ANKARA ÜNĠVERSĠTESĠ FEN BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ YÜKSEK LĠSANS TEZĠ

Transkript

1 ANKARA ÜNĠVERSĠTESĠ FEN BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ YÜKSEK LĠSANS TEZĠ β-dġkarbnġl BĠLEġĠKLERĠNĠN MANGAN(III) ASETAT ARACILIĞIYLA DYMAMIġ ALKLLERE RADĠKALĠK KATILMA REAKSĠYNLARI Hakan ASLAN KĠMYA ANABĠLĠM DALI ANKARA 2011 Her hakkı saklıdır

2 ÖZET Yüksek Lisans Tezi β-dġkarbnġl BĠLEġĠKLERĠNĠN MANGAN(III) ASETAT ARACILIĞIYLA DYMAMIġ ALKLLERE RADĠKALĠK KATILMA REAKSĠYNLARI Hakan ASLAN Ankara Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı DanıĢman: Prof. Dr. Atilla ÖKTEMER Bu çalıģmada, β-dikarbonil bileģikleri ile doymamıģ alkollerin mangan(iii) asetat (MAH) ın tek elektron transferi mekanizması üzerinden yürüyen serbest radikalik katılma-halkalaģma reaksiyonları incelendi. β-dikarbonil bileģiği olarak, etil asetoasetat (1a), asetilaseton (1b), benzoilaseton (1c) kullanıldı. DoymamıĢ substrat olarak kullanılan alkoller ise 2-metil-3-bütin-2-ol (2a), 2- metil-3-büten-2-ol (2b), 3-metil-2-büten-1-ol (2c), E-3-fenil-2-propen-1-ol (2d), E-4- fenil-3-büten-2-ol (2e), E-2,4-difenil-3-büten-2-ol (2f) dür. β-dikarbonil bileģiklerinin MAH aracılığında doymamıģ alkollere katılma reaksiyonları sonucunda dihidrofuran, dihidropiran, ikili katılma ürünü olan bifuran türevi bileģikler ile salisilat türevi bileģikler elde edildi. Deneyler azot atmosferinde o C sıcaklıkta gerçekleģtirildi. Elde edilen ürünler kolon ve preparatif ince tabaka kromatografisi kullanılarak saflaģtırıldı. BileĢiklerin yapıları; spektroskopik yöntemler (IR, NMR ve kütle spektrumu) ile aydınlatıldı. Haziran 2011, 141 sayfa Anahtar Kelimeler : β-dikarbonil, DoymamıĢ alkol, Mangan(III) asetat, Serbest radikalik halkalaģma, Dihidrofuran, Dihidropiran, Bifuran i

3 ABSTRACT Master Thesis XIDATIVE ADDITIN F β -DICARBNYL CMPUNDS MEDIATED MANGANESE (III) ACETATE WITH UNSATURATED ALCLS Hakan ASLAN Ankara University Graduate School of Natural and Applied Sciences Department of Chemistry Supervisor: Prof. Dr. Atilla ÖKTEMER In this study, the free radical cyclization reactions of β-dicarbonyl compounds with unsaturated alcohols via manganese(iii) acetate were investigated. Ethyl 3-oxobutanoate (1a), pentane-2,4-dione (1b), 1-phenylbutane-1,3-dione(1c) were used as active methylene compounds and their reactions were performed with following unsaturated alcohols, 2-methyl-3-butyn-2-ol (2a), 2-methyl-3-buten-2-ol (2b), 3- methyl-2-buten-1-ol (2c), E-3-phenyl-2-propen-1-ol (2d), E-4-phenyl-3-buten-2-ol (2e), E-2,4-diphenyl-3-buten-2-ol (2f). In the free radical cyclization of 1,3-dicarbonyls and unsaturated alcohols dihydrofurans, dihydropyrans, bifurans and salicylate derivatives were synthesized. The experiments were conducted under nitrogen atmosphere at o C. Synthesized products were purified by column and preparative thin layer chromatography. The product structures were identified by spectroscopic methods. Haziran 2011, 141 pages KEY WRDS: β-dicarbonyl, Unsaturated alcohol, Manganese (III)acetate, Free radical cyclization, Dihydrofuran, Dihydropyran, Bifuran ii

