JUVENİL MYELOMONOSİTİK LÖSEMİ. Dr. Özlem Tüfekçi Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı

Transkript

1 JUVENİL MYELOMONOSİTİK LÖSEMİ Dr. Özlem Tüfekçi Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı

2 JUVENİL MYELOMONOSİTİK LÖSEMİ Juvenil myelomonositik lösemi (JMML) erken çocukluk çağının kronik myeloproliferatif malign hastalığı (DSÖ sınıflandırmasında MDS/MPN başlığı altında) Tüm çocukluk çağı malign hematolojik hastalıkların % 2si Yıllık insidans: 1.2 /1 milyon çocuk JMML, Kemik iliği, Wright 10x

3 JMML-KLİNİK ÖZELLİKLER Erkeklerde daha sık (E/K: 2) Ortanca tanı yaşı: 2 yaş Olguların çoğu <6 yaş Son yıllarda altta yatan moleküler patolojilerin tanımlanmasında önemli ilerlemeler (%85-90 olguda moleküler tanı) Genotip-fenotip ilişkisi!

4 JMML-KLİNİK ÖZELLİKLER Monositik ve granüler hücrelerinin aşırı üretimi ve organları infiltrasyonu Dalak Karaciğer Akciğer Gastrointestinal sistem Ateş Solukluk Kanama (cilt) Enfeksiyon Hepatosplenomegali Belirgin splenomegali tanıda çoğu hastada vardır; %7 hastada yoktur onlarda da zaman içinde gelişir. Lenfadenopati Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu Kuru öksürük, takipne Eritematöz makülopapüler döküntü/ksantogranülom Tekrarlayan döküntü Kanlı gayta Gelişme geriliği Santral sinir sistem tutulumu nadir

5 JMML-LABORATUVAR BULGULAR-1 Anemi Trombositopeni Lökositoz Ortanca değer: /mm3 Nadiren /mm3 üstünde <10.000/mm3 lökosit Monozomi 7 de olabilir Monositoz Mutlak monosit sayısı <1000/mm3 üstünde olmalı Periferik kanda immatür displastik monositler Periferik kanda myeloid ve eritroid öncüller Periferik kanda blast ortalama %2, nadiren >%15 HbF yüksekliği Hastaların yaklaşık %50 sinde yaşa göre yüksek HbF (özellikle normal karyotip olanlarda) Hipergammaglobulinemi (%65) DAT, ANA pozitifliği (%22) JMML, Periferik kan yayması, Wright 100x

6 JMML-LABORATUVAR BULGULAR-1 KEMİK İLİĞİ Periferik kan incelemesine göre daha az tanısal değer! Fotoğraf Hipersellüler Kİ, myeloid seri hakimiyeti (maturasyonun tüm evrelerinde) Blast sayısı %0-20 (Tanı için <%20 olmalı) Farklı derecelerde anormal miyelopoez ve megakaryopoez olabilir Karyotipik incelemede: % 65 normal karyotip % 25 monozomi 7 pozitif % 10 diğer (3. ve 8. kromozom) Philadelphia kromozomu negatif olmalı! JMML, Kemik iliği, Wright 100x

7 JMML-TANI ÖLÇÜTLERİ JMML TANISAL KRİTERLERİ I- Klinik ve hematolojik özellikler ( Tümü bulunmalıdır) Periferik kan monosit sayısı > 1x 10 9/L Periferik kan ve kemik iliği blast oranı <%20 Splenomegali Philadelphia kromozom yokluğu II-Genetik çalışmalar (1 bulgu yeterli) PTPN11*, KRAS* ya da NRAS* somatik mutasyonu NF1 klinik tanısı ya da NF1 mutasyonu Germline CBL mutasyonu ve heterozigosite kaybı III-Genetik özellikler bulunmayan hastalarda Madde 1 yanında aşağıdaki kriterler Monosomi 7 ya da başka bir kromozomal bir anormallik ya da aşağıdakilerden en az ikisi Yaşa göre HbF artışı Periferik kanda myeloid ya eritroid öncüller GM-CSF hipersensitivitesi STAT5 hiperfosforilasyonu * Germline mutasyonlar (Noonan Sendromu) dahil değildir. Arber DA, et al. The 2016 revision to the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood, 2016.

