklinde bir yapı oluģtururlar. Görme alanında nazal basamak olarak algılanır. Santral ve periferik olmak üzere iki tiptir. Temporal Sektör Defekt Retinanın nazal bölgesinden gelen sinir lifleri direkt olarak geldiklerinden kör noktanın temporalinde sektör Ģeklinde defektlere neden olurlar. Daha ileri dönemde ortaya çıkarlar. Diffüz Defektler Daha az spesifik olmasına karģın generalize duyarlılık kaybı veya nazal kontraksiyon Ģeklinde ortaya çıkabilirler. Aynı tip defektler miyozis, medya opasiteleri, diffüz retinal hastalıklar ve düzeltilmemiģ refraksiyon kusurları ile de ortaya çıkabilir (9,23). 18
Klinik Belirti ve Bulgular Glokom, sinsi ve yavaģ ilerleyen bir hastalıktır. Çoğu zaman asemptomatiktir. Duyarlı kiģilerde baģ ağrısı ile kendini gösterebilir. Hafif kornea ödemine bağlı ıģıktan rahatsız olma, ıģık etrafında renkli halkaların görülmesi ve geçici bulanık görüģe neden olabilir. Bazı olgular da görme alanı kaybı ile baģvururlar (27). Glokomda göz içi basıncı genelde 21 mmhg nın üzerindedir. Bazı olgularda 40 mmhg, hatta 60 mmhg seviyelerine kadar çıkabilir. Optik disk çukurluğunda artıģ hastalık için karakteristiktir. Çukur/disk oranının 0.5 in üzerinde olması glokom için özellikli kabul edilir. Nöroretinal kenarda incelme, optik disk damarlarında nazale doğru kayma, bu damarların disk üzerinde seyrederken kıvrılmaları ve dirseklenmeleri, optik disk kenarında mum alevi tarzı kanamalar ve görme alanında glokomatöz defektler diğer bulgulardır (28). Ayırıcı Tanı Göz içi basıncı yüksekliği, optik diskte çukurlaģma ve atrofi ile görme alanı defektleri gibi bulguların hepsinin birlikte veya ayrı ayrı olduğu klinik durumlardan ayırt edilmesi gerekir (28). Ayırıcı tanıda önemli klinik tablolar: -Normal Tansiyonlu Glokom (NTG) -Oküler Hipertansiyon -Eksfoliatif Glokom -Pigmenter Glokom -Açı Gerilemesi Glokomu -Enflamatuvar Glokom -Steroid Glokomu -Anterior Ġskemik Optik Nöropati -Optik Pit -Optik Sinir Kolobomu 19
GLOKOMUN SINIFLANDIRILMASI A. PRĠMER KONJENĠTAL TĠPLER 1. PRĠMER KONJENĠTAL GLOKOM 2. KONJENĠTAL ANOMALĠLERLE BĠRLĠKTE GÖRÜLEN GLOKOM a. Aniridi b. Sturge-Weber sendromu c. Nörofibromatozis d. Marfan sendromu e. Pierre Robin sendromu f. Homosistinüri g. Gonyodisgenezi (Axonfeld-Rieger sendromu, Peters anomalisi) h. Lowe Sendromu i. Mikrosferofaki j. Mikrokornea k. Rubella l. Kromozomal Anomaliler m. Kalın BaĢparmak sendromu n. Persistan Primer Hiperplastik Vitreus B. PRĠMER AÇIK AÇILI GLOKOMLAR 1. PRĠMER JUVENĠL GLOKOM 2. PRĠMER AÇIK AÇILI GLOKOM (Yüksek basınçlı glokom) 3. PRĠMER AÇIK AÇILI GLOKOM( Normal basınçlı glokom) 4. NORMAL BASINÇLI GLOKOM ġüphesġ 5. OKULER HĠPERTANSĠYON C. SEKONDER AÇIK AÇILI GLOKOMLAR 1. OFTALMOLOJĠK SEBEPLERE BAĞLI a. Pseudoeksfoliatif Glokom b. Pigmenter Glokom 20
