VALPROAT KULLANAN ERKEKLERDE GÖRÜLEN ÜREME LEV BOZUKLUKLARI VE C NSEL BOZUKLUKLAR: VALPROATA MI YOKSA EP LEPS YE M BA LI?

Transkript

1 T.C. EGE ÜNVERSTES TIP FAKÜLTES PSKYATR ANABLM DALI VALPROAT KULLANAN ERKEKLERDE GÖRÜLEN ÜREME LEV BOZUKLUKLARI VE CNSEL BOZUKLUKLAR: VALPROATA MI YOKSA EPLEPSYE M BALI? UZMANLIK TEZ Dr. Ebru ALDEMR TEZ DANIMANI Doç. Dr. Fisun AKDENZ Bu tez için Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Aratırma Etik Kurulu onayı 26/09/2007 tarihinde alınmıtır. Bu tez Ege Üniversitesi Bilimsel Aratırma Projeleri fonu tarafından 2007-TIP-027 proje numarası ile desteklenmitir. ZMR-2009

2 ÇNDEKLER Teekkür... iv Tablolar Dizini...v 1. GR BPOLAR BOZUKLUK VE ÜREME LEVLER Bipolar Bozukluu Olan Kadın Hastalar ve Üreme levleri Bipolar Bozukluu Olan Erkek Hastalar ve Üreme levleri LTYUMUN ÜREME LEVLER ÜZERNE ETKLER Lityum Kullanan Bipolar Bozukluk Tanılı Erkek Hastalar Lityum ve Hayvan Çalımaları VALPROATIN ÜREME LEVLER ÜZERNE ETKLER Valproat Kullanan Bipolar Bozukluk Tanılı Erkek Hastalar Valproat Kullanan Epilepsi Tanılı Erkek Hastalar a. Valproata Balı Hormonal Deiiklikler b. Valproata Balı Sperm Parametrelerinde Deiiklikler Valproat Kullanım Süresi ile Üreme Bozuklukları Arasındaki liki Valproat Tedavisinin Sonlandırılmasının Üreme Bozukluklarına Etkisi Epilepsi ve Valproatın Üreme Bozukluklarına Etkilerinin...10 Olası Düzenekleri Valproat ve Hayvan Çalımaları Üreme ve Cinsel lev Bozukluu laca mı Yoksa Epilepsiye mi Balı? AMAÇ VARSAYIMLAR YÖNTEM Örneklem Bipolar Bozukluk Tanılı Hasta Grubu Epilepsi Tanılı Hasta Grubu Dılama Kriterleri Veri Toplama Hormon Deerlendirmeleri...16 ii

3 4.4. Sperm Deerlendirmesi Ürolojik Muayene Cinsel levleri Deerlendirme statistiksel Deerlendirme BULGULAR Örneklemin Tanıtılması ve Sosyodemografik Özellikleri Hastalık ve Tedavi Bilgileri Üreme Özellikleri Sigara ve Alkol Tüketimi Hormonal Deerlendirmeler Sperm Deerlendirmeleri ve Ürolojik Muayene Cinsel levlerin Deerlendirilmesi TARTIMA Valproat Kullanımı ile Üreme Hormon Düzeyleri Arasındaki likiler Valproat Kullanımı ile Sperm Parametreleri Arasındaki likiler Valproat Kullanımı ile Cinsel levler Arasındaki likiler Çalımanın Kısıtlılıkları SONUÇLAR...34 ÖZET...36 ABSTRACT...37 KAYNAKLAR...38 EKLER...41 Ek-1. Bilgilendirilmi Gönüllü Olur Formu...41 Ek-2. Olgu Rapor Formu...43 Ek-3. Uluslararası Erektil Disfonksiyon Deerlendirme Formu...46 iii

4 TEEKKÜR Uzmanlık eitimim süresince ve bu tezin her aamasında ilgi, sevgi, sabır ve anlayı ile hiçbir zaman yardımını, desteini ve bilgisini esirgemeyen, birlikte çalımaktan onur duyduum Doç. Dr. Fisun Akdeniz e; Uzmanlık eitimim ve tez çalımam süresince gerekli tüm olanakları salayan eski anabilim dalı bakanımız Prof. Dr. Hayriye Elbi ve yeni anabilim dalı bakanımız Prof. Dr. Hakan Cokunol a; Tezimin Ege Üniversitesi Bilimsel Aratırma Projeleri finansmanından desteklenmesi ve hormon analizi süreçlerinin her aamasında deerli katkılarından dolayı Biyokimya Anabilim Dalı öretim üyesi Doç. Dr. Hakan Aydın a; Tez protokolümün oluması, tezimin gerçeklemesi ve yazımı aamasında zamanını ve bilgilerini esirgemeyen Üroloji Anabilim Dalı öretim üyesi Doç. Dr. Ahmet Barı Altay a; Tezimin nöroloji kolunun tamamlanması aamasında hasta alımım açısından gerekli koulları salayan zmir Atatürk Eitim ve Aratırma Hastanesi II. Nöroloji Klinii efi Doç. Dr. Mehmet Çelebisoy a, doktorları Uzm. Dr. ehnaz Arıcı ve Dr. Zeynep Kurt a; Tezim için hastalardan kan örnei alımı sırasındaki güler yüz ve yardımlarından dolayı Oya Özkan ve Özlem Bulut a; Çok isteyerek girdiim ve büyük bir keyifle çalıtıım kliniimizde, mesleki yetilerimin geliiminde emei olan tüm öretim üyelerine; Uzmanlık eitimim süresince karılıklı iyi niyet ve uyum içinde çalıtıım, salam dostluklar kurduum asistan arkadalarıma; yardımlarını hiçbir zaman esirgemeyen kliniimiz hemire ve personellerine; Sabrı ve hogörüsüyle her zaman yanımda olan sevgili eim Evren Aldemir e, destekleriyle güç bulduum deerli aileme; En içten duygularımla teekkür ediyorum. Dr. Ebru Aldemir iv

5 TABLOLAR DZN Tablo 1. Tablo 2. Tablo 3. Epilepsi Tanılı Erkek Hastalarda Valproatın Üreme Hormonları ve Sperm Parametrelerine Etkisini Aratıran Çalımalar...9 Hayvanlarda Valproatın Üreme Hormonları ve Sperm Parametrelerine Etkisini Aratıran Çalımalar...12 Örneklemin Sosyodemografik Verileri ve Verilerin Karılatırması...20 Tablo 4. Örneklemin Hastalık Özellikleri ve Karılatırması...21 Tablo 5. Tablo 6. Tablo 7. Tablo 8. Örneklemin Üreme Özellikleri ve Karılatırması...23 Örneklemin Alkol ve Sigara Kullanım Özellikleri ve Karılatırması...24 Örneklemin Üreme Hormon Düzeyleri Ortalamaları ve Karılatırması...25 Örneklemin Üreme Hormon Düzeylerinin Karılatırması...26 Tablo 9. Bipolar Hasta Gruplarının Sperm Deerlendirmeleri ve Karılatırması...28 Tablo 10. Örneklemin Cinsel lev Puanları ve Karılatırması...29 v

6 1. GR Bipolar bozukluk, önemli derecede yeti yitimine neden olan yineleyici doada bir duygudurum bozukluudur. Yineleyici doası gerei uzun süreli koruyucu tedavi gerektirmektedir. Bipolar bozukluun koruyucu tedavisinde kullanılan duygudurum dengeleyici ilaçların ciddi yan etkileri, bu ilaçların kullanımı ile amaçlanan iyilik haline ulamayı güçletirmektedir. Duygudurum dengeleyicilerinin ciddi ancak üzerinde yeterince durulmayan yan etkilerinden biri de erkek üreme ilevleri üzerine olan olumsuz etkileridir BPOLAR BOZUKLUK VE ÜREME LEVLER Bipolar Bozukluu Olan Kadın Hastalar ve Üreme levleri Bipolar bozukluk tanılı kadın hastaların üreme ilevlerine bakıldıında %50 sinde tedaviden baımsız olarak adet düzensizlii saptandıı bildirilmitir (Rasgon ve ark. 2003). Adet döngüsünde hastalık belirtileri dalgalanan bipolar ve izoaffektif bozukluk tanılı ergen hastalarda hiperandrojenizm ve polikistik over sendromu oranının artmı olduu gösterilmitir (Matsunaga ve Sari 1993) Bipolar Bozukluu Olan Erkek Hastalar ve Üreme levleri Akut mani ve izofreni akut dönemdeki erkek hastalar ile salıklı erkeklerin karılatırıldıı bir çalımada, akut mani tanılı hastalarda lüteinize edici hormon (LH) düzeyleri yüksek; akut mani ve izofreni akut dönem tanılı hastalarda prolaktin (PRL) ve kortizol düzeyleri yüksek saptanmıtır (Whalley ve ark. 1985). Yirmi dokuz izofreni, 22 major depresif bozukluk ve 18 bipolar I bozukluk manik dönem tanılı, en azından bir aydır psikotrop almayan erkek hastalarda serum total ve serbest testosteron (T), östradiol (E2), seks hormon balayıcı globulin (SHBG) deerleri ölçülmü, hormon düzeyleri tüm hastalık gruplarında normal sınırlarda bulunmutur. Manik hastalarda serbest testosteron, izofreni hastalarına göre anlamlı düzeyde yüksek saptanmıtır (Özcan ve Banolu 2003) LTYUMUN ÜREME LEVLER ÜZERNE ETKLER Hastalık ile erkek üreme ilevleri arasındaki ilikiye dair çalıma oldukça azdır. Bipolar bozuklukta yaam kurtarıcı ilaç olan lityumun erkek üreme ilevlerine etkisine dair çalıma görece fazladır. Sonuçların büyük bir kısmı sıçanlarla yapılan çalımalardan gelmektedir. 1