8 JMML-PATOGENEZ JMML myeloid progenitör hücrelerinin granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktöre (GM- CSF) aşırı hassasiyeti (hipersensitivitesi) JMMLi hastanın kemik iliği/periferik kan mononükleer hücreleri izole edildiğinde in vitro semisolid ortamda granülosit makrofaj koloni ünitelerinde spontan proliferasyon Otokrin/parakrin etki değil GM-CSF sinyal ileti yolağında sorun? GM-CSF sinyallerinin reseptörden hücre çekirdeğine iletilmesi RAS sinyal ileti yolu ile RAS-RAF-MAPK (mitojen aktive protein kinaz) yolunun patolojik aktivasyonu

9 JMML-PATOGENEZ GM-CSF Hipersensitivitesi GM-CSF hipersensitivitesi hastalığa ait önemli bir özellik Moleküler lezyon bulunamayanlarda önemli bir tanı kriteri olarak halen geçerli ancak; GM-CSF hipersensitivitesi HHV-6, ve CMV enfeksiyonları ile de oluşabiliyor Laboratuvarlar arası standardizasyon yok Başka bir destekleyici tanı kriteri: GM-CSF e yanıt olarak CD33+/CD34+ ya da CD14+/CD38 hücrelerde STAT5 hiperfosforilasyonu (Fosfospesifik flow-sitometri ile ölçüm)

10 JMML-PATOGENEZ RAS-RAF-MAPK YOLAKLARI RAS proteinleri hücre büyümesi, yaşamı ve farklılaşmasında anahtar düzenleyici proteinler GM-CSF ve diğer hematopoetik büyüme faktörleri gibi ekstrasellüler uyarılarla aktif hale gelirler RAS aktifken effektör yollarla çekirdeğe ileti gönderir (RAS-RAF-MEK- ERK, P13K ve AKT) çoğalma, farklılaşma ve apoptoz uyarılır.

11 JMML-PATOGENEZ RAS-RAF-MAPK YOLAĞI

12 JMML-MUTASYONLAR

13 JMML NÖROFİBROMATOZİS TİP 1 JMML li hastaların %11-15 i (NF1 hastası) Nörofibromin: Tm supresör protein Mutant nörofibromin: RAS aktivasyonu NF1 de germline mutasyon heterizigot mutasyon (OD geçiş) NF-1 de JMML gelişme riski >300 X JMML li NF-1 hastalarında germline mutasyon 2/3 LOH (17q) 1/3 Birleşik heterozigot JMML gelişen NF-1 li hastalara HKHN önerilir.

14 JMML PTPN11 MUTASYONU PTPN11 geni SHP-2 proteinini kodlar, SHP-2 gain of function mutasyonu RAS yolağını aktive eder Tüm JMML hastalarının %35 inde somatik PTPN11 mutasyonu (Non-sendromik) Bu hastalarda HKHN önerilir. Noonan Sendromu Noonan Sendromlu (NS) çocuklarda germline PTPN11 mutasyonu (%50) NS de, yenidoğan/süt çocukluğu döneminde JMML benzeri geçici (transient) myeloproliferatif hastalık NS daki geçici myeloproliferatif hastalık genellikle birkaç ay içinde spontan olarak iyileşir: bekle ve gör stratejisi NS da daha hafif bir mutasyon Non-sendromik, sporadik JMML li hastalarda saptanan somatik PTPN11 mutasyonu Noonan Sendromu ndaki germline PTPN11 mutasyonlardan farklı! Sporadik JMML de en sık görülen mutasyon E76K substitüsyonu, Noonan Sendromu nda bu mutasyona rastlanmaz!

15 JMML-RAS MUTASYONLARI JMMl hastalarında hiperaktif, onkojenik RAS sinyal ileti yolağı Tüm JMML hastaların %20-25 inde somatik NRAS/KRAS mutasyonları (Kodon 12,13,61 de aminoasit yer değişiklikleri) Özellikle bazı somatik NRAS (G12S) ve KRAS (G12V) mutasyonlarında spontan remisyon görülebilir Noonan Sendromlu hastalarda germline KRAS (%5) ve germline NRAS (%1) Yenidoğan/süt çocukluğu döneminde JMML benzeri geçici (transient) myeloproliferatif hastalık NS daki geçici myeloproliferatif hastalık genellikle birkaç ay içinde spontan olarak iyileşir: bekle ve gör stratejisi Otoimmün bulgular eşlik edebilir.. RALD?