c. Lense bağlı i. Fakolitik Glokom ii. Lens Partiküllerine Bağlı Glokom iii. Fakoanaflaktik Glokom d. Göz Ġçi Kanamaya Bağlı Glokom e. Üveitik Glokom f. Göz Ġçi Tümörlere Bağlı Glokom g. Retina Dekolmanı Ġle Birlikte Görülen Glokom h. Oküler Travmaya Bağlı Açık Açılı Glokom 2. ĠATROJENĠK SEKONDER AÇIK AÇILI GLOKOMLAR a. Kortikosteroid Kullanımına Bağlı Glokom b. Oküler Cerrahi ve Lasere Bağlı Glokom 3. GÖZ DIġI SEBEPLERE BAĞLI SEKONDER AÇIK AÇILI GLOKOMLAR -ArtmıĢ Episkleral Venöz Basınca Bağlı Glokom D. PRĠMER KAPALI AÇILI GLOKOMLAR 1. PRĠMER KAPALI AÇILI GLOKOM a. Akut Açı Kapanması Glokomu b. Ġntermittan Açı Kapanması Glokomu c. Kronik Açı Kapanması Glokomu d. Akut açı kapanması atağından sonraki dönem 2. AÇI KAPANMASI RĠSKĠ E.SEKONDER KAPALI AÇILI GLOKOMLAR 1. PUPĠL BLOĞU ĠLE BĠRLĠKTE SEKONDER KAPALI AÇILI GLOKOM 2. PUPĠL BLOĞU OLMAKSIZIN ÖNE DOĞRU ÇEKME MEKANĠZMASI ĠLE OLUġAN SEKONDER KAPALI AÇILI GLOKOM 3. PUPĠL BLOĞU OLMAKSIZIN ARKADAN ĠTME MEKANĠZMASI ĠLE OLUġAN SEKONDER KAPALI AÇILI GLOKOM 21
a. Silier Blok Glokomu (Malign Glokom) b. Ġris ve Silier Cisim Kistleri ve Göz Ġçi Tümörleri c. Vitre Kavitesine Silikon Yağı ve Gaz Ġmplantasyonu d. Uveal Efüzyon e. Prematüre Retinopatisi f. Konjenital anomalilerle beraber olabilen sekonder glokom PRĠMER AÇIK AÇILI GLOKOM Primer açık açılı glokom (PAAG), açık ön kamara açısı ve 21 mmhg üzerinde göz içi basıncı ile birlikte, optik sinir liflerinde edinsel kayıp ve görme alanında anormalliklerle belirli, eriģkinlerde görülen kronik, bilateral, sıklıkla asimetrik bir optik nöropatidir (29). Primer açık açılı glokom, 40 yaģ üzerinde yaklaģık her 100 kiģiden birini etkileyecek Ģekilde en sık görülen glokom türüdür (16). Epidemiyoloji En sık rastlanan glokom türü olup (%60-70), batı ülkelerinde 40 yaģ üzerinde görülme sıklığı %0.5-6.6 arasındadır. PAAG görülme sıklığı yaģla artmaktadır (16,17,30). Risk faktörleri Yüksek göz içi basıncı: Tedavi edilen tek risk faktörüdür. 40 yaģ üstü normal toplumda göz içi basıncının %5-10 oranında 22 mmhg nın üzerinde seyretmesine karģın göz içi basıncı yükseldikçe optik sinir hasarının artması, bunun hastalığa neden olabilecek en etkin faktör olduğunu düģündürmektedir (17,27,31,32). Glokomatöz hasar yönünden göz içi basıncında kronik iniģ ve çıkıģlar ortalama basınçtan daha önemlidir. Böylesine dalgalanmalar ve tekrarlanan basınç yükselmeleri yaģayan hastaların zarar görmeleri ve fonksiyonel kayıpların ilerlemesi olasıdır. Tedavinin hedefi sadece göz içi basıncını düģürmek değil, aynı zamanda göz içi basıncı dalgalanmalarından da korumaktır (33). 22
YaĢ: Genelde glokom görülme sıklığı 52-64 yaģ arası %0.7, 65-74 yaģ arası %1-6, 75-85 yaģ arası %4.2 olarak bildirilmektedir (16,17,30,31,32). Cinsiyet: Bazı çalıģmalarda kadınlarda, bazılarında ise erkeklerde daha yüksek olduğu; bazı çalıģmalarda ise her iki cinste eģit olduğu belirtilmektedir (16,17,30). Irk: Siyah ırkta daha sıktır (16,17). Genetik: PAAG %20 oranında herediter kaynaklı olup multifaktöryel geçiģ gösterir. PAAG lu ailelerin çocuklarında glokom geliģme oranı normal topluma oranla 10 kat daha fazladır(16,17,30,31,32). Sosyoekonomik Faktörler: Sosyoekonomik durumu düģük bireylerde PAAG görülme olasılığı yüksektir (34). Sistemik hastalıklar: PAAG çeģitli endokrin ve damar hastalıklarıyla iliģkilidir. PAAG diyabetiklerde üç kat daha fazla görülür. Yine sistemik hipertansiyon ve tiroid hastalığı önemli risk faktörleridir (16,17). Göz hastalıkları: Yüksek miyoplarda geniģ optik disk ve fizyolojik çanağın geniģ olması yüzünden PAAG tanısı güç olmakla birlikte sıklığı daha fazladır. Retinal ven tıkanması, retina dekolmanı