4 TEġEKKÜR Bu konuyu yüksek lisans tezi olarak öneren ve araģtırma olanağı tanıyan, çalıģmalarımın her aģamasında yakın ilgi ve önerileriyle beni yönlendiren danıģman hocam Sayın Prof. Dr. Atilla ÖKTEMER e (Ankara Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı) maddi ve manevi yardımlarından ötürü teģekkürlerimi sunarım. Manevi desteklerini ve yardımlarını her zaman hissettiğim hocalarım, dostlarım AraĢ. Gör. Dr. ğuzhan ALAGÖZ e, AraĢ. Gör. Mehtap Yakut a ve Deniz Ebru Akpınar a katkılarından dolayı sonsuz teģekkürlerimi sunarım. AraĢtırmalarım boyunca spektral analiz konusunda her türlü yardımını esirgemeyen Prof. Dr. Hakan GÖKER e (Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi) teģekkürlerimi sunarım. BaĢta Tuğrul YUMAK ve K. Taylan ÇETĠN olmak üzere tüm arkadaģlarıma desteklerinden dolayı teģekkürlerimi sunarım. Beni büyüten, maddi manevi her konuda yanımda olan anneme, babama ve ablama sonsuz teģekkürlerimi sunarım. Hakan ASLAN Ankara, Haziran 2011 iii

5 ĠÇĠNDEKĠLER ÖZET... i ABSTRACT... ii TEġEKKÜR... iii SĠMGELER VE KISALTMALAR DĠZĠNĠ... vi ġekġller DĠZĠNĠ... vii ÇĠZELGELER DĠZĠNĠ... ix 1. GĠRĠġ KURAMSAL TEMELLER Mangan (III) Asetat Mangan(III) Asetat Aracılığında Radikalik C-C Bağı luģumu Yükseltgen serbest radikalik halkalaģma MAH aracılığındaki serbest radikalik halkalaģmalarla lakton sentezi Aktif metilen bileģiklerinin doymamıģ sistemlere katılma-halkalaģmaları Alkollerin aktif metilen bileģikleri ile olan reaksiyonları Alkollerin MAH Aracılığında Asetillenme Reaksiyonları MATERYAL VE YÖNTEM Materyal Kullanılan cihazlar Kullanılan kimyasal maddeler ve çözücüler Yöntem Sentezlenen bileģiklerin genel elde edilme yöntemi ARAġTIRMA BULGULARI ÇıkıĢ BileĢiklerinin Sentezi Fenil-3-büten-2-ol (2e) ün sentezi ,4-Difenil-3-büten-2-ol (2f) ün sentezi HalkalaĢma Reaksiyonları Etil asetoasetatın (1a) 2-metil-3-bütin-2-ol (2a) ile reaksiyonu Asetilasetonun (1b) 2-metil-3-bütin-2-ol (2a) ile reaksiyonu Etil asetoasetatın (1a) 2-metil-3-büten-2-ol (2b) ile reaksiyonu Asetilasetonun (1b) 2-metil-3-büten-2-ol (2b) ile reaksiyonu Etil asetoasetatın (1a) 3-metil-2-büten-1-ol (2c) ile reaksiyonu Asetilasetonun (1b) 3-metil-2-büten-1-ol (2c) ile reaksiyonu Benzoilasetonun (1c) 3-metil-2-büten-1-ol (2c) ile reaksiyonu Etil asetoasetatın (1a) E-3-fenil-2-propen-1-ol (2d) ile reaksiyonu Asetilasetonun (1b) E-3-fenil-2-propen-1-ol (2d) ile reaksiyonu Benzoilasetonun (1c) E-3-fenil-2-propen-1-ol (2d) ile reaksiyonu Etil asetoasetatın (1a) E-4-fenil-3-büten-2-ol (2e) ile reaksiyonu Asetilasetonun (1b) E-4-fenil-3-büten-2-ol (2e) ile reaksiyonu Etil asetoasetatın (1a) E-2,4-difenil-3-büten-2-ol (2f) ile reaksiyonu Asetilasetonun (1b) E-2,4-difenil-3-büten-2-ol (2f) ile reaksiyonu Benzoilasetonun (1c) E-2,4-difenil-3-büten-2-ol (2f) ile reaksiyonu TARTIġMA VE SNUÇLAR KAYNAKLAR EK1 IR SPEKTRUMLARI EK2 1 H-NMR SPEKTRUMLARI iv