16 JMML-RAS İLİŞKİLİ LENFOPROLİFERATİF HASTALIK RAS ilişkili lenfoproliferatif hastalık (RALD) (Eski ALPS Tip IV ) ALPS ve JMML ile örtüşen özellikler: Somatik NRAS/KRAS mutasyonları Lenfadenopati Splenomegali Lökositoz, persistan monositoz PY/Kİ JMML ye benzer B hücrelerde artış Hipergammaglobulinemi Otoimmünite HbF normal ya da artmış GM-CSF hipersensitivitesi (+) ALPS den farklı olarak: DNT(-)/(+), Vitamin B12 normal ya da hafif yüksek FAS, FASL, CASP10 negatif JMML den farkı: Monozomi 7 negatif Displazi genellikle yoktur, Kİ blast <%5 AML tipi gen ekspresyonu görülmez Kronik, non-malign lenfoproliferatif hastalık Malign transformasyonu çok nadir Ayırdetmek zor, aynı hastalık mı? Yakın takip

17 JMML-CBL MUTASYONLARI Tüm JMML hastaların %10-15 inde germline CBL Casitas B-lineage lymphoma mutasyonları Cbl, E3 ubiquitin ligaz proteini: aktive reseptör ve non-reseptör tirozin kinazların ubiquitinasyonla parçalanmasını sağlar, önemli adaptör fonksiyonları da vardır CBL mutasyonu; defektif CBL, sitokin bağımsız çoğalma ve devamlı fosforilasyon.. JMML ve diğer myeloid malignitelerde CBL mutasyonu Öncelikle germline heterozigot (OD ya da spontan) mutasyon Hematopetik hücrelerde heterozigosite kaybı ile (LOH) ile JMML gelişir (mutant genin duplikasyonu) En sık mutasyon c.1111t>c transversiyonu (Kodon 371 üzerinde) Diğer myeloid malignitelerde somatik CBL mutasyonları

18 JMML-CBL MUTASYONLARI CBL; germline mutasyon: sendromik bulgular (Noonan Sendrom benzeri, heterojen fenotip) JMML spontan remisyon olasılığı yüksek!!! İlk etapta HKHN önerilmez, bekle ve gör stratejisi Progresif JMML gelişebilir; yakın takip İkinci dekattan sonra ağır vaskülopati bulguları (optk atrofi, hipertansiyon, kardiyomyopati, arterit) Dismorfik yüz görünümü (Üçgen yüz, hipertelorizm, düşük kulak, pitozis, burun sırtında düzleşme) Kısa boyun Gelişme geriliği Hiperekstensible eklemler Göğüs anomalileri Kardiyak defektler

19 JMML-DİĞER MUTASYONLAR Tüm exome sekanslamada %17 JMML hastasında SETBP1 ve JAK3 mutasyonları Sekonder mutasyonlar; hastalığı başlatmada değil, progresyonda rol aldıkları düşünülüyor, kötü prognozla ilişkili SETBP1, erişkin KML, KMML, sekonder AML ve sınıflandırılamayan MDS/MPN hastalarının %15-25 Rekürren germline SETBP1 mutasyonları: Otozomal resesif geçişli Schinzel-Giedion sendromu (Nörodejeneratif sendrom, kardiyak, renal ve iskelet anomalileri) Daha nadir görülen mutasyonlar: Sinyal iletimi. SH2BP3 Polikomb represif kompleks 2 değişiklikleri: EZH2, DNMT3A, ASXL1 Transkripsiyon faktör: GATA2, RUNX Spliceosome: ZRSR2

20 JMML-AYIRICI TANI Ateş Splenomegali Viral enfeksiyonlar EBV, CMV, HHV, parvovirus B19 Wiscott-Aldrich Sendromu HHV-6 ve CMV enfeksiyonlarında GM-CSF hipersensitivitesinde artış ve periferik kanda myeloid öncüller Tekrarlayan akciğer enfeksiyonları Lökositoz İmmün yetmezlikler Lökosit adhezyon eksikliği İnfantil malign osteopetrozis Monositoz Hemofagositik lenfohistiositoz

21 KLİNİK GİDİŞ VE PROGNOSTİK FAKTÖRLER Agresif seyir.. Tedavi edilmezse ölümcül!!! (Bazı mutasyonlarda spontan remisyon) HKHN yapılmayanlarda ortanca yaşam süresi ay Blastik transformasyon nadir Ölüm nedeni genellikle lösemik infiltrasyona bağlı organ yetmezliği (akciğer!!) Klinik prognostik faktörler Tanı yaşı> 2 yaş Trombosit <33000 Hb F>%10 Kötü prognoz