PAAG ile birlikte daha sık görülür (16,32). PSÖDOEKSFOLĠASYON SENDROMU Psödoeksfoliasyon sendromu (PES), genellikle ileri yaģ grubunda, lens ön kapsülü ve/veya pupil kenarında gri beyaz fibrogranüler psödoeksfoliasyon materyali (PEX) adı verilen maddenin kronik olarak birikmesi ile karakterize bir patolojidir (35,36,37). PEX, lens ön kapsülü ve iris dıģında trabeküler yapı, zonüler bölge, siliyer cisim prosesleri, vitreus ön yüzeyi, konjonktiva, kornea, hümor aköz, arka siliyer arter, vorteks venleri, santral retinal arter, optik sinir kılıfları, orbita bağ doku septaları ve kapak derisinde de saptanmıģtır (38-42). IĢık ve elektronmikroskopik incelemeler, immunohistokimyasal ve biokimyasal yöntemler PEX varlığını deri, ekstraoküler kaslar, kalp, akciğer, karaciğer, böbrek ve meninkslerde de saptamıģtır (38,39,42). 23
PES, ilk olarak 1917 yılında Finlandiyalı oftalmolog Lindberg tarafından glokomlu hastalarda pupil kenarındaki gri eksfoliatif materyal tanecikleri olarak tanımlanmıģtır (35,43). 1923 te Vogt bu materyalin lens kapsülünden kaynaklandığını, delaminasyonun senil formu olduğunu öne sürerek glokoma capsülare, senil eksfoliasyon terimlerini kullanmıģtır. 1928 de Bussaca, bu görüģe karģı çıkarak bu materyalin lens üzerinde, gözün baģka bir kısmında oluģtuktan sonra depolandığını iddia etmiģtir (35,43). 1954 te Dvorak ve Theobald, Bussaca nın görüģünü doğrulamıģlar ve eksfoliasyon materyalinin, kapsüler delaminasyondan farklı olduğunu histokimyasal olarak göstermiģler ve psödoeksfoliasyon sendromu tanımını ortaya atmıģlardır. Tarkkanen siliyer proseslerde, Ringuold konjonktiva dokusunda psödoeksfolyatif materyal varlığını, Sampaolesi ise kan aköz bariyerindeki değiģiklikleri ve melanin dispersiyonunu göstermiģtir (35). 1966 da Berthelsen, preekvatoryel lens epitel hücrelerinin bu anormal fibriller maddeyi oluģturduğunu düģünerek fibrillopathia epitheliocapsularis terimini önermiģtir. 1979 da Eagle, PEX un anormal bazal membran sekresyonu olduğuna inanarak bu duruma bazal membran eksfoliasyon sendromu adını vermiģtir. 1991 yılında Ursula Schlötzer- Schrehardt ilk kez göz dıģında psödoeksfolyatif bir materyal saptamıģ ve bunların okülomotor kaslar, vorteks venleri ve orbita bağ dokusu düzeyinde olduğunu göstermiģtir (38). 1992 de B.Streeten iç organlarda da fibrilopatinin olduğunu göstermiģtir (39). Eksfoliasyon materyalinin gözde birikim gösterdiği olgular psödoeksfoliasyon sendromu (PES), bu birikimin göz içi basıncını artırdığı olgular ise psödoeksfoliasyon glokomu (PEXG) olarak tanımlanmaktadır (37-44). Epidemiyoloji DeğiĢik etnik gruplara ve ırklara göre insidansta farklılıklar mevcuttur. Forsius çeģitli etnik popülasyonlarda yaptığı çalıģmalarda, 50-69 yaģlar arasında Finlandiya, Ġzlanda ve Rusya da %13-19 prevelans değerleri bildirirken, bu oranın Eskimolarda %0, Peru yerlileri, Hindistan, Tunus ve Rus Süryanilerinde %1-6 olduğunu belirlemiģtir. Bu değerlerin 70 yaģ üzerinde Finlandiya, Ġzlanda ve Rusya da %30 civarına, diğer bölgelerde de %10 civarına yükseldiğini tespit etmiģtir (45). Amerika BirleĢik Devletleri ve Batı Avrupada bu oran en fazla % 5 e çıkmaktadır, ancak yapılan tüm çalıģmalar yaģla birlikte görülme sıklığının arttığı yönündedir (46-49). 24