7 Lityum Kullanan Bipolar Bozukluk Tanılı Erkek Hastalar Lityumun insan spermine etkisinin aratırıldıı in-vitro çalıma sonuçları çelikilidir. Shen ve arkadalarının (1992) lityumun in-vitro ortamda insan sperm motilitesini inhibe ettiini bildirmitir, ancak bu bulgu belirtilen çalımadan önce yapılan baka bir çalıma sonucu ile çelimektedir (Levin ve ark. 1981). Salıklı erkeklerle yapılan tek çalımada, erkeklerin dokuzuna 30 gün boyunca 900 mg/gün lityum, yedisine plasebo verilmitir. Tedavi öncesinde PRL, LH, folikül stimüle edici hormon (FSH), E2, serbest T, dihidroepiandrostenodion sülfat (DHEA-S) (testosteron öncülü) düzeyleri, E2/serbest T indeksi (androjenisitenin derecesi); tedavinin 15. gününde PRL, LH, FSH, E2, serbest T düzeyleri ve tedavinin 31. günde de tedavi öncesi bakılan hormon düzeyleri deerlendirilmitir. Tedavinin herhangi bir zamanında lityum ve plasebo grupları arasında hormon düzeyler açısından anlamlı bir fark saptanmamıtır (Baptista ve ark. 1997). Uzun süredir lityum tedavisi alan 10 bipolar bozukluk tanılı hastanın yedisinde testosteron düzeyinin normal sınırların altında olduu tespit edilmi, ancak bu sonuç ile LH ve FSH hormonlarının düzeylerindeki deiiklikler arasında nedensel iliki kurulamamıtır (Sanchez ve ark. 1976). Lityum tedavisi alan (2 yıl, 2-5 yıl, >5yıl) 61 ötimik bipolar erkek hastayla psikiyatrik hastalıı olmayan 67 hastanın (endokrin laboratuarı kayıtlarından tespit edilip tıbbi durumu veya aldıı ilaçlar bilinmeyen hastalar) ve 22 salıklı gönüllünün karılatırıldıı bir çalımada, lityum tedavisi alan grupta LH ve PRL düzeylerinin salıklı kontrollere göre anlamlı olarak daha yüksek olduu saptanmıtır. Sadece iki yıldır lityum tedavisi alan grupta daha uzun süredir lityum alan gruplara göre testosteron düzeyinin anlamlı olarak daha yüksek olduu görülmütür. Bu sonuç lityumun, tedavi balangıcında hormonal deiikliklere yol açtıı ancak tedavi süresi iki yılı atıında hormonal deiikliklerin ortadan kalktıı eklinde yorumlanmıtır (Kusalic ve Engelsmann 1996). 104 bipolar bozukluk tanılı hastada lityumun tek baına kullanımının cinsel ilev bozukluuna neden olmadıı gösterilmi; lityum serum ve PRL düzeyleri arasında bir iliki saptanmamıtır (Ghadirian ve ark. 1992). Sadece lityum tedavisi alan 35 bipolar ve izoaffektif bozukluk tanılı ötimik erkek hastada lityumun, hastaların cinsel ilevlerinden memnun olma ve subjektif zevk almalarına büyük bir etkisinin olmadıı gösterilmitir. Cinsel ilev bozukluunun görüldüü az sayıda hastada ise 2

8 bunun, hasta için sıkıntı verici bir durum olmadıı ve hastanın tedaviye uyumunu etkilemedii görülmütür (Aizenberg ve ark. 1996) Lityum ve Hayvan Çalımaları Hayvanlarla yapılan çalımalarda daha çok lityumun, testis dokusu ve spermatogeneze etkileri aratırılmıtır. Daha az çalımada ise hormon düzeyleri deerlendirilmitir. Erkek kara kurbaalarına 21 gün boyunca 200 mcg lityum uygulandıında uygulama sonrasında testiküler aırlıkta ve leydig hücrelerinin bulunduu alanda hacimsel olarak azalma olduu görülmütür (Ghosh ve ark. 1989). Erkek sıçanlara 21 gün boyunca 0.1 mg, 0.2 mg ve 0.4 mg/100 g beden aırlıı/gün subkutan (s.c.) lityum enjeksiyonu yapıldıında; 0.1 mg dozunda FSH, LH, PRL ve T düzeylerinde anlamlı olmayan deiiklikler olduu; 0.2 mg dozunda bu düzeylerde anlamlı düüklük olduu ve 0.4 mg dozunda ise lityumun zarar verici etkilerinin çarpıcı hale geldii bildirilmitir (Ghosh ve ark. 1990). Aynı grup tarafından yapılan baka bir çalımada ise tedavi süresinin üreme hormonları üzerine etkisine bakılmıtır. Erkek sıçanlara 200 mcg/100 g beden aırlıı/gün dozunda yedi, 14 ve 21 gün boyunca lityum uygulanmı; 14 ve 21 günlük uygulamalarda plazma FSH, LH, PRL, T düzeylerinde anlamlı azalma olduu, 21 günlük uygulamada lityumun testiküler gametogenez üzerinde dejenerasyona yol açtıı görülmütür. Yedi günlük uygulamada ise kayda deer bir deiiklik saptanmamıtır (Ghosh ve ark. 1991a). Bu grubun dier bir aratırmasında, 35 günlük immatür erkek sıçanlara 15 gün boyunca 2.0 mg/kg/gün s.c. lityum enjeksiyonu yapılmı, 15. günün sonunda FSH, LH, PRL, T düzeylerinde düüklük saptanmı; uygulama süresi 20 ve 25 güne uzatıldıında ise aksesuar seks organlarının aırlıklarında azalma olduu görülmütür (Ghosh ve ark. 1991b). Erkek kulara (psittacula krameri) be ve 10 günlük sürelerle günde iki kez 0.5 meq/kg dozunda lityum uygulandıında, kontrollere göre lityum uygulananların mutlak ve relatif testis aırlıklarında anlamlı düü olduu görülmü, testislerinde dejeneratif deiiklikler (seminifer tübül çaplarında anlamlı azalma, tübül lümenindeki germ hücrelerinin çounda eksfoliyasyon ve nekroz, tübüler lümende olgun spermatozoa sayısında anlamlı düü) saptanmıtır. Bu dejeneratif deiikliklerin lityum tedavisinin süresine balı olduu ve lityumun insanlardaki terapötik düzeylerinin altındaki düzeylerde de açık olarak görüldüü bildirilmitir (Banerji ve ark. 1999). 3