22 KLNİK GİDİŞ-GENETİK FAKTÖRLER Noonan sendromunda (germline PTPN11, KRAS, NRAS mutasyonları) JMML benzeri transient myeloproliferatif hastalık Spontan remisyon, HKHN önerilmez Bazı ağır olgularda kısa süreli sitoredüktif tedavi kullanılabilir CBL mutasyonları ve JMML spontan remisyon yüksek Yakın takip Bazı hastalarda progresyon.. CBL mutasyonu olup nakil yapılanlarda şu zamana kadar vasküler komplikasyonlar görülmemiş RAS mutasyonları ve JMML Özellikle bazı somatik NRAS (G12S) ve KRAS (G12v) mutasyonlarında spontan remisyon görülebilir Spontan remisyon görülen hastalarda genellikle normal HbF ve daha yüksek trombosit sayısı mevcut Monozomi 7: %26 hastada pozitif (prognozu olumsuz etkilememekte-ewog-mds) HbF genellikle normal, BK<10.000/mm3 ancak monositoz var, makrositoz olabilir KRAS mutasyonu pozitif olanlarda daha yüksek oranda Hipermetilasyon ve AML tip gen ekspresyonu kötü prognoz ile ilişkili

23 JMML-TEDAVİ Tek küratif tedavi yöntemi HKHN Genotip-fenotip ilişkisi tedaviyi yönlendirmede önemli HKHN öncesi standart bir KT rejimi yok Düşük doz KT.. AML benzeri yoğun KT protokolü COG-AAML0122 EWOG-MDS Pretransplant splenektomi? Pretransplant COGAAML0122 splenektomi faz II: HKHT tartışmalı öncesi farnezil trans. inh. +cis-ret. HKHN EWOG-MDS: öncesi Splenektomi, HKHT asit+ öncesi sitarabin/fludarabin dalak tedavisiz/düşük <5 cm, dalak doz >5 KT cm ile AML 4 karşılaştırılması: yıllık hastalıksız benzeri (Locatelli, sağkt kalım: alanların 2005) %40 karşılaştırılması Genel EFS: EFS: %52 sağ%48, vs. kalım: %50 %61 %55vs. %44 Kısmi Relaps Relaps klinik ins.: yanıt %35 ins: %39, ancak vs. %38 %24 Farnezil vs.%45 trans. inh. kullanımı sağkalımı etkilemedi. TRM: TRM: %13%13,%15 vs. vs. %11 Semptomatik rahatlama için yapılabilir..

24 JMML-TEDAVİ YÖNLENDİRİLMESİ Germline mutasyon Somatik mutasyon Germline mutasyon PTPN11 KRAS NRAS Noonan Sendromu Bekle ve gör (hafif kemoterapi) Noonan Sendromu Bekle ve gör (hafif kemoterapi) Noonan Sendromu Bekle ve gör (hafif kemoterapi) HKHN HKHN HKHN NF1 NF Tip 1 HKHN Somatik mutasyon - - CBL CBL sendromu Bekle ve gör Progresyon:HKHN HLA uyumlu kardeş NF1, PTPN11, KRAS, NRAS*, normal bulgular HKHN Evet JMML klinik bulguları Moleküler genetik çalışmalar Akraba dışı KH/kord kanı araştır Kesin tanı Hayır Haplo- HKHN CBL Bekle ve gör Hastalık ilerlerse HKHN planla Locatelli F, Niemeyer CM. How I treat juvenile myelomonocytic leukemia Blood. 2015;125:

25 JMML-TEDAVİ SON ÖNERİLER: HKHN kararı alınmış asemptomatik olan hastalarda uygun donör bulununcaya kadar izlemek Çok yüksek lökosit sayısı, akciğer problemleri ve belirgin organomegali olanlarda : 6-merkaptopürin (50 mg/m2/gün)+ cis-retinoik asit (100 mg/m2/gün) Ağır hastalar ya da daha az yoğun tedaviye yanıt vermeyenlerde Düşük doz intravenöz sitarabin (40 mg/m2/gün, 5 gün süre ile) Düşük doz sitarabin tedavisine yanıt alınamayanlarda Yüksek doz sitarabin (2g/m2/gün, 5 gün) + Fludarabin (30 mg/m2/gün, 5 gün) 6-MP tedavisi ile kromozomal aberrasyonlar, hastalık progresyonu?