Yurdumuzda yapılan bir çalıģmada, 50 yaģın üzerindeki kiģilerde prevelansın %7.2 olduğu, 60 yaģın üzerinde ise %11.2 ye yükseldiği saptanmıģtır (49). Ġnsidanstaki bu farklılık, ırk, cins, yaģ, çevresel (güneģ ıģığı) ve nutrisyonel faktörlere bağlanmıģtır (47,50,51). PES nda glokom sıktır. Bir gözde göz içi basıncı yükselmesine dair kümülatif risk, beģ yılda %5 ve on yılda %15 dir. Eğer gözlerden birinde glokom, diğerinde ise sadece PEX var ise, bu gözde beģ yıl içinde glokom geliģme riski %50 dir (9). Yalaz ve ark. PES olan hastalarda glokom oranını % 34.3, glokom hastalarında PES sıklığını % 46.9 olarak saptamıģlardır (49). Cinsiyete göre psödoeksfoliasyon prevalansında tam bir fikir birliği olmamasına rağmen bir çok çalıģmada kadın-erkek oranının eģit olduğu görülmüģtür (49,52-54). PEX lu ailelerde herediter geçiģte mitokondrial, otozomal ve X e bağlı kalıtım olasılığının yüksek olduğu belirtilmiģtir (55,56). Farklı popülasyonlarda, farklı kalıtımsal geçiģ paternleri ve farklı Human leucocyte antigen (HLA) antijenleriyle birlikteliği öne sürülmüģtür (57,58). Bu durumun multifaktöryel olduğu, genetik yatkınlığı olan bireylerde dıģ etkenlerin tetiklemesiyle patolojik sürecin baģladığı düģünülmektedir (59,60). Bilateralite Klinik olarak unilateral tutulum bilateral tutulum için sıklıkla öncüdür ve tanıdan 5-10 yıl sonra hastaların %50 ye yakınında bilateralizasyon bildirilmiģtir, genelde diğer gözde 5 yıl içinde PES görülme sıklığı % 6.8, 10 yıl içinde ise % 16.8 dir (56). Bilateral tutulumu olan hastalar unilateral tutulumu olanlara göre daha yaģlı olmaya ve daha yüksek glokom prevalansına sahip olmaya eğilimlidirler (61,62). Patogenez PEX materyali, ıģık mikroskobunda eozinofilik özellikli periodik asit schiff (PAS) pozitif olan homojen madde görünümündedir (63). PAS boyanması, polisakkaritlerden zengin bir yapıya sahip olduğunu gösterir (64). PEX rastgele yerleģim gösteren ve amorf bir madde içine gömülü filaman ve fibriller ağlar içermektedir. Bu ağlar 10-12 nm ara ile çaprazlanan 30 nm çaplı fibrillerin, 6-10 nm lik mikrofibril içeren gevģek fibrogranüler matrikste dağılmasıyla oluģur. 25
Posterior iris pigment epitel hücreleri, siliyer nonpigmente epitel hücreleri, preekvatoryal lens epitel hücreleri, endotel ve trabeküler ağ hücrelerinin psödoeksfoliasyon fibrillerinin lokal üretim yeri olduğu ultrastrüktürel çalıģmalarla kanıtlanmıģtır (41,65-67). Ancak kapsamlı araģtırmalara rağmen, eksfoliasyon materyalinin tam olarak biyokimyasal kompozisyonu bilinmemektedir (66). Ġmmunolojik testlerde, olgularda hücresel ve hümoral immün cevap olduğunu düģündürecek hiçbir bulguya rastlanmamıģtır (64). PES nun altında yatan mekanizma bilinmediği halde, aberant ekstraselüler matriks sentezini kapsayan bir bozukluk olduğu hakkında güçlü deliller vardır (68). Son çalıģmalarda, PES lu hastaların hümör aközlerinde, belirgin olarak artmıģ growth faktör aktivitesi saptanmıģtır. Bu growth faktör aktivitesini iģaret eden transforming growth factor beta-1 (TGF-β1) ve transforming growth factor beta-2 (TGF-β2) nin belirgin olarak yükseldiği saptanmıģtır. PES da son yapılan çalıģmalara göre TGF-β1 in, elastik