9 Bir çeit kemirgen olan visçaçalara 35 gün boyunca 1 mmol/kg/gün lityum (insanlardaki terapötik düzeylere denk gelen doz) uygulandıında ve uygulama sonrası kontrollerle karılatırıldıında bu hayvanlarda spermatogenez ve sperm sayısında azalma olduu, sperm hareketleri ve yaam sürelerinin de olumsuz etkilendii görülmütür. Ancak aynı uygulama, sıçanların testis dokusunda ve spermatogenezinde bozuklua yol açmamıtır (Perez ve ark. 2000). Sıçanlara 90 gün boyunca 500 mg/kg, 800 mg/kg, 1100 mg/kg dozlarında lityum verildiinde ve bu grupların testislerinin histolojik özellikleri ve testosteron düzeyleri kontrol grubu ile karılatırıldıında; 800 mg/kg dozda histolojik deiikliklerin baladıı, 1100 mg/kg da bu bulguların yaygınlatıı görülmütür. Testislerde orta dereceden ciddi dereceye kadar dejeneratif deiiklikler; seminifer tübül, spermatid ve spermatozoa bölgelerinin hacimlerinde azalma; sertoli hücrelerinde yaygın vakuolizasyon; intertübüler konnektif doku stromasının younluunda azalma bu bulgulardan bazılarıdır. 800 ve 1100 mg/kg dozlarda epididim kaudası baına düen sperm sayısında anlamlı derecede azalma olduu görülmütür. Lityum alan tüm gruplarda anormal sperm oranı anlamlı derecede daha fazladır. Testosteron düzeyleri açısından gruplar deerlendirildiinde 1100 mg/kg alan grubun testosteron düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı derecede azalmı olduu tespit edilmitir (Thakur ve ark. 2003). Sıçanlara 2 g/kg besin/gün ile 4 g/kg besin/gün lityum 7, 14, 21 ve 28 gün boyunca verildiinde, erkek sıçanlarda 14. günden sonra kontrollere göre T düzeyinin anlamlı olarak azaldıı ve spermatogenezin durduu gözlenmitir. 4 g/kg besin/gün lityum alan grupta 14. günden sonra ölümlerde artı olduu bildirilmitir (Allagui ve ark. 2006) VALPROATIN ÜREME LEVLER ÜZERNE ETKLER Valproat Kullanan Bipolar Bozukluk Tanılı Erkek Hastalar Bipolar bozukluun koruyucu tedavisinde yaygın olarak kullanılan dier ilaç grubu antiepileptiklerdir. Antiepileptik ilaçlardan valproat (VPA) henüz bipolar bozukluk koruyucu tedavisinde endikasyon almamı olsa da mevcut veriler ııında hazırlanan tedavi kılavuzlarında yer almaktadır. Erkek bipolar hastalarda VPA kullanımının cinsel ilevlere ve üreme ilevlerine etkisine dair literatürde herhangi bir çalımaya rastlanmamıtır. Konu ile ilgili veriler epilepsi tanılı hasta ve hayvan çalımalarından gelmektedir. 4

10 Valproat Kullanan Epilepsi Tanılı Erkek Hastalar VPA nın üreme ilevlerine etkilerine geçmeden önce çalımalarda VPA nın karılatırıldıı dier antiepileptiklerin etkileri kısaca özetlenecektir. Karbamazepin (KBZ), fenitoin ve fenobarbital gibi enzim indükleyici ajanlar aromataz ve hepatik sitokrom P450 enzimlerini uyararak SHBG düzeyini arttırır ve biyolojik olarak aktif testosteron düzeyini düürür. KBZ kullanımı sonucunda FSH ve LH düzeyleri düerken E2 düzeyleri yükselebilmektedir. E2 düzeylerindeki hafif yükselme beklenmedik ekilde gonadotropin üretimi üzerinde negatif geri-bildirimi etkilemektedir (Herzog 2008). Sperm parametreleri açısından bakıldıında ise KBZ nin sperm hareketlerini azalttıı ve yapısal açıdan anormal sperm görülme olasılıını arttırdıı bildirilmektedir (Røste ve ark. 2003, Isojarvi ve ark. 2004). Okskarbazepin (OKBZ) yapısal olarak KBZ ye benzeyen bir antiepileptiktir, ancak karacierdeki metabolik yolaı farklıdır ve oksidatif P450 enzim sistemini uyarıcı etkisi yoktur. Erken dönemlerdeki çalımalar KBZ kullanımına balı ortaya çıkan endokrin deiikliklerin OKBZ kullanımına geçildikten sonra gerilediini gösterse de, yeni çalımalar yüksek dozlarda verildiinde OKBZ nin de karacier enzimlerini uyararak SHBG ve serum testosteron düzeylerini arttırabildiini göstermitir (Rättyä ve ark. 2001a). Ayrıca bir çalımada OKBZ nin morfolojik açıdan anormal sperm sıklıında artıla ilikili olabilecei belirtilmitir (Isojarvi ve ark. 2004). Epilepside yaygın olarak kullanılan ve konu ile ilgili çalımalarda VPA nın sıklıkla karılatırıldıı bir dier antiepileptik ilaç lamotrijinin ise herhangi bir hormonal deiiklie neden olmadıı birçok aratırmada gösterilmitir (Carwile ve ark. 1997, Mikkonen ve ark. 2004, Herzog ve ark. 2004, Herzog ve ark. 2005). Yeni antiepileptiklerin (felbamat, gabapentin, levatirasetam, pregabalin, tiagabin, topiramat, vigabatrin) epilepsi tanılı erkek hastaların üreme ilevlerine etkileri henüz aratırılmamıtır. Valproat enzim indükleyici antiepileptiklerden deildir, ama ilacın erkek üreme ilevlerini olumsuz etkiledii görülmektedir. Etkileri, hormonlara ve sperm parametrelerine etkileri eklinde sınıflandırılarak incelenebilir. 5

11 1.3.2.a Valproata Balı Hormonal Deiiklikler VPA alan epileptik erkek hastalar salıklı kontrollerle karılatırıldıında, LH ve FSH düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı derecede düük, E2 düzeylerinin ise anlamlı derecede yüksek olduu görülmütür (Isojarvi ve ark. 1990). Antiepileptik tedaviye VPA veya KBZ ile ilk kez balanan bir erkek hasta grubunda, hastaların tedavi öncesi, tedaviden bir ay ve üç ay sonraki üreme hormon düzeyleri deerlendirilmitir. VPA alan grupta tedavinin birinci ayında ortalama serum FSH düzeyinde düüklük, progesteron (testosteron öncülü) düzeyinde artı tespit edilmi; tedavinin üçüncü ayında bu bulgulara serum dihidroepiandrostenedion (DHEA) (testosteron öncülü) düzeyinde artı ile LH düzeyinde anlamlı olmayan düüklük elik etmitir. Böylece VPA in erkek üreme hormonlarına etkisi birinci aydan itibaren saptanmı ve bu etkilerin istikrarlı veya ilerleyici olduu gösterilmitir. Bu etkiler hiçbir hastada yakınmaya yol açmamıtır. Serum testosteron düzeylerine deiiklik olarak yansımasa da serum testosteron öncüllerindeki artıın serum androjen düzeylerini bir miktar deitirdii, bu deiikliin de negatif geribildirim mekanizmasını aktive ederek FSH ve LH düzeylerinde düüklüe neden olduu yorumu yapılmıtır (Rättyä ve ark. 2001b). Aynı aratırmacıların baka bir çalımasında VPA, KBZ ve OKBZ alan epilepsi tanılı hastalarla salıklı kontroller üreme hormonları açısından karılatırılmıtır. VPA alan grupta serum testosteron düzeyi anlamlı olarak yüksek saptanmıtır. Kontrol grubuna göre ortalama FSH düzeyi anlamlı olarak düük, LH düzeyi ise düük olmaya eilimlidir. Ancak bu çalımada serum FSH ve LH ı açısından serum testosteronu yüksek olan ve normal olan grup arasında fark saptanmaması, FSH ve LH düüklüünün negatif geri bildirim mekanizması sonucu ortaya çıkmadıını düündürmütür. FSH ve LH açısından dier iki ilaç grubunda anlamlı deiiklik yokken, sadece KBZ alan grupta ortalama serum SHBG konsantrasyonunda anlamlı derecede artı saptanmıtır (Rättya ve ark. 2001a). Bu artı KBZ nin, SHBG nin üretiminden sorumlu karacier enzimlerini indükleyici etkisine balanmaktadır. VPA veya KBZ alan epilepsi tanılı erkek hastalarla yapılan bir çalımada VPA nın dihidroepiandrostenodion-sülfat (DHEA-S) (testosteron öncülü) düzeylerinde anlamlı artıa neden olurken; FSH ve LH düzeylerinde anlamlı düüklüe neden olduu bildirilmitir. Ayrıca, epididim fonksiyon göstergesi olan karnitin düzeyleri deerlendirildiinde, VPA alan grupta serbest karnitin/total karnitin oranının düük olduu görülmütür (Røste ve ark. 2005). 6