26 HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ HKHN sonuçları gün geçtikçe iyileşmekte Nakil sonrası hastalık tekrarı en önemli başarısızlık nedeni.. Relaps genellikle ilk 1 yıl içinde (ortanca 2-4. ayda) gelişir EWOG-MDS: 5 yıllık transplant ilişkili mortalite:%13 kümülatif relaps insidansı: %35 EFS(kardeş):%55 (MUD): %49 Kordon kanı transplantasyonu da uygun bir seçenek olabilir (kısa sürede bulunabilir, düşük kg) Haploidentik HKHN, kök hücre kaynağı bulunamayanlarda yapılabilir Yaş>4 Kİ blast>%20 AML tip gen ekspresyonu PTPN11 mutasyonu.. HKHN sonrası relaps riski yüksek

27 JMML-HKHN YAKLAŞIMLARI Hazırlık rejiminde busulfan bazlı myeloablatif tedavi kullanılması önerilir EWOG-MDS: Busulfan, siklofosfamid, melfalan Busulfan+fludarabin +/- siklofosfamid kullanılan diğer rejimler Akraba dışı donörde ATG önerilmekte Akut ve kronik GVHD gelişme riski diğer lösemilere göre daha düşük Graft versus lösemi etkisi önemli İmmünsupresyonun kısa sürede sonlandırılması önerilir (%60-90.gün) KRAS mutasyonu olanlarda relaps riski daha düşük; IS hemen sonlandırılmaz

28 JMML-HKHN SONRASI RELAPS Yakın kimerizm takibi Mikst kimerizm saptandığında IS azaltılması/kesilmesi Donör lenfosit infüzyonları genellikle faydasız Aynı/alternatif donörden tekrar transplant düşünülmeli! İkinci transplant hastaların 1/3 ünde başarılı

29 YENİ TEDAVİLER-HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ JMML de RAS/MAPK yolaklarında genetik ve epigenetik değişiklikler Epigenetik ajanlar: 5-azasitidin: DNA metiltransferaz inhibitörü, hipometile edici ilaç Transplant öncesi uygulandığında bazı hastalarda klinik ve moleküler yanıt Tek başına küratif değil, HKHN öncesi pencere döneminde hastalık yükünü azaltmak amacı ile uygulanabilir RAS yolak inhibitörleri FTI, MEK inhibitörleri, Ruxolitinib, Sorafenib JAK2 inhibitörü Farnezil transferaz inhibitörleri Sorafenib MEK inhibitörleri

30 JMML-TEDAVİ YANITINI DEĞERLENDİRME 9 parametre: 6 klinik, 3 genetik KLİNİK ve GENETİK; Tam yanıt, kısmi yanıt, stabil hastalık, progresif hastalık, relaps tanımları Haemotologica, 2015

31 Parametreler Yanıt tanımı Hastalık progresyon ya da relaps tanımı Değerlendirme için gerekli kriterler Tam yanıt Kısmi yanıt Progresyon ya da relaps Lökosit > /mm /mm3 %50 azalma ancak>15.000/mm3 Periferik kanda myeloid ve eritroid öncüller, blast %50 artış ve 20000/mm3 %5 %0-1 %50 azalma ancak %2 <%5: %50 artış ve >%5 %5: %50 artış (tüm myeloid/eritroid öncü/blast Trombosit sayısı < /mm /mm için >30000 < için > Trans. bağımlılığı ya da 30000: %50 ar + < Kİ blast %5 <%5 %50 azalma ancak %5 <%5: %50 artış ve >%5 %5: %50 artış Dalak boyutu 2cm ya da USGde üst sınır %150 üstü Splenomegali yok Kot altı % 50 azalma USG de %25 azalma <4 cm: %100 artış 5-10 cm: %50 artış <10 cm: %30 artış USG de %25 artış Ektramedüller hastalık Lösemik infiltrasyon Saptanmaması - Kötüleşme ya da yeni infiltrasyon Sitogenetik yanıt Somatik, sitogenetik anormal bulgular Normal karyotip - Sitogenetik anomali edinilmesi ya da yeniden görülmesi Moleküler yanıt Somatik genetik bulgular Saptanmaması - JMML moleküler anomalilerin edinilmesi ya da yeniden görülmesi Kimerizm yanıtı HKHN sonrası >%15 Tam donör kimerizm - %50 artış ya da otolog hücrelerde <%5 artış