6 EK3 13 C-NMR SPEKTRUMLARI EK4 KÜTLE SPEKTRUMLARI EK5 CSY SPEKTRUMLARI ÖZGEÇMĠġ v

7 SĠMGELER VE KISALTMALAR DĠZĠNĠ MAH Mangan(III) asetat dihidrat, Mn(Ac) 3.2H 2 BA Bakır(II) asetat, Cu(Ac) 2 SAN Seryum Amonyum Nitrat, Ce(NH 4 ) 2 (N 3 ) 6 PĠT Preperatif Ġnce Tabaka MSP Metilensiklopropan e.n. erime noktası g.s. geri soğutucu t tek pik i ikili pik ü üçlü pik d dörtlü pik pç. pik çokluğu ii ikilinin ikilisi üi üçlünün ikilisi di dörtlünün ikilisi id ikilinin dörtlüsü iii ikilinin ikilisinin ikilisi iid ikilinin ikilisinin dörtlüsü vi

8 ġekġller DĠZĠNĠ ġekil 1.1 Monensin A bileģiği... 2 ġekil 1.2 MAH aracılığıyla sentezlenen bazı doğal ürünler... 2 ġekil 2.1 MAH ın karboksilik asitleri iki farklı Ģekilde yükseltgemesi... 5 ġekil 2.2 Mn(Ac) 3 ın yapısı... 6 ġekil 2.3 MAH kullanımını içeren ilk serbest radikalik halkalaģma örneği... 7 ġekil 2.4 MAH aracılığında asetik asit ve alkenlerden lakton oluģumu... 8 ġekil 2.5 Monometil malonatların, trans-metil sinnamatlara yükseltgen katılması... 9 ġekil 2.6 MAH aracılığında spirolakton oluģumu ġekil 2.7 Dimetoksi(benziloksi)stilbenin MAH aracılığında laktonlaģma ġekil 2.8 MAH katalizörlüğünde ultra ses aracılığıyla laktonlaģma ġekil asetoksi-2(5H)-furanonun oluģumu ġekil 2.10 MAH aracılığında molekül içi laktonlaģma ġekil 2.11 Allilik β-diketoesterin yükseltgen serbest radikalik halkalaģmaları ġekil 2.12 Stirenin MAH aracılığında asetik asitteki serbest radikalik halkalaģması ġekil 2.13 β-dikarbonillerin Mn(Ac) 3 aracılığında alkenlerle reaksiyonlarının mekanistik gösterimi ġekil 2.14 α-alkil β-keto esterlerin Mn(Ac) 3 aracılığında alkenlerle reaksiyonlarının mekanistik gösterimi ġekil 2.15 Mn(III)-enolat kompleksi ġekil 2.16 MAH aracılığında açilasetonitrillerin yükseltgenmesi ġekil 2.17 Benzonorbornadienin asetilasetonla reaksiyonu ġekil 2.18 Ġyonik sıvı varlığında gerçekleģtirilen serbest radikalik halkalaģma ġekil 2.19 p-metoksisinnamoil oksazolidinlerin serbest radikalik halkalaģmaları ġekil 2.20 Alkilensiklopropanların MAH aracılığında serbest radikalik halkalaģmaları 17 ġekil 2.21 Metilenbenzosikloalkanlar ın MAH ile gerçekleģtirilen yükseltgen halkalaģma reaksiyonları ġekil benzoil-1,4-naftakinonun serbest radikalik halkalaģma reaksiyonu ġekil (2,2-diariletenil)kinolinon-2,4-dionların sentezi ġekil 2.24 Yükseltgen halkalaģmalarda kullanılan farklı grupların gösterimi ġekil 2.25 MAH aracılığında aromatikleģme reaksiyonu ġekil 2.26 Molekül içi halkalaģma reaksiyonu ile siklik ve aromatik ürünlerin sentezi. 20 ġekil 2.27 MAH aracılığında etil asetoasetatın alkeninlerle reaksiyonu ġekil 2.28 Araliopsine sentezi ġekil 2.29 İsoerlangeofusciol sentezi ġekil 2.30 Barbitürik asitlerin doymamıģ alkolle reaksiyonu ġekil 2.31 Dimedon un MAH ve CAN aracılığında (Z)-sinnamil alkol ile gerçekleģtirilen reaksiyonları ġekil 2.32 Alkollerin MAH aracılığında asetillenme reaksiyonları ġekil 5.1 Aktifmetilen bileģiklerinin MAH aracılığında doymamıģ sistemlerle olan reaksiyonunun genel gösterimi ġekil 5.2 3aa (F) bileģiğinin oluģumu için önerilen mekanizma ġekil 5.3 4aa bileģiğinin oluģumu için önerilen mekanizma ġekil 5.4 Dihidropiran oluģumu için önerilen mekanizma ġekil 5.5 Dihidropiran ve dihidrofuran bileģiklerinin iskelet atomlarının numaralandırılmıģ gösterimi vii