12 Death ve arkadaları (2005) steroid hormonları için maya bazlı invitro biyoassay yöntemi ile VPA nın, terapötik kan düzeylerinde, androjen ve progesteron reseptörlerini bloke ettiini ancak östrojen reseptör aktivitesini engellemediini göstermilerdir. Progesteron reseptör blokajının erkeklerde bilinen etkisi yoktur, ancak androjen reseptör blokajı pubertede gecikme, üreme ilevleri ve androjenik etkilerde bozulma ile sonuçlanmaktadır. Üreme hormonlarına antiepileptik ilaçların kalıcı etkisinin aratırıldıı epilepsi tanılı ergen ve genç erikin erkeklerle yapılan bir çalımada ise; KBZ alan grupta serbest testosteron ve DHEAS düzeylerinde anlamlı düüklük saptanırken, bu deiiklikler VPA grubunda anlamlılık düzeyine ulaamamıtır. Sadece KBZ alan grupta SGHB düzeyinde anlamlı artı vardır. FSH, LH, PRL ve total testosteron düzeyleri her iki grupta normaldir. Salıklı kontrol grubunda hiçbir hormonal deiiklik saptanmamıtır. Hasta grubunda görülen hormonal deiikliklerin ilaçların kesiminden sonra geri dönüümlü olduu, antiepileptik ilaçların kalıcı olarak hiçbir hormonal deiiklie yol açmadıı gösterilmitir (Verrotti ve ark. 2000). Pubertal olgunlama döneminde olan baka bir epilepsi tanılı erkek hasta grubunun (KBZ, VPA, OKBZ, lamotrijin (LTG) alan hastalar) salıklı kontrollerle karılatırıldıı bir çalımada tüm hasta grubunda serum testosteron düzeyleri normal sınırlarda saptanırken VPA alan grupta serum androstenedion düzeylerinin yüksek olduu görülmütür. KBZ alan grupta ise SHBG düzeylerinde artma ile DHEAS düzeylerinde azalma saptanmı ve VPA ve KBZ nin (OKBZ ve LTG nin etkisi yok) epilepsi tanılı genç erkeklerde serum seks hormonlarındaki deiikliklerle ilikili olduu belirtilmitir (Mikkonen ve ark. 2004). Literatürde VPA nın erkek üreme ilevlerini olumsuz etkilemediine dair insan çalımaları da mevcuttur ancak bu çalımalar görece azdır. Antiepileptik tedavi alan ve almayan erkek hastalar ile salıklı kontrollerin karılatırıldıı bir çalımada VPA nın SHBG, serbest testosteron, total testosteron, DHEA-S ve E2 düzeylerini olumsuz etkilemedii gösterilmitir (Duncan ve ark. 1999). Bu sonuç, çalımaya alınan epilepsi hastalarının dier çalımalara kıyasla hastalık sürelerinin daha kısa ve hastalık seyirlerinin daha hafif olması ile ilikili olabilir. En az iki yıldır VPA ve lamotrijin alan epilepsi tanılı erkek hastalar deerlendirildiinde SHBG, DHEA, testosteron, androstenodion, LH/FSH oranı ve serbest androjen indeksi açısından iki grup arasında fark olmadıı görülmütür (Stephen ve ark. 2001). Çalımadaki örneklem sayısının düüklüü dikkat çekicidir. VPA grubunda 17 ve lamotrijin grubunda 15 hasta vardır. 7

13 Yeni epilepsi tanısı almı erkek hastalarda VPA ve lamotrijinin üreme hormonlarına etkisini aratıran randomize, açık-uçlu, bir yıllık izlem çalımasında SHBG, androstenedion, testosteron ve serbest androjen indeksi açısından çalımanın balangıcı ve sonunda iki grup arasında anlamlı bir fark olmadıı görülmütür (Stephen ve ark. 2007). Lamotrijin kullanımının herhangi bir hormonal anormallie neden olmadıı farklı çalımalarda da gösterilmitir ancak VPA açısından bu sonuç, izlem süresinin kısa olması ile ilikili olabilir b. Valproata Balı Sperm Parametrelerinde Deiiklikler Uzun süredir antiepileptik (VPA, KBZ, fenitoin, fenobarbital) kullanan hastalarda ve normal kontrollerde bu ilaçların sperm hareketlerine etkisinin karılatırıldıı bir çalımada tüm ilaçların sperm hareketlerini in-vivo ve in-vitro düzeyde anlamlı derecede inhibe ettii saptanmıtır (Chen ve ark. 1992). VPA veya KBZ kullanan epileptik hastalarla salıklı kontroller sperm parametreleri açısından karılatırıldıında; her iki saaltım grubu arasında anlamlı fark olmadıı, ancak hasta grubunda kontrollere göre hızlı-ilerleyici sperm sayısında anlamlı derecede azalma ve spermba anormalliinde anlamlı derecede artma olduu görülmütür. VPA alan hasta grubunda ise kontrollere göre sperm kuyruk anormalliinin anlamlı derecede fazla olduu saptanmıtır. Tedavi grupları ve kontroller testis boyutları açısından karılatırıldıında her üç grup arasında anlamlı farklılık olmadıı belirtilmitir (Røste ve ark. 2003). Antiepileptik ilaç alan epileptik hastalarla salıklı kontrollerin karılatırıldıı baka bir çalımada, tüm tedavi gruplarında sperm morfolojisinin anlamlı derecede bozulduu, VPA alan grupta ise sperm hareketlerinin daha bozuk olduu ve herhangi bir sperm anormalliinin görülme olasılıının daha yüksek olduu belirtilmitir (Isojärvi ve ark. 2004). Epilepsi hastalıı nedeni ile on yıldan daha uzun süredir VPA kullanan ve be yıldan daha uzun süredir infertilite tedavisi gören iki erkek olguda, bu hastaların sperm ve hareketli sperm sayılarının belirgin olarak azaldıı görülmütür. VPA kesilip farklı bir antiepileptik ilaç balandıında her iki hastanın bozuk sperm parametrelerinin üç ve altıncı aylarda belirgin düzeldii ve deiiklikten 15 ay sonra elerinin gebe kaldıı izlenmitir (Hayashi ve ark. 2005). Baka bir olguda ise VPA nın sperm ve hareketli sperm sayısını azaltmakla birlikte sperm canlılıı ve morfolojisini de olumsuz etkiledii belirtilmi; VPA kesildikten sonra tüm parametrelerde olumlu gelime olduu gösterilmitir (Yerby ve McCoy 1999). Epilepsi tanılı erkek hastalarda valproatın üreme hormonları ve sperm parametrelerine etkisini aratıran çalımalar Tablo 1 de özetlenmitir. 8

14 Tablo 1. Epilepsi Tanılı Erkek Hastalarda Valproatın Üreme Hormonları ve Sperm Parametrelerine Etkisini Aratıran Çalımalar Isojarvi 1990 Rättyä 2001a Rättyä 2001b Mikkonen 2004 Røste 2005 Duncan 1999 Verrotti 2000 Stephen 2001 Stephen 2007 Chen 1992 Røste 2003 Isojarvi 2004 Çalımanın Deseni Kesitsel zlem Kesitsel Kesitsel Kesitsel Kesitsel Kesitsel Kesitsel zlem Kesitsel Kesitsel Kesitsel Çalımanın Süresi - 3 ay ay Epilepsi Türü Parsiyel ve Jeneralize Parsiyel ve Jeneralize Parsiyel ve Jeneralize Parsiyel ve Jeneralize Parsiyel ve Jeneralize Belirtilmemi Belirtilmemi Parsiyel ve Jeneralize Parsiyel, Jeneralize ve Juvenil Miyoklonik Parsiyel ve Jeneralize Parsiyel ve Jeneralize Parsiyel ve Jeneralize Hasta Salıklı Örneklem Kontrol Sayısı Grubu Var Yok Var Var Var Var Var Yok Yok Var Var Var Karılatırma lacı KBZ, FNT KBZ KBZ, OKBZ KBZ, OKBZ, LTG KBZ KBZ, FNT KBZ LTG LTG KBZ, FNT, FNB KBZ KBZ, OKBZ Hormon Parametrelerine Etkileri LH, FSH, E2 FSH, DHEA, P LH * FSH, T, LH * A DHEA-S, FSH, LH, sk/tk Etkisi yok Etkisi yok Etkisi yok Etkisi yok - - A Sperm Parametrelerine Etkileri Sperm motilitesinde inhibisyon Sperm kuyruk anormallii Sperm hareketleri bozuk, sperm anormallii görülme olasılıı, testis hacmi *: statistiksel olarak anlamlı deil. sk: Serbest Karnitin. tk: Total Karnitin. T: Testosteron. A: Androstenodion. FNT: Fenitoin. FNB: Fenobarbital. LTG: Lamotrijin. KBZ: Karbamazepin. OKBZ: Okskarbazepin. DHEA(S): Dihidroepiandrostenodion (sülfat). 9