32 JMML-OLGULARLA TEDAVİ YÖNETİMİ

33 JMML- GENOTİP-FENOTİP İLİŞKİSİ OLGU-1 9 aylık, erkek Ateş yüksekliği, kanlı ishal, tekrarlayan akciğer enfeksiyonu Fizik inceleme: Normal LAB: Hb: 9 g/dl, BK: 39700/mm3, Trombosit: /mm3 Monosit: 1200/mm3 PY: PNL hakimiyeti, atipi yok KİA: Sellüler, atipi/displazi yok bcr/abl negatif Viral, serolojik tetkikler normal İzlemde tekrarlayan ateş yüksekliği, splenomegali Trombositopeni, PY de myeloid öncüller, belirgin monositoz HbF: %23 Moleküler genetik çalışmalar: Somatik NRAS mutasyonu Sitoredüktif tedavi başlandı Sık ateş, ciltte döküntü, kanlı ishal Akraba dışı HKHN, nakil sonrası 3. yılda

34 JMML- GENOTİP-FENOTİP İLİŞKİSİ OLGU-2 17 aylık, kız Ateş yüksekliği, tekrarlayan akciğer enfeksiyonu, büyüme geriliği Fizik inceleme: Boy, kilo <3 p Hepatosplenomegali (KC 3cm, dalak 8 cm) LAB: Hb: 8,9 g/dl, BK: 53700/mm3, Trombosit: 46000/mm3 mutlak monosit sayısı: 11000/mm3 PY: Myeloid öncüller, monositoz, displastik monositler KİA: Sellüler, atipi/displazi yok bcr/abl, monozomi 7 negatif HbF: %3 Viral, serolojik tetkikler normal Moleküler genetik çalışmalar: heterozigot germline CBL mutasyonu(+) Sitoredüktif tedavi, izlem İzleminin 4. yılında Bulgularda belirgin regresyon

35 ÜLKEMİZDEKİ JUVENİL MYELOMONOSİTİK LÖSEMİLİ HASTALARIN TANI, TEDAVİ VE KLİNİK İZLEMLERİ: ÇOK MERKEZLİ ÇALIŞMA Özlem Tüfekçi 1,Ülker Koçak 2,Zühre Kaya 2,İdil Yenicesu 2,Canan Albayrak 3,Davut Albayrak 3,Şebnem Yılmaz Bengoa 1,Türkan Patıroğlu 4,Musa Karakükçü 4,Ekrem Ünal 4,Elif Ünal İnce 5,Talia İleri 5,Mehmet Ertem 5,Tiraje Celkan 6,Gül Nihal Özdemir 6,Dilek Kaçar 7,Neşe Yaralı 7,Namık Yaşar Özbek 7,Tuba Karapınar 8,Canan Vergin 8,Ümran Çalışkan 9,Hüseyin Tokgöz 9,Melike Sezgin Evim 10,Birol Baytan 10,Adalet Meral Güneş 10,Deniz Yılmaz Karapınar 11,Vedat Uygun 12,Gülsun Karasu 12,Mehmet Akif Özdemir 12,Ahmet Koç 13,Erol Erduran 14,Berna Atabay 15,Haldun Öniz 15,Hale Ören 1 1 Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı 2 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı 3 Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı 4 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı 5 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı 6 İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı 7 Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Hematoloji Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi 8 Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematoloji ve Onkoloji 9 Necmettin Erbakan Üniversitesi, Meram Tıp Fakültesi Hastanesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı 10 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı 11 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı 12 Antalya Medikal Park Hastanesi, Çocuk Hematoloji Kliniği 13 Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dalı 14 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dalı 15 Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematoloji Kliniği

36 AMAÇ Ülkemizdeki JMML olgularının tanı, tedavi ve klinik izlemlerini ortaya koymak 1. Ülkemizde JMML olguları ne zaman, hangi klinik ve laboratuvar bulguları ile tanı alıyor? Mutasyonlar hangi oranda çalışılıyor? 2. Bu hastalara uygulanan tedaviler ve klinik gidişleri? 3. Klinik gidişi etkileyen faktörler?