mikrofibrillerin aģırı üretimini, onların enzimatik çapraz bağlanımını ve posttranslasyonal glikolizasyonunu sağlayarak, dokular içinde degrade olmayan fakat zamanla akümüle olan tipik eksfoliatif fibrillerin oluģumunu stimüle ettiğini düģündürmektedir (64-70). Sonuç olarak growth faktörler, PES lu gözlerde hümör aköz tarafından yıkanan dokular ve hücrelerin biyolojik aktiviteleri üzerinde belirgin etkilere sahip olabilirler (68). PES lu hastaların hümör aközlerinde, matriks metalloproteazların ve onların inhibitörlerinin konsantrasyonlarında artıģ, ortalama askorbik asit seviyesinde belirgin olarak düģüģ saptanmıģtır (71). PES nun artmıģ oksidatif stres ile iliģkisi olup olmadığını belirlemek için yapılan bir baģka çalıģmada, PES lu hastaların hümör aközlerinde 8-isoprostaglandin F2α nın ortalama konsantrasyonunun, kontrol grubundan 5 kat yüksek olduğu saptanmıģtır. PES lu hastaların hümör aközlerinde 8-isoprostaglandin F2α nın anlamlı artıģı ve askorbik asid konsantrasyonunun karģılık olarak azalması, patogenezinde serbest radikallerin neden olduğu oksidatif hasarın rolü için ilave kanıt sağlamıģtır (71-75). Histolojik ve ultrastrüktürel düzeyde yapılan çalıģmalar, PES da kan-aköz bariyerindeki defektin aközdeki protein, dolayısıyla aköz flare artıģından sorumlu olabileceğini desteklemiģtir (72,75-78). Bu defektin iris vasküler yatak kaynaklı olduğu iris flörosein anjiografisindeki kaçaklar, flörofotometri ve lazer flare-cell meter gibi yöntemler kullanılarak kanıtlanmıģtır (72,75,39). 26
PES patogenezi ile ilgili farklı oluģum teorileri ortaya atılmıģtır. Bu teorilerden birine göre PES, sistemik olarak görülen, yaģlanma süreci ile yakından iliģkili, bazal membranlardaki muhtemel bir biyokimyasal bozukluğa bağlı olarak ortaya çıkan bir klinik durumdur. Bu görüģü destekleyen çalıģmalardaki ortak nokta PES nun yaģla iliģkisi olduğu ve yaģ arttıkça prevelansın arttığı yönündedir (79). Bazı çalıģmalarda, takip edilen tek taraflı olgularda zaman içerisinde diğer gözde de psödoeksfoliasyon görülmesi veya glokom geliģmesi, olayın bir süreç olduğunu düģündürmektedir (80,81). Yapılan aminoasit analizinde PEX un elastin mikrofibrilleri, bazal membran ve amiloid ile benzerlikler gösterdiği belirlenmiģtir (81). PEX un lens kapsülünde, iriste, siliyer proseslerde ve konjonktivada bazal membrana benzerliğini gösteren çalıģmalar mevcuttur. Bazal membran, endotel ve epitel hücreleri tarafından sentezlenen bir birikimdir ve tüm göz dokularında bulunur. Bazal membranın yapısında proteoglikan, laminin ve fibronektinden oluģan glikoprotein ve karıģımından yapılı kollajen ve filamanlar yer alır (81). Elastik doku iki majör yapıdan oluģmaktadır. Bunlar suda erimeyen protein yapılı amorf görünümlü elastin ile oksitolanin ve fibrillinin de içinde bulunduğu farklı yapılardan örülü elastik filamanlardır. Elastik filamanlar glikoproteinlerden oluģmuģlardır. Ultrastrüktürel, histokimyasal ve antijenik açıdan PEX, elastik fibrillerle benzerlik göstermektedir. Gözde elastik fibriller, zonüllerin yanısıra diğer bölgelerde de bulunmaktadır. Elastozis alanlarının yakınlarında çok miktarda PEX görülmesi nedeniyle, bazı araģtırmacılar PEX un bir tür elastozis