15 Valproat Kullanım Süresi ile Üreme Bozuklukları Arasındaki liki Konu ile ilgili aratırmaların büyük bir kısmı kesitsel desendedir. Bu nedenle ilacın kullanım süresi ile üreme bozuklukları ilikisine dair kesin bir yorum yapılamamaktadır. Ancak bir çalımada VPA nın erkek üreme ilevlerine etkilerinin tedavinin birinci ayından itibaren ortaya çıktıı ve bu etkilerin ilaç kullanıldıı sürece kalıcı ve istikrarlı olduu gösterilmitir (Rättyä ve ark. 2001b) Valproat Tedavisinin Sonlandırılmasının Üreme Bozukluklarına Etkisi Yapılan çalımalar ve olgu sunumları göstermitir ki; VPA ya balı hormonal ve sperm parametrelerindeki deiiklikler ilacın kesilmesinden sonra geri dönüümlüdür ve valproat, kalıcı hiçbir hormonal deiiklie yol açmamaktadır (Yerby ve McCoy 1999, Verrotti ve ark. 2000, Hayashi ve ark. 2005) Epilepsi ve Valproatın Üreme Bozukluklarına Etkilerinin Olası Düzenekleri Özellikle temporolimbik bölgeden köken alan epileptik nöbetleri olan erkek hastalarda üreme bozuklukları görülmektedir. Medial temporal lob yapılarından gelien epileptik dearjlar, balantılı olduu hipotalamus üzerinden hipofizer hormonların salınımını etkilemektedir. Bunun sonucunda da gonadal ilevler ve üreme ilevlerinde deiiklikler ortaya çıkmaktadır (Herzog 2008). VPA nın üreme ilevlerine etkisinin altında yatan düzenekler henüz tam olarak aydınlatılamamıtır. Öne sürülen mekanizmalardan biri hepatik enzim inhibisyonu yoluyla neden olduu E2 düzeylerindeki artıtır. E2 nin erkeklerde, hipotalamus üzerine negatif geri bildirim etkisi mevcuttur. Hipofizer düzeydeki deiiklikler bu etki üzerinden ortaya çıkıyor olabilir (Herzog 2002a). lacın etkisine dair dier bir olası mekanizma ise, kullanımı sonucunda ortaya çıkan testosteron öncüllerinin düzeylerindeki yükselmedir. Bu yükselme, negatif geri bildirim mekanizması ile bu kez hipofizer hormonların salınımını azaltır. Hipofizer hormon salınımındaki azalma klinie üreme bozukluu olarak yansıyabilir (Rättyä ve ark. 2001b, Røste ve ark. 2005). GABA-erjik nöro-iletimin de gonadotropin salınımını etkileyebilecei belirtilmektedir. (sojarvi 2008). lacın pubertal geliime de etkisi olabilir. VPA alan hastaların tüm pubertal evrelerde serum androstenedion düzeylerinin yüksek olduu gösterilmitir (Mikkonen ve ark. 2004). 10

16 lacın sperm üzerine etkilerinin mekanizması da henüz tam olarak aydınlatılamamıtır. n vitro çalımalarda sperm hareketlerini direkt etkiledii görülmütür (sojarvi 2008). Direkt spermatogeneze etki ve ilacın neden olduu endokrin deiiklilerin dolaylı etkisi olası açıklamalardır Valproat ve Hayvan Çalımaları nsan çalımaları çok etkene balıdır; bozukluklar hastalıın kendisine, ilaçların yan etkilerine ya da psikososyal sorunlara (kendine güvende azalma, sosyal çekilme, yaam olayları) da balı olarak ortaya çıkabilmektedir. Hayvan çalımaları hastalıın ve ilacın etkilerini birbirinden baımsız aratırma konusunda yol gösterebilir. Amigdala kökenli nöbetler oluturulan erkek farelerde serum testesteron, E2 ve prolaktin düzeylerinin nöbet oluturulmayan farelerden daha yüksek olduu ve testis, epididim ve pitüiter bezin daha aır ve prostatın ise daha hafif olduu görülmütür (Edwards ve ark. 1999). Pek çok hayvan çalımasında antiepileptiklerin semen kalitesini azalttıı görülmütür. Üremeyi aratırmak için 4 hafta ilaca maruz bırakmanın yeterli olduu bildirilmitir. VPA ile ilgili hayvan çalımalarında da genellikle sonuçların olumsuz olduu görülmektedir. Sıçan ve köpeklerde, kronik VPA uygulaması sonrasında spermatogenezde azalma ve testiküler atrofi gözlenmi; ancak bu sonuç, sıçan ve köpeklerde kullanılan dozun insanlarda kullanılan dozdan çok daha yüksek olmasına atfedilmitir (Walker ve ark. 1990). Yine sıçanlarda kronik VPA kullanımının, testiküler geliim ve spermatogenezi baskılayarak pubertal olgunlamayı geciktirdii gösterilmitir (Synder ve Badura, 1995). Düük doz VPA ve yüksek doz VPA alan ile VPA almayan sıçanlar birbirleriyle karılatırıldıında, yüksek doz VPA alan grupta dier gruplara göre testiküler aırlıkta ve testiküler aırlık/hayvan aırlıı oranında anlamlı düü olduu, bu sıçanların %75 inde orta düzeyden ciddi düzeye kadar testiküler atrofi gelitii görülmütür. Testiküler atrofinin görüldüü dozun klinik uygulamada insanlarda istenilen düzey aralıına ve hatta alt sınırına denk geldii bildirilmitir (Røste ve ark. 2001). Baka bir çalımada ise sıçanlara üç ay boyunca VPA veya KBZ verilmi; hem VPA hem de KBZ verilen grupta sperm miktarında azalma olduu gözlenmi ancak sadece VPA verilen grupta fertilitede azalma olduu gösterilmitir (Cohn ve ark. 1982). Hayvanlarda valproatın üreme hormonları ve sperm parametrelerine etkisini aratıran çalımalar Tablo 2 de özetlenmitir. 11

17 Tablo 2. Hayvanlarda Valproatın Üreme Hormonları ve Sperm Parametrelerine Etkisini Aratıran Çalımalar Hayvan Çalımanın Kontrol Etkileri Türü Süresi Grubu Cohn (1982) Sıçan 3 ay Yok Sperm miktarında, Fertilitede Walker (1990) Sıçan, Köpek 13 hafta Yok Spermatogenez, Testiküler atrofi Synder (1995) Sıçan 8 hafta Var Spermatogenez, Testiküler geliim Røste (2001) Sıçan 3 ay Var Testiküler atrofi Üreme ve Cinsel lev Bozukluu laca mı Yoksa Epilepsiye mi Balı? VPA nın üreme ilevlerine olumsuz etkisi epileptik hastalarda klinik çalımalarla gösterilmi olsa da, bu bozuklukların bir kısmı kullanılan antiepileptiklerden baımsız olarak hastalıın kendisine atfedilmektedir. Epilepsi, hastanın kullanmakta olduu antiepileptik ilaçlardan baımsız olarak kadınlarda anovulasyona, hiperandrojenizme, oral kontraseptiflerin etkinliinde azalmaya; erkeklerde ise cinsel ilev bozukluuna, androjen yetmezlii belirtilerine, testiküler atrofiye, spermatogenez basamaklarında bozulmaya (sperm hareket ve morfolojisinde deiiklikler, sayı ve sıvıda azalma) ve her iki cinsiyette fertilitede azalmaya neden olmaktadır (Herzog 2002a, Yerby 2000, Bauer ve ark. 2002, Isojärvi ve ark. 2004). Eski çalımalarda epilepsi tanılı erkeklerin %38-71 inde cinsel ilgide ve potenste azalma bildirilmitir (Herzog 1997). Epilepsisi olan erkeklerin %90 ına yakınında ise sperm sayısında azalma, anormal morfoloji ya da hareketlilikte bozulma görülmütür (Herzog 2008). Epileptik nöbetlerin hipotalamik ve hipofizer hormonlarda normalden farklılamaya neden olduu bilinmektedir. Temporolimbik sistem yetikin epilepsisinde önemli yerlerden biridir. Nöbetler sırasında serebral korteks, amigdala ve hipokampüsten hipotalamo-hipofizergonadal eksene girdiler deimektedir. Epileptik dearjlar etkilenen amigdala bölgesine balı olarak hipotalamusta uyarılıma veya inhibisyona neden olabilmektedir. Bu durum gonadotropin-salıverici hormon (GnRH) düzeylerinde artma veya azalma ile sonuçlanır. Ayrıca nöbetler sırasındaki -aminobütirik asit (GABA) ve glutamat salınımı da hipotalamik ve hipofizer hormon salınımını etkilemektedir (Montouris ve Morris 2005). 12