9 ġekil 5.6 Benzoilaseton ile gerçekleģtirilen reaksiyonlarda iki ürün oluģumunun mekanistik gösterimi ġekil 5.7 3be bileģiğinin iskelet atomlarının numaralandırılmıģ gösterimi ġekil 5.8 Visinal eģleģme için Karplus eģitliği ġekil 5.9 2f ile gerçekleģtirilen reaksiyonlarda oluģan ürünler için önerilen mekanizma viii

10 ÇĠZELGELER DĠZĠNĠ Çizelge 2. 1 Asetilasetonun MAH aracılığında dienlerle halkalaģma reaksiyonları Çizelge metil-3-bütin-2-ol ün 1a-b ile olan reaksiyonları Çizelge metil-3-büten-2-ol ün 1a-b ile olan reaksiyonları Çizelge 5. 3 E-3-fenil-2-propen-1-ol ün 1a-c ile olan reaksiyonları Çizelge metil-2-büten-1-ol ün 1a-c ile olan reaksiyonları Çizelge 5. 5 E-4-fenil-3-büten-2-ol ün 1a-b ile olan reaksiyonları Çizelge 5. 6 E-2,4-difenil-3-büten-2-ol ün 1a-c ile olan reaksiyonları ix

11 1. GĠRĠġ Serbest radikalik reaksiyonlar, organik sentezlerdeki seçiciliği, spesifikliği ve ılıman reaksiyon koģulları nedeniyle, son yirmi yılda çok önemli olmaya baģlamıģtır. Bu reaksiyonlarda geçiģ metali tuzlarının (Mn 3+, Co 3+, Ce 4+ ) kullanımı da son yıllarda artmıģtır. Bu geçiģ metali tuzlarının en önemlilerinden biri de mangan(iii) asetattır (Mn(Ac) 3, MAH). 19. yüzyılın sonundan bu yana Mn(Ac) 3 kullanılarak molekül içi ve moleküller arası çeģitli regio-, kemo- ve stereoseçimli sentetik yöntemler geliģtirilmiģtir. Özelikle C-C ve C- bağ oluģumları yeni literatürlerde geniģ yer tutmaktadır. Mn(Ac) 3 aracılığındaki reaksiyonlara örnek olarak, doymamıģ sistemlerin (alken, alkin, 1,3-alkadien, l,3-alkadiin, 1-alken-3-in) 1,3-dikarbonil bileģikleriyle olan reaksiyonları, alkilleme (bir aldehit veya ketonun alkene yükseltgen katılması), oksijen ortamında alkenler ve aktif metilen bileģiklerinin serbest radikalik halkalaģmasıyla siklik peroksit sentezi, lakton sentezi (karboksilik asitlerin alkene yükseltgen katılması), asetamit, enamit ve β-keto karboksamitlerin halkalaģmasıyla siklik ürünlerin sentezleri verilebilir. Ayrıca MAH doğal ürünlerin ve biyolojik aktif bileģiklerin sentezinde de yaygın olarak kullanılmaktadır. Yapısında furan, dihidrofuran, piran grubu içeren bileģikler doğada yaygın olarak bulunurlar ve biyolojik aktif moleküllerin önemli bir kısmını oluģtururlar. Örneğin, Streptomyces cinnamonensis den izole edilen monensin bileģiği doğal polieter iyonofor antibiyotiklerinin iyi bilinen örneklerinden birisidir. Yapısı 1967 yılında Agtarap vd. tarafından açıklanmıģ ilk polieter antibiyotiktir. Monensin, +1 yüklü [Li +, Na +, K + gibi] iyonlarla kompleks yapabilmekte ve bu katyonları hücre zarından karģıya taģıyabilmektedir. Na + /H + pompasında önemli bir rol oynamaktadır. Antibiyotik, antimalaryal gibi çeģitli biyolojik aktivitelere sahiptir. 1