37 HASTALAR VE YÖNTEM Ülkemizdeki çocuk hematoloji-onkoloji merkezlerinde JMML tanısı almış olan ya da bu nedenle hematopoetik kök hücre nakli yapılmış hastaların geriye dönük incelenmesi Merkezlere hasta bilgi formları gönderildi

38 BULGULAR MERKEZLER ve HASTA SAYILARI HAZİRAN 2002-AĞUSTOS 2016 Toplam 55 hasta Ortanca izlem süresi: 14 ay (1-179 Gazi Ü Samsun OMÜ DEÜ Erciyes Ü Ankara Ü Cerrahpasa TF Ankara EAH N. Erbakan Ü BUÇH Uludag Ü Ege Ü Marmara Ü KTÜ Tepecik Medical Park

39 BULGULAR YILLARA GÖRE HASTA SAYILARI

40 BULGULAR 2,6

41 BULGULAR JMML MUTASYONLARI NF1 1 (%3) CBL 1 (%3) KRAS 5 (%16) Mut. yok 7 (%23) PTPN11 8 (%27) NRAS 8 (%27) PTPN11 NRAS Mutasyon saptanmadı KRAS CBL NF1 Mutasyon çalışılma oranı 31/55= % 56 1 i henüz sonuçlanmadı

42 BULGULAR SİTOREDÜKTİF TEDAVİ Tedavide kullanılan ilaçlar TEDAVİ ALMAYANLAR 13/51 (%26) 0% TEDAVİ ALANLAR 38/51 (% 74) Hidroksiüre+cis-retinoik asit+6-mp Sitarabin Hidroksiüre Sitarabin+cis-retinoik asit Azasitidine+sitarabin+6-MP cis-retinoik asit Sitarabin+6-MP+hidroksiüre Azisitidine 6-MP Sitarabin+ etoposid Sitarabin+6MP

43 BULGULAR HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ 53/55 hastaya HKHN planlandı, 2 hastada gözlem 25/53 hastaya HKHN yapıldı (%47) 25 hastanın 9 unda relaps (%36) gelişti. 25 hastaya 32 HKHN yapıldı: 3 hastaya 2 kez 2 hastaya 3 kez Tanı anından ilk HKHN ye kadar geçen süre: Ortalama süre: 11,8 ay (2-63 ay) Ortanca süre: 9 ay 1 hasta NRAS mutasyonu 1 hasta CBL mutasyonu

44 BULGULAR YILLARA GÖRE HKHN

45 BULGULAR HKHN YAPILAMAYANLAR Aile nakil istemedi, %7 Donör bulundu, HKHN yapılamadan hasta kaybedildi, %7 Donör bulundu, HKHN bekleniyor, %10 HKHN PLANLANIP HENÜZ YAPILAMAYAN 28/53 HASTA: %53 Donör bulunamadı, %

46 BULGULAR HAPLOİDENTİK 1 (%4) KORDON KANI 1 (%4) Kardeş AKRABA DIŞI PKH/Kİ 7 (%28) Akraba dışı Kordon kanı KARDEŞ 16 (%64) Haploidentik

47 BULGULAR ÖLÜM ORANLARI Son durumu bilinen 50 hasta 21 EKSİTUS (%42) 9/25 HKHN yapılanlar 12/25 HKHN yapıl(a)mayanlar %36 %48

48 BULGULAR ÖLÜM NEDENLERİ HKHN SONRASI RELAPS 6 (%28) 0% HASTALIK PROGRESYONU 12 (% 57) TOPLAM 21 HASTA HKHN TOKSİSİTE 3 (%15)

49 BULGULAR TÜM HASTALARDA GENEL SAĞ KALIMI ETKİLEYEN FAKTÖRLER Cinsiyet Yaş Başvuru trombosit değeri, 109/L kız 2 yaş ve altı p= p= >= erkek 2 yaş üstü < p= 0.053

50 BULGULAR TÜM HASTALARDA GENEL SAĞ KALIMI ETKİLEYEN FAKTÖRLER Başvuru HbF yüzdesi Başvuru kemik iliği blast yüzdesi Sitoredüktif tedavi uygulanması < %10 < %5 Hayır >= %10 p= %5-20 p= Evet p= 0.998

51 BULGULAR TÜM HASTALARDA GENEL SAĞ KALIMI ETKİLEYEN FAKTÖRLER PTPN11 mutasyonu HKHN yapılanlar HKHN yapılanlar PTPN11 (- ) PTPN11 (+) p= HKHN yapılmayanlar p= 0.122