18 Epilepsi tanılı hastalarda hipofizer hormonların normalden farklılatıı gösterilmitir. Erkek ve kadın hastaların bir kısmında; jeneralize nöbetlerde LH düzeyi ve pulsatil salınımında artı, temporal bölge kökenli parsiyel nöbetlerde ise azalma saptanmıtır. Ayrıca epilepsi tanılı erkeklerde epileptiform dearjların da PRL düzeylerinde ani artıa (Montouris ve Morris 2005) ve LH salınımında ani deiikliklere (Herzog 2002b) neden olduu belirtilmitir. Quigg ve ark. (2002) interiktal olarak LH salınım sıklıı ve ortalama düzeylerinin salıklı kontrollere göre düük, salınım amplitüdünün ise yüksek olduunu saptamıtır. Bauer ve ark. (2004) bir çalımada antiepileptik ilaç kullanmayan jeneralize epilepsi tanılı hastalarda salıklı kontrollere göre serbest testosteron düzeylerinin düük olduunu göstermitir. Bu durumun cinsel ilevleri olumsuz etkiledii öne sürülmütür. Ancak bu çalımada nöbetleri kontrol altında olan grup ile olmayan grup arasında LH, FSH, total ve serbest testosteron ile inhibin B açısından fark olmaması epilepsinin; testiküler testosteron üretimini, iktal veya interiktal LH salınımındaki düüten farklı bir yol ile bozabileceini göstermitir. Aynı çalımada, hormonal deiikliklerin epileptik odaın yerleiminden etkilenmedii gösterilmi olsa da aslında epilepsi türünün erkek üreme ilevlerindeki anormalliklerle ilikili olabilecei düünülmektedir. Özellikle temporal lob epilepsisi olan hastalarda limbik sistemin hipotalamusla olan balantıları nedeniyle GnRH üzerinden LH düzeylerinde deiikliklerin ortaya çıktıı öne sürülmektedir (Quigg ve ark. 2002). Bu grupta testosteron düzeyleri temporal lob dıı epilepsi tanılı hastalara göre düük olma eilimindedir. Temporal lobektomi sonrası testosteron düzeylerinin normale döndüü (Bauer ve ark. 2000), cinsel istek ve ilevlerde düzelme olduu görülmütür (Blumer ve Walker 1967). Genel olarak temporolimbik epilepsi tanılı hastaların üçte birinde hipogonadizm (gonadal ilevlerde azalma: serum testosteron düzeyi düüklüü ve/veya sperm üretiminde azalma ya da anormallik) görülebilir ve hipogonadizm sıklıı yala birlikte artmaktadır. (Herzog ve ark. 2004, Herzog ve ark. 2005). Nöbet odaı dıında epilepsi balama yaının da cinsel ilevleri etkiledii ileri sürülmektedir (Herzog 2008). Ayrıca epileptik dearjların lateralizasyonu da önemlidir. Sa temporolimbik bölge kaynaklı nöbet yaayan erkek hastalarda cinsel ilev bozukluu, sol temporolimbik bölge kaynaklı nöbet yaayan erkeklere göre daha sıktır (Herzog 2008). Epilepsi hastalıına balı bu deiiklikler de göz önünde bulundurulduunda, bipolar bozukluk tanılı erkek hastalarda VPA koruyucu tedavisinin erkek üreme ve cinsel ilevlere etkisinin deerlendirilmesi, bu ilev bozukluklarının ilaca mı yoksa epilepsi hastalıına mı balı olduu karmaasına ıık tutabilir. 13

19 2. AMAÇ Bu kesitsel desendeki çalımanın amacı VPA tedavisi görmekte olan bipolar bozukluk ve epilepsi tanılı erkek hastalarda üreme (hormonlar, sperm) ve cinsel ilevleri karılatırmaktır. Bipolar erkek hastalarda yapılacak kesitsel desendeki böyle bir çalımada ana kısıtlayıcı faktör üreme ve cinsel ilev bozukluklarına neden olabilecek dier psikotropların kullanımıdır. Bu nedenle sadece lityum tedavisi görmekte olan bipolar bozukluk tanılı erkek hastalar kontrol grubu olarak çalımaya dahil edilmi, ek psikotrop kullanımı olan hastalar dılanmıtır. 3. VARSAYIMLAR 1. VPA kullanan bipolar bozukluk ve epilepsi tanılı erkek hastalarda lityum kullanan bipolar hastalara göre; a) LH, FSH düzeylerinde düüklük vardır. b) PRL, serbest testosteron (serbest T) ve E2 düzeyinde artı vardır. c) SHBG düzeyleri açısından her iki grup arasında fark yoktur. 2. VPA kullanan bipolar bozukluk ve epilepsi tanılı erkek hastaların sperm deerlendirmelerinde lityum kullanan bipolar hastalara göre daha fazla anormallik görülmektedir. 3. VPA kullanan bipolar bozukluk ve epilepsi tanılı erkek hastalarda cinsel ilev bozukluu lityum kullanan bipolar hastalara göre daha sık görülmektedir. 14

20 4. YÖNTEM 4.1. Örneklem Bipolar Bozukluk Tanılı Hasta Grubu Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Aratırma Etik Kurulu tarafından onaylanan çalımaya Ege Üniversitesi Psikiyatri Anabilim Dalı Affektif Hastalıklar Ayaktan Tedavi Birimi tarafından izlenmekte olan, ya arası, DSM-IV (Amerikan Psikiyatri Birlii 1994) ölçütlerine göre bipolar bozukluk I/II tanı kriterlerini karılayan, ötimik durumda olan (17 maddelik Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçei nden 7 veya daha az puan almı olmak, Young Mani Derecelendirme Ölçei nden 5 veya daha az puan almı olmak) ve en az üç aydır koruyucu tedavi olarak sadece lityum kullanan 21 hasta, sadece VPA veya lityum ve VPA kullanan 18 erkek hasta dahil edilmitir. Kriterleri karılayan 11 hasta çalımaya katılmayı kabul etmemitir (yedi hasta sadece lityum, iki sadece VPA, iki hasta lityum ve VPA kullanmaktaydı). Hastalardan çalımaya katılmayı kabul ettiklerine dair Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Aratırma Etik Kurul tarafından onaylanmı Bilgilendirilmi Gönüllü Olur Formu (Ek-1) alınmıtır Epilepsi Tanılı Hasta Grubu Çalımaya zmir Atatürk Eitim ve Aratırma Hastanesi II. Nöroloji Klinii Epilepsi Poliklinii tarafından izlenmekte olan, ya arası, son üç aydır antiepileptik olarak sadece VPA kullanan ve son bir aydır epileptik nöbet geçirmemi epilepsi tanısı alan erkek hastaların dahil edilmesi planlanmıtır. Hasta izlem dosyalarından bu kriterleri karıladıı görülen 43 hasta telefon ile aranmıtır. On altı hastaya mevcut telefon numaralarından ulaılamamıtır. Ulaılan 27 hastanın altısının kriterlere uymadıı (ek ilaç kullanımı ve ilacı kesmi olma nedeniyle) telefon görümesiyle anlaılmıtır. Yapılan telefon görümeleri sonucunda altı hasta çalımaya katılmayı kabul etmemi, kabul eden 15 hasta ise hastaneye davet edilmi ve çalımaya dahil edilmitir. Bu hastalardan da Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Aratırma Etik Kurul tarafından onaylanmı Bilgilendirilmi Gönüllü Olur Formu (Ek-1) alınmıtır Dılama Kriterleri Alkol veya madde baımlılıı ektanısı Herhangi bir sistemik tıbbi hastalık Lityum veya VPA balanmadan önce endokrin ilev bozukluu 15