olduğunu öne sürmektedirler (39,42). Pek çok çalıģma ile PEX un amiloid ile benzer Ģekilde kongo kırmızısı, thioflavin T ve thioflavin S ile boyandığı gösterilmiģtir (45,52). Amiloid ve PEX, Rutenyum kırmızısı ile boyanabilir ve histokimyasal olarak tirozin ve triptofan ile pozitif reaksiyon vermektedir (45,52,53). Amiloidozisi olan pek çok hastada, lens kapsülünde ve iris yüzeyinde PEX a benzer depositler gösterilmiģtir (74). Berlau ve ark. çalıģmalarında kongo kırmızısı ile boyama yaparak kontrol gözlerde saptanmayan fakat PES lu gözlerde saptanan amiloid proteinlerinin varlığı için kesin kanıtlar saptamıģlardır (72). Bunun gibi birkaç çalıģmada PEX amiloidin bir tipi olarak ileri sürülmüģse de, çoğu çalıģmada kongo kırmızısı boyama ve spesifik antikorlar ile immunhistokimyasal olarak materyalin incelenmesinde, amiloid için negatif reaksiyonlar alınmıģtır. 27
PES patogenezinde amiloid teorisini destekleyen hümör aközdeki amiloidin kesin tipi ve ön segment dokularında amiloidin saptanması yönünde çalıģmalar halen sürmektedir (42,75,82). PES lu olgularda gastrik mukoza biyopsisinde Helicobacter pylori pozitifliği anlamlı derecede yüksek saptanmıģtır (83). Helicobacter pylori antikorlarının siliyer cisim epitelyal antijenleri ile çapraz reaksiyon verdiği bilinmektedir. Gastrik mukozada apoptozisi indükleyen Helicobacter pylori nin aynı zamanda trabeküler meshworkta da aynı patogenetik etkiyle glokoma predispozan olabileceği bildirilmiģtir (84). PES da viral veya prion hastalığı olma olasılığını düģündüren morfolojik benzerlik te saptanmıģtır. Yapılan bir çalıģmada, çalıģma grubunda kontrol grubuna kıyasla herpes simpleks virüsün (HSV) anlamlı olarak daha yüksek insidansı, HSV ile PES arasında olası bir korelasyonu göstermektedir. Aynı çalıģmada varisella zoster virüs (VZV) için böyle bir korelasyon saptanmamıģtır (85). Sonuç olarak HSV veya Helicobacter pylori infeksiyonunun PES geliģimi için bir risk faktörü olduğu düģünülebilir (83-85). Ġntraoküler tutulum Konjonktiva ve gözyaģı film tabakası Hastalardan elde edilen konjonktiva kültürleri, faz kontrast mikroskopik, scannig elektronmikroskopik ve immunhistokimyasal olarak incelenmiģ, PEX içeren dokudan kaynaklanan hücre kültürlerinin morfolojik olarak normal kontrol grubundan ayırt edilemeyeceğini ortaya çıkarmıģtır (86). Ancak yapılan bir çok çalıģmada konjonktiva damar endoteli bazal membranında PEX saptanmıģtır (37,39). PES lu hastalarda yapılan flörosein anjiografik çalıģmalar normal limbal vasküler paternin kaybolduğunu, anterior siliyer damarların konjesyonunu ve olası neovaskülarizasyonunu göstermiģtir (87). Bu patolojilerin gözyaģı film tabakasına etkileri araģtırıldığında gözyaģı tabakası kırılma zamanı (BUT) ve Schirmer test sonuçları PES lu gözlerde belirgin olarak düģük skorlar vermiģtir. Bu da PES un indirekt olarak, gözyaģı sekresyon ve stabilitesini etkileyebileceğini düģündürmektedir (87). 28