52 TARTIŞMA Literatürde tanı yaşı 17 ay-24 ay arasında değişmektedir. Ülkemizdeki JMML hastalarında ortanca tanı yaşı 17 ay saptanmış olup, tanı aşamasında bir gecikme olmadığını göstermektedir. 1. Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, et al. Hematopoetic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of EWOG-MDS/EBMT trial. Blood. 2005;105: Niemeyer CM, Arica M, Basso G, et al. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood:a retrospective analysis of 110 cases. Blood 1997;89: Yoshida N, Yagasaki H, Xu Y, et al. Correlation of clinical features with the mutational satus of GM-CSF signaling pathway related genes in juvenile myelomonocytic leukemia Pediatr Res Mar;65(3): Erkeklerde daha fazla görülen bu hastalıkta bu hastalıkta E/K oranı genellikle 2.1 olarak bulunmuştur, çalışmamızda bu oran daha da yüksek bulunmuştur (2.6). Başvuru yakınmalarında ateş, tekrarlayan ateş ve sık enfeksiyon yakınmalarının en sık rastlanan yakınmalar olduğu saptanmış olup literatürle benzerlik göstermektedir. Splenomegali hastaların tamamına yakınında saptanmışken, solukluk ve lenfadenopati daha az sıklıkta rastlanmıştır. 1. Niemeyer CM, Arica M, Basso G, et al. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood:a retrospective analysis of 110 cases. Blood 1997;89:

53 TARTIŞMA Mutasyon çalışma oranları düşük saptanmış olup (%56), mutasyon analizleri 2009 dan sonra gönderilmeye başlanmıştır. Hasta sayısı artmasına rağmen mutasyon çalışma oranı artmamıştır. Tek küratif tedavi yöntemi HKHN ancak hastaların yarısından azına nakil yapılabilmiştir. Donör bulunamaması önemli bir sorun! 1. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. Br J Haematol 2011; Niemeyer CM, Arica M, Basso G, et al. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood:a retrospective analysis of 110 cases. Blood 1997;89: Locatelli F, Niemeyer CM. How I treat juvenile myelomonocytic leukemia Blood. 2015;125: Nakil için bekleme süresi (ortanca 9 ay) literatür ile kıyaslandığında kabul edilebilir sürededir (6 ay). Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, et al. Hematopoetic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of EWOG-MDS/EBMT trial. Blood. 2005;105:410-9.

54 TARTIŞMA Sağ kalımı etkileyen faktörler göz önüne alındığında; Tanı yaşının 2 yaş üstünde olması Başvuru trombosit sayısının düşük Kemik iliği blast yüzdesinin yüksek olması Sağ kalımı olumsuz etkilemekte Diğer çalışmalardan farklı olarak kız yerine erkek cinsiyet HKHN yapılanlarla, yapılmayanlar arasındaki sağ kalım arasında HKHN lehinde sonuç olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. Hasta sayısının az ve izlem süresinin yeterli olmaması buna neden olabilir. HKHN sonrası relaps önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. 1-Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, et al. Hematopoetic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of EWOG-MDS/EBMT trial. Blood. 2005;105: Niemeyer CM, Arica M, Basso G, et al. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood:a retrospective analysis of 110 cases. Blood 1997;89:

55 SONUÇ Genotip-fenotip ilişkisinin gün geçtikçe daha da önem kazandığı bu hastalıkta mutasyon çalışılması; tedavi planını, HKHN endikasyonunu ve aciliyetini belirlemek ve gerektiğinde hızla donör tarama programının başlatılması açısından önemlidir. Bazı mutasyon tiplerinde spontan remisyon olasılığı olsa da hastaların çok büyük bir kısmında halen tek küratif tedavi yönteminin hematopoetik kök hücre nakli olduğu bu hastalıkta bu konuda daha çok çaba sarfedilmesi gerektiği göze çarpmıştır.

56 Web sitesi: E-posta: de

57 Agora, İzmir Teşekkürler

58 NÖRO-KARDİYO-FASİYAL KÜTANÖZ SENDROMLAR

59 RASOPATİLER Although enhanced flow through this pathway has been established as a major contributor to oncogenesis, recent discoveries have revealed that aberrant RAS activation causes a group of clinically related developmental disorders characterized by facial dysmorphism, a wide spectrum of cardiac disease, reduced growth, variable cognitive deficits, ectodermal and musculoskeletal anomalies, and increased risk for certain malignancies.