21 Genitoüriner hastalık Bipolar bozukluk tanılı hastalarda ek nörolojik hastalık Öyküde spinal kord yaralanması Son üç ay içinde hormon veya baka bir psikotrop kullanımı Lityum veya VPA balanmadan önce erektil ilev bozukluu ve infertilite problemleri 4.2. Veri Toplama Sosyodemografik bilgiler, hastalık bilgileri ve üreme özelliklerini içeren bir Olgu Rapor Formu (Ek-2) hazırlanmıtır. Bu form öncelikle tüm hastalar için hastanın yaı, eitim durumu, medeni durumu, çalıma durumu ve hastalık tanısı ile ilgili soruları içermektedir. Epilepsi hastalarında epilepsinin türü, hastalık balangıç yaı, son nöbet tarihi, ilk kez antiepileptik aldıı ya, ilk kez VPA aldıı ya, kesintisiz VPA kullanım süresi, son VPA dozu ve düzeyi sorgulanmıtır. Bipolar bozukluk tanılı hastalarda ise; bipolar bozukluk tipi (I/II), hastalık balangıç yaı, hastalık süresi, hasta geçirilen süre, ilk psikotrop aldıı ya, toplam hastalık dönemi sayısı, en son hastalık dönemi, en son hastalık döneminde kullanılan psikotroplar ve süreleri, lityum/vpa dıı en son kullanılan psikotroplar ve en son ne zaman kullanıldıı, son üç aydır görmekte olduu tedavi, ilk kez lityum kullandıı ya, kesintisiz lityum kullanım süresi, son lityum dozu ve düzeyi, ilk kez VPA aldıı ya, kesintisiz VPA kullanım süresi, son VPA dozu ve düzeyi sorgulanmı; hastalara 17 maddelik Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçei, Young Mani Derecelendirme Ölçei ve Klinik Global zlenim Ölçei uygulanmıtır. Üreme özellikleri ile ilgili olarak ise tüm hastalarda puberte özellikleri, evlilik süresi, e gebelik sayısı, doum kontrol yöntemi, geçmie veya imdiki zamana ait genitoüriner hastalık, bedensel hastalık, kullanılan psikotrop dıı ilaçlar, kimyasal maruziyeti, alkol ve sigara kullanımı, ailede genitoüriner hastalık sorgulanmıtır. Formda genital muayene, sperm ve hormon deerlendirmeleri ile cinsel ilev testi sonuçları için ayrıca alan ayrılmıtır Hormon Deerlendirmeleri Kan örnekleri 12 saatlik açlık sonrası sabah saat 08:00 ile 10:00 saatleri arasında alınmı ve analiz edilene kadar -20 C de muhafaza edilmitir. Aratırmaya dahil edilen hastalar tamamlandıktan sonra toplam 54 kan örnei aynı kit ile Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Aratırma ve Eitim Laboratuvarı nda deerlendirilmitir. Örneklerde östradiol (E2), lüteinize 16

22 edici hormon (LH), folikül stimüle edici hormon (FSH), prolaktin (PRL), seks hormon balayıcı globulin (SHBG), serbest testosteron (serbest T) düzeylerine bakılmıtır Sperm Deerlendirmesi Sperm deerlendirmesi için ayrıca gönüllülük sorgulanmıtır. Üç-be günlük cinsel yoksunluk sonrası hastalardan semen örnei alınmıtır. Semen örnei Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Androloji Labaratuvarı nda içeride du, tuvalet, lavabo ve rahat bir sandalyenin bulunduu bir odada mastürbasyon yöntemi elde olunmu, örnek 1-2 saat içinde aynı birimde incelenmitir. Sperm deerlendirmesi Dünya Salık Örgütü (World Health Organisation 1999) ölçütlerine göre yapılmıtır. Deerlendirme yaparken sayı, hareket ve morfoloji dikkate alınmıtır. Normal deerler; sayı için 20 milyon/cc ve üstü, hareket için 2-3. derece %50 ve üstü, morfoloji için ise %4 ve üstüdür. Toplam 12 hastadan semen örnei alınmı ancak bir hastadan gönüllü olduu halde vazektomi öyküsü olduu için örnek alınmamıtır Ürolojik Muayene Ürolojik muayene için ayrıca gönüllülük sorgulanmıtır. Muayeneyi kabul eden hastaların muayeneleri Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı nda bir ürolog (Doç. Dr. Barı Altay) tarafından yapılmıtır. Gönüllü olan yedi hastanın dördünün muayenesi yapılmı, üçünün muayenesi üroloji hekimine ameliyatta olması nedeniyle ulaılamadıı için yapılamamıtır. Ürolojik bakıda öncelikle genel muayene ile hastaların yapısı, virilizasyon tipi ve sekonder seks karakterleri deerlendirilmi; penis, epididim, spermatik kord muayenesi yapılmı, testislerin kıvamı deerlendirilmi ve orkidometri yardımı ile testislerin boyutu ölçülmütür (Sigman ve Jarow 2005) Cinsel levleri Deerlendirme Cinsel ilevler; hastalara 15 sorudan oluan Uluslararası Erektil Disfonksiyon Deerlendirme Formu (IIEF) (Rosen ve ark. 1997) (Türk Androloji Dernei tarafından ülkemizde kullanımı için Türkçeletirilerek geçerlilik ve güvenilirlii yapılmı ve onaylanmıtır) (Ek-3) uygulanarak deerlendirilmitir. Öz-bildirime dayalı bir formdur. Bu form ile be temel faktörün deerlendirilmesi amaçlanmıtır. Bunlar erektil ilev, orgazmik ilev, cinsel istek, cinsel iliki memnuniyeti ve genel memnuniyettir. Son bir ay içinde cinsel ilikide bulunanlarda tüm faktörler, bulunmayanlarda ise orgazmik ilev ve cinsel istek deerlendirilebilmektedir. Form, negatif olarak puanlanır ve puan arttıkça cinsel ilev bozukluu yok ya da az eklinde yorumlanır. Alt balıkların puanı birbirinden farklıdır: Erektil ilev (1., 2., 3., 4., 5. ve 15. sorular) 5-30 puan, orgazmik ilev (9. ve 10 sorular)

23 puan, cinsel istek (11. ve 12. sorular) 2-10 puan, cinsel iliki memnuniyeti (6., 7. ve 8. sorular) 3-15 puan ve genel memnuniyet (13. ve 14. sorular) 2-10 puan arasında deimektedir. Formdaki erektil ilev alanı dier alanlardan farklı olarak ilev bozukluunun aırlıını derecelendirmede kullanılır. Maksimum puanı 30 olan bu alanda erektil ilevin iddeti aır (6-10 puan), orta (11-16 puan), hafif (17-25 puan) ve ilev bozukluu yok (26-30 puan) eklinde deerlendirilir. Bir hasta fiziksel kısıtlılıı nedeniyle, bir hasta okur-yazar olmadıı için, be hasta istemedii için formu doldurmamı, toplam 47 hasta formu doldurmutur statistiksel Deerlendirme Tanımlanan yöntem ile toplanan tüm veriler SPSS bilgisayar programı ile deerlendirilmitir. Niceliksel veriler ortalama ve standart sapma olarak verilmitir. Kategorik verileri deerlendirmek ve gruplar arası farkları belirlemek için ² ve Fisher kesin testi uygulanmıtır. Normal daılım gösteren niceliksel verileri karılatırırken gruplar arasında fark olup olmadıını belirlemek için tek yönlü varyans analizi (ANOVA), parametrik veriler için student t testi ve nonparametrik veriler için Mann Whitney U testi kullanılmıtır. Sayısal deikenlerin birbirleriyle ilikileri Pearson korelasyon analizi ile deerlendirilmitir. 18

24 5. BULGULAR 5.1. Örneklemin Tanıtılması ve Sosyodemografik Özellikleri Sadece lityum tedavisi görmekte olan bipolar bozukluk tanılı erkek hastaların [BPB-Lityum Grubu-(1)], valproat veya lityum ve valproat tedavisi görmekte olan bipolar bozukluk tanılı erkek hastaların [BPB-Valproat Grubu-(2)] ve valproat tedavisi görmekte olan epilepsi tanılı erkek hastaların [Epilepsi Grubu-(3)] sosyodemografik verileri ve verilerin karılatırma sonuçları Tablo 3 te verilmitir. BPB-Lityum Grubu-(1) 21 erkek hasta, BPB-Valproat Grubu-(2) 18 erkek hasta ve Epilepsi Grubu-(3) 15 erkek hastadan olumakta idi. BPB-Lityum Grubu-(1) in ya ortalaması 42,7 ± 8,9 yıl, ya aralıı yıl; BPB-Valproat Grubu-(2) nin ya ortalaması 38,2 ± 9,3 yıl, ya aralıı yıl; Epilepsi Grubu-(3) ün ya ortalaması 31,1 ± 11,1 yıl, ya aralıı yıl idi. Bipolar bozukluk tanılı hasta grupları arasında ya açısından anlamlı fark yokken, BPB- Lityum Grubu-(1) in ya ortalaması Epilepsi Grubu-(3) ten anlamlı olarak daha yüksekti (p=0,001). BPB-Lityum Grubu-(1) in ortalama eitim süresi 10,8 ± 3,9 yıl, BPB-Valproat Grubu-(2) nin 12,9 ± 2,9 yıl, Epilepsi Grubu-(3) ün 8,2 ± 3,7 yıldı. Eitim süreleri açısından karılatırıldıında bipolar bozukluk tanılı hasta grupları arasında anlamlı fark yokken, BPB- Valproat Grubu-(2) nin ortalama eitim süresi Epilepsi Grubu-(3) ten anlamlı olarak daha yüksekti (p=0,0001). Hastaların medeni durumları ve çalıma durumları ile ilgili veriler Tablo 3 te ayrıntılı olarak verilmitir. Medeni durumlar açısından karılatırıldıında gruplar arasında anlamlı fark olduu görüldü (²=11,54, p=0,021). Bu farkın BPB-Lityum Grubu-(1) de evli sayısının daha yüksek ve her iki valproat grubunda bekar sayılarının daha yüksek olmasından kaynaklandıı düünüldü. Çalıma durumları açısından üç grup arasında anlamlı fark yoktu. 19