12 H H H H H H ġekil 1.1 Monensin A bileģiği DoymamıĢ alkollerin mangan(iii) asetat ve seryum amonyum nitrat (SAN) aracılığında β-dikarboniller ile radikalik halkalaģma reaksiyonları günümüze kadar çok az çalıģılmıģtır. GerçekleĢtirilen reaksiyonlarda ise araliopsine, isoerlangeafusciol, alloisoerlangeofusciol, nor-isoerlangeofusciol gibi doğal ürünlerin sentezlenmesi, doğal ürün benzeri ve biyolojik aktivite gösterebilecek bileģiklerin sentezini verebilecek bu çalıģmanın gerekliliğini ortaya koymaktadır. isoerlangeafusciol allo-isoerlangeafusciol nor-isoerlangeafusciol N N Me balfourodine araliopsine ġekil 1.2 MAH aracılığıyla sentezlenen bazı doğal ürünler 2

13 Bu çalıģmada MAH aracılığında β-dikarbonil bileģiklerinin doymamıģ alkollerle radikalik katılma-halkalaģma reaksiyonları gerçekleģtirildi. EnolleĢebilen β-dikarbonil olarak, etil asetoasetat (1a), asetilaseton (1b), benzoilaseton (1c) kullanıldı. DoymamıĢ substrat olarak kullanılan alkoller ise; 2-metil-3-bütin-2-ol (2a), 2-metil-3-büten-2-ol (2b), 3-metil-2-büten-1-ol (2c), E-3-fenil-2-propen-1-ol (2d), E-4-fenil-3-büten-2-ol (2e), E-2,4-difenil-3-büten-2-ol (2f) dür. β-dikarbonil bileģiklerinin MAH aracılığında doymamıģ alkollere katılma-halkalaģma reaksiyonları sonucunda dihidrofuran, dihidropiran ve ikili katılma ürünü olan bifuran türevi bileģikler elde edildi. Deneyler azot atmosferinde o C sıcaklıkta gerçekleģtirildi. Elde edilen ürünler kolon ve preparatif ince tabaka kromatografisi kullanılarak saflaģtırıldı. BileĢiklerin yapıları; spektroskopik yöntemler (IR, NMR ve kütle spektrometrisi) ile aydınlatıldı. 3

14 2. KURAMSAL TEMELLER 2.1 Mangan (III) Asetat Metaller aracılığıyla gerçekleģtirilen radikalik halkalaģma reaksiyonları organik sentezde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunun en iyi bilinen uygulamalarından biri de MAH aracılığında gerçekleģtirilen reaksiyonlardır. Bu alandaki heyecan verici geliģmeler bu reaksiyonların doğru potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Bunun en güzel örneklerinden birisi kompleks moleküllerin sentezleri esnasında stratejik bağ oluģumlarını sağlayan uygulamalardır. MAH aracılığındaki serbest radikalik reaksiyonlar, yeni bağ oluģumu ve bağ kopmasında kullanılan önemli bir sentetik yöntem olarak ortaya çıkmaktadır. MAH ile gerçekleģtirilen çalıģmaların büyük bir kısmı yükseltgen olarak kullanımıyla ilgilidir. MAH ile gerçekleģtirilen yükseltgenmeler genel olarak iki sınıfa ayrılabilir. Doğrudan yükseltgenme: Subsrat-Mn(III) asetat kompleksinin oluģumunun ardından subsratın tek elektron transferiyle doğrudan yükseltgenmesidir. Çoğunlukla ürün, radikalik araürünün sonraki yükseltgenmesiyle belirlenir. Bunun çok sayıda örneği alkollerin, amino ve tiyo bileģiklerinin yükseltgenmelerinde bulunabilir. Dolaylı yükseltgenme: Enolize olabilen bir bileģik ile Mn(III) asetatın etkileģmesiyle, katılma ara ürünü serbest radikalin oluģumunu takiben katılma veya bu radikalin subsratla yer değiģtirmesidir. Buna örnek olarak enolize olabilen bileģiklerin doymamıģ sistemlere yükseltgen katılması ve aromatik yer değiģtirme reaksiyonları verilebilir. Tek elektronlu yükseltgen olan Mn(III) asetat, diğer tek elektronlu substratlarla Co (III), Ce (IV) gibi ve iki elektronlu subsratlarla Tl(III) ve Pb(IV) gibi çok fazla benzerlik gösterir. Diğer yükseltgenlerle karģılaģtırıldığında MAH ile gerçekleģtirilen 4