Kornea Biyomikroskobik olarak görülmesi oldukça zor olmasına rağmen kornea endoteli ve descement membranının tutulumu olmaktadır. Elektronmikroskopik inceleme ile aközden PEX un pasif depozisyonunu ve aynı zamanda gözlerde aktif lokal in situ üretiminin kanıtları gösterilmiģtir (88,89). Speküler mikroskobik çalıģmalar göz içi basıncı normal olmasına rağmen endotel sayısında belirgin azalma ile endotel hücrelerinin Ģekil ve büyüklüğünde morfolojik değiģikliklerin olduğunu göstermiģtir. Yapısal ve hacimsel açıdan aynı morfolojik değiģiklikler, henüz PEX görünmese bile diğer gözde de görülebilir (89-91). Bu değiģikliklerin olası primer nedenleri; irisin hipoperfüzyonu, descement mebranının ekstraselüler birikim nedeniyle destabilizasyonu, ön kamara hipoksisi ve kan aköz bariyerindeki bozukluktan kaynaklanan aköz hümörün değiģmiģ kompozisyonu olup bütün bunların da göz içi basıncı artıģına neden olduğu düģünülmektedir (91,92-94). Santral korneda kalınlaģma olduğunu gösteren çalıģmalar mevcuttur (95,96). Ayrıca iris pigmentinden kaynaklanan, kornea endotelinde Krukenberg iğciği görünümünde nonspesifik pigmentasyon dağılımı görülür (43,97). Ön kamara, hümör aköz ve trabekülum Zonül frajilitesi ve miyotik tedavisi nedeniyle lens-iris diaframının öne gelmesi, periferik anterior ve posterior sineģilerin sık görülmesi, ön kamaranın sığlaģması sonucu iridokorneal açının kapanması ve kapalı açılı glokom insidansı normal popülasyona göre daha fazladır (61). Pupil hareketleri esnasında ön kamarada normal olgulara göre daha fazla pigment dispersiyonu geliģir. PEX, lensin ön yüzü ile temas eden iris pigment epitelini yırtarak, pigment dökülmesine ve ön kamarada birikmesine yol açar (98). Psödoeksfoliasyon ve pigment dispersiyon sendromu, trabeküler ağın artmıģ pigmentasyonunda en sık iki nedendir. Psödoeksfoliasyondaki artmıģ pigmentasyon daha az belirgindir ve pigment dispersiyon sendromundaki yoğun homojen depolanma yerine daha yamalı Ģekildedir. Pigment, aynı zamanda Schwalbe çizgisinin önüne ve üzerine depolanabilir ki bu yeni oluģan hatta Sampaolesi çizgisi adı verilir (99,72). 29
PES da kan-aköz bariyerindeki defektin aközün yapısı ve protein içeriğindeki değiģikliklerden dolayı aköz flare artıģına sebep olduğu düģünülmektedir (72,75-78). Trabeküler ağın jukstakanaliküler bölümlerinde PEX un pasif birikimini ve aktif lokal üretimini gösteren çalıģmalar bulunmaktadır (41,65,66). PEX un progresif akümülasyonu ileri evrelerde, jukstakanaliküler dokunun ĢiĢmesine ve Schlemm kanal yapısının belirgin dezorganizasyonuna yol açmaktadır (35,61). PEX un trabeküler dokuda aģırı akümülasyonu, içerdiği lizozomal proteinazlar nedeniyle geliģtirdiği dejeneratif değiģiklikler, hipoksi nedeniyle trabeküler yapıdaki endotelyal proliferasyon, kan-aköz bariyerindeki defekt nedeniyle aközde artmıģ protein seviyeleri ve iris pigment epitelinden salınmıģ melanin pigment depozisyonu sonucu dıģa akım bölgesinde rezistans, kronik basınç yükselmesi ve glokom geliģiminde nedensel faktörler olarak görünmektedir (35,71,100). Ġris PES da iris değiģiklikleri baģlangıç döneminde bile oldukça belirgindir. PEX pupilla kenarında daha belirgin olarak seçilir. Ġris pigment epitelinin fizyolojik hareketler sırasında kaybı sonucunda jukstapupiller ve sfinkter alanında yama tarzında iris transilüminasyon defektleri ve iris alt kısmında sfinkter bölgesinde lokalize iris pigment epitel birikimleri görülebilir (35,101). PEX lu hastaların iris dokusu örnekleri üzerinde yapılan elektron mikroskobik çalıģmalarda damar çevresinde PEX birikimleri, yer yer kaybolmuģ anormal incelikte bir bazal membran, endotel duvarında pencerelenme, bazı bölgelerde endotel hücrelerinin hacminin artmasıyla damar lümeninde aģırı daralma ve neovaskülarizasyon gibi vasküler değiģimler saptanmıģtır. Neovaskülarizasyonun iris damarlarının tıkanmasına bağlı olarak meydana gelen hipoksi sonucunda oluģtuğu bildirilmiģtir (102,103). PEX lu hastaların iris flouresein anjiografik çalıģmalarında iris radyal damarlarında azalma, doluģ defekti, pupilla kenarında sızıntı ve neovaskülarizasyon saptanmıģtır. Neovaskülarizasyon periferik iriste daha fazla olma eğilimindedir. Fakat sadece peripupiller alanın tutulduğu olgular da vardır. Pupiller alandan ve bu yeni oluģan damarlardan floresein sızar. PEXG da benzer Ģekilde sabit ve Ģiddetli değiģiklikler görülür. Bu tip hastaların yıllar boyu süren kontrollerinde neovaskülarizasyon geliģtiği gösterilmiģtir. Ancak rubeozisin görülmesi glokomun 30
ortaya çıkacağını göstermez. Glokomlu ve glokomsuz PES nda rubeozis iridis ĢaĢırtıcı derecede sıktır (103). Histolojik ve ultrastrüktürel düzeyde yapılan çalıģmalar PES da kan-aköz bariyerindeki defektin iris vasküler yatak kaynaklı olduğu, iris fluoresein anjiografisi ve florofotometri gibi yöntemler kullanılarak kanıtlanmıģtır (72,75-77). Kan-aköz bariyerindeki defektler; yaģ, PES un süresi ve Ģiddeti, glokomun düzeyi, uygulanan medikal ve cerrahi tedaviler gibi diğer baģka faktörlerden de etkilenmekte olup hastadan hastaya değiģkenlik göstermektedir (104). Lens PEX un klinik olarak en önemli tanı kriteri lens ön yüzündeki gri beyaz renkli PEX un saptanmasıdır. Lens ön kapsülü ile lens periferindeki epitel hücrelerince bu materyaller üretilmektedir. Buna karģın arka kapsülde santral epitelyumda üretim olmamakta ve dolayısıyla arka kapsül tutulumu görülmemektedir (74). Klasik görünümünden önce lens ön yüzünde prekapsüler film adı verilen mikrofibrillerden, amorf materyalden, granüler inklüzyonlardan ve tek sıralı liflerden meydana gelen bir tabaka oluģmaktadır (105). Bu tabaka klasik PEX un öncüsü olarak kabul edilmektedir. Bu yapının zaman içerisinde geliģmesiyle, lens ön yüzünde PEX un klasik görüntüsü ortaya çıkar (106). Bu görünümde, pupilla aralığına uyan alanda santral zon yer alır. Çevresinde iris-lens sürtünmesi sonucu PEX un bulunmadığı intermediyer zon vardır. Ġntermediyer zonun çevresinde periferik granüler zon bulunur. Bunu anterior ekvatoryel zon ve lens zonüllerinin yapıģtığı posterior ekvatoryel zon izler (67). Siliyer cisim ve zonüller PEX ayrıca silier cisim nonpigmente epiteli ve zonüllerin lateral yüzeylerinde birikmektedir (65). Henüz pupiller kenar ve lens üzerinde belirtiler ortaya çıkmadan %77 oranında her iki gözde de vardır. Lens zonülleri, PEX ile kaplanır ve kırılgan hale gelir. PEX da lens zonüllerinin kırılgan olabileceğini ve lens sublüksasyonlarına neden olabileceğini söyleyen ilk kiģi Dvorak-Theobald dır (37). PEX lens zonüllerinde üç farklı yerde değiģikliğe neden olur. Lens zonüllerinin baģlangıç yeri olan siliyer cisimde araya girerek lens zonüllerinin siliyer cismin bazal membranından ayrılması, 31