25 TABLO 3. Örneklemin Sosyodemografik Verileri ve Verilerin Karılatırılması BPB- LTYUM GRUBU-(1) N=21 BPB- VALPROAT GRUBU-(2) N=18 EPLEPS GRUBU-(3) STATSTKSEL DEERLENDRME N=15 Ya (yıl) 42,7±8,9 38,2±9,3 31,1±11,1 F=6,320, p=0,004 (1)=(2); (1)>(3); (2)=(3) Eitim süresi (yıl) 10,76±3,94 12,94±2,92 8,20±3,69 F=7,280, p=0,002 (1)=(2); (1)=(3); (2)>(3) Medeni durum Bekar Evli Boanmı/Ayrı Çalıma durumu Maalı Esnaf Emekli Çalımıyor Dier ²=11,54 p=0,021 ²=13,621 * Sayısal deikenlerin karılatırmasında tek yönlü varyans analizi, kategorik deikenlerin karılatırmasında ² testi kullanılmıtır. Anlamlı: p<0,05. *: statistiksel olarak anlamlı deil Hastalık ve Tedavi Bilgileri Tablo-4 te hastalık balangıç yaı, hastalık süresi, bipolar bozuklukta hasta olarak geçirilen süre, hastalık dönemi sayısı, son hastalık döneminin tipi, ilk psikotrop kullanma yaı, duygudurum dengeleyici dıı ilaçların en son ne zaman kullanıldıı, ilk lityum kullandıı ya, kesintisiz lityum kullanım süresi, kullanmakta olduu lityum dozu ve düzeyi, ilk VPA kullandıı ya, kesintisiz VPA kullanım süresi ve kullanmakta olduu VPA dozu ve düzeyi ile ilgili bulgular ve bu bulguların karılatırma sonuçları özetlenmitir. BPB-Lityum Grubu-(1) hastalarının 16 sı (%76,2) bipolar I, bei (%23,9) bipolar II; BPB- Valproat Grubu-(2) hastalarının 17 si (%94,4) bipolar I, biri (%5,5) bipolar II tanılarıyla; Epilepsi Grubu-(3) hastalarının tümü ise idiyopatik jeneralize epilepsi (Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy, 1989) tanısı ile izlenmekte idi. Epilepsi grubundaki hastalar son epileptik nöbeti ortalama 62,1 ± 43,8 (12-172) hafta önce geçirmiti. 20

26 TABLO 4. Örneklemin Hastalık Özellikleri ve Karılatırması BPB- LTYUM GRUBU-(1) N=21 BPB- VALPROAT GRUBU-(2) N=18 EPLEPS GRUBU-(3) STATSTKSEL DEERLENDRME N=15 Hastalık balangıç yaı 22,1±6,1 22,8±9,5 18,4±7,8 F=1,502 (yıl) * Hastalık süresi (ay) 249,9±106,6 196,9±122,9 152,0±159,8 F=2,593 Bipolar bozuklukta 18,6±16,1 14,7±14,4 - F=0,627 hasta geçirilen süre (ay) Bipolar bozuklukta 6,6±4,0 7,3±5,1 - F=0,271 hastalık dönemi sayısı Bipolar bozuklukta son hastalık döneminin tipi Depresyon ²=0,793 Hipomani Mani Bipolar bozuklukta ilk psikotrop kullanma yaı (yıl) Duygudurum dengeleyici dıı ilacın en son ne zaman kullanıldıı (hafta) 24,4±6,0 25,0±9,9 - F=0, ,8±363,7 230,9±271,4 - F=2,674 n=11 lk lityum kullandıı ya (yıl) 27,4±6,2 25,8±9,2 - F=0,326 Kesintisiz lityum n=11 F=2,239 kullanım süresi (hafta) 533,6±448,7 313,1±260,3 - Lityum dozu (mg/gün) n=11 t=0, ,4±244,7 1050,0±241,9 - df=30 Lityum düzeyi (meq/l) n=11 t=-1,009; df=30 0,703±0,184 0,773±0,194 - lk VPA kullandıı ya (yıl) - 33,5±9,7 25,3±9,6 t=2,437; df=31 p=0,021 Kesintisiz VPA kullanım süresi (hafta) - 193,9±156,2 212,1±220,0 t=-,278; df=31 VPA dozu (mg/gün) ,4±294,6 1133,3±399,4 t=-,528; df=31 VPA düzeyi (mg/l) - 74,1±10,7 71,8±20,3 t=0,359; df=22 Sayısal deikenlerin karılatırmasında tek yönlü varyans analizi ve student t testi, kategorik deikenlerin karılatırmasında ² testi uygulanmıtır. Anlamlı: p<0,05. *: statistiksel olarak anlamlı deil 21

27 Hastalık balangıç yaı ve hastalık süresi açısından üç grup arasında anlamlı fark saptanmadı. Bipolar bozukluk tanılı hastalar arasında ise hasta geçirilen süre, hastalık dönemi sayısı, son hastalık döneminin tipi ve ilk psikotrop kullanma yaı açısından anlamlı fark yoktu. Duygudurum dengeleyici dıı ilaç en son BPB-Lityum Grubu-(1) de ortalama 405,8 ± 363,7 ( ) hafta, BPB-Valproat Grubu-(2) de ortalama 230,9 ± 271,4(12-912) hafta önce kullanılmıtı. Bu durum açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı. BPB-Valproat Grubu-(2) de lityum kullanan 11 hasta ile BPB-Lityum Grubu-(1) hastaları ilk lityum kullandıkları ya açısından karılatırıldıında gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı. Kesintisiz lityum kullanım süresi BPB-Lityum Grubu-(1) de ortalama 533,6 ± 448,7 ( ) hafta, BPB-Valproat Grubu-(2) de (n=11) ortalama 313,1± 260,3 (72-924) haftaydı. ki grup arasında anlamlı fark yoktu. Son lityum dozu ve düzeyi açısından iki grup karılatırıldıında yine anlamlı fark saptanmadı. VPA kullanımı açısından gruplar deerlendirildiinde ilk VPA kullanım yaı ortalaması BPB- Valproat Grubu-(2) de 33,5 ± 9,7 (19-48) yıl, Epilepsi Grubu-(3) te 25,3 ± 9,6 (10-45) yıldı. Epilepsi grubunda ilk VPA kullanım yaı ortalaması anlamlı olarak daha düüktü (t=2,437, df=31, p=0,021). Kesintisiz VPA kullanım süresi ortalaması BPB-Valproat Grubu-(2) de 193,9 ± 156,2 (20-536) hafta, Epilepsi Grubu-(3) te 212,1 ± 220,0 (24-780) haftaydı. Kesintisiz VPA kullanım süresi ortalamaları açısından iki grup arasında fark yoktu. Son VPA dozu ve düzeyi ortalamaları BPB-Valproat Grubu-(2) de sırasıyla 1069,4 ± 294,6 mg/gün ve 74,1 ± 10,7 mg/l, Epilepsi Grubu-(3) te sırasıyla 1133,3 ± 399,4 mg/gün ve 71,8 ± 20,3 mg/l idi. Son VPA dozu ve düzeyi açısından iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı Üreme Özellikleri Hastaların üreme özellikleri (pubar yaı, evlilik süreleri, elerinin gebelik sayıları ve doum kontrol yöntemleri) ile üreme özelliklerinin karılatırma sonuçları Tablo-5 te verilmitir. Pubar yaı ortalamaları açısından karılatırıldıında bipolar hasta grupları ve VPA grupları arasında anlamlı fark saptanmazken, Epilepsi Grubu-(3) ün pubar yaı ortalaması BPB- Lityum Grubu-(1) in pubar yaı ortalamasından anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0,31). Evlilik süreleri, elerinin gebelik sayıları ve doum kontrol yöntemleri açısından üç grup karılatırıldıında aralarında anlamlı fark saptanmadı. 22