15 reaksiyonlarda düģük etkinlik ve yüksek seçicilik gözlenmektedir. Bu reaksiyonların çoğunun ilerlemesi aģağıdaki basitleģtirilmiģ Ģemada görülmektedir. Mn(III) + substrat Mn(III) + radikalik araürün radikalik araürün + Mn(II) ürün + Mn(II) ġema 1.1 BasitleĢtirilmiĢ gösterim MAH karboksilik asitleri yarıģmalı ve birbirinden büyük ölçüde bağımsız ilerleyen iki farklı yolla yükseltger; alkil yükseltgenmesi ve yükseltgeyici dekarboksillenme. Alkil yükseltgenmesi C -e - CH 2 C + H + Yükseltgeyici dekarboksillenme C -e - C H + ġekil 2.1 MAH ın karboksilik asitleri iki farklı Ģekilde yükseltgemesi Bu reaksiyonlar α-hidrojenlerinin varlığına bağlıdır. Karboksimetil radikali asetik asitin MAH aracılığıyla yükseltgenmesinde ilk araüründür ve reaksiyonları çok büyük ölçüde araģtırılmıģtır. α-hidrojeni bulunmayan karboksilik asitlerden pivalik asit MAH bulunan ortamda 125 C da 90 dakika tutulduğunda tamamı dekarboksilasyona uğrayarak terbütil radikalini meydana getirmektedir. luģan t-bütil radikalinin de büyük çoğunluğu izo-bütene dönüģmektedir. α-hidrojen sayısı arttıkça yükseltgeyici dekarboksillenmede hızlı bir azalma, alkil oksidasyonunda da hızlı bir artıģ meydana gelmektedir (Anderson ve Kochi 1970). Yükseltgenme aracı olarak MAH kullanılarak çok sayıda reaksiyon gerçekleģtirilmesine rağmen, kendi yapısı çok az bilinmektedir. Temel olarak iki kabul edilebilir formu vardır. 5

16 Mn(Ac) 3 ın hidrat formunun formülü Mn(Ac) 3.2H 2 dur. GerçekleĢtirilen reaksiyonların büyük çoğunluğunda Mn(Ac) 3.2H 2 kullanılmaktadır ve genellikle Mn(Ac) 3 olarak gösterilmektedir. Mn(Ac) 3 ın yapısı; oksijen merkezli üç çift asetat köprüsüyle birbirine bağlanmıģ üç Mn atomundan oluģmaktadır. Rengi tarçın kahverengidir ve kolaylıkla hazırlanabilir. MAH hazırlanması ilk olarak Christensen tarafından 1883 te gerçekleģtirilmiģtir. Mangan (II) asetat tetrahidratın, potasyum permanganat, klor varlığında anodik yükseltgenmesiyle hazırlanmıģtır. ġekil 2.2 Mn(Ac) 3 ın yapısı Mn(Ac) 3 ın susuz formu koyu kahverengidir, tekrar üretilebilir Ģekilde hazırlanması zordur ve çeģitli molekül formülleriyle gösterilir. Hessel (1969), mangan(iii)asetat ın sentezini ve kimyasal yapısını ayrıntılı olarak araģtırmıģtır. Susuz Mangan(III)asetat ın yapısının Mn 3 (CH3C) 8 veya [Mn 3 ( C) 6. C] + ( C) - olduğunu bulmuģtur. MAH ın asetik asitteki çözünürlüğü kullanılan sentetik yönteme ve asetik asidin içerdiği su miktarına bağlıdır. BileĢik yavaģça ısıtılarak çözülebilir. 6

17 2.2 Mangan(III) Asetat Aracılığında Radikalik C-C Bağı luģumu Yükseltgen serbest radikalik halkalaģma Serbest radikalik reaksiyonlar, organik sentezlerdeki seçimliliği, spesifikliği ve ılıman reaksiyon koģulları nedeniyle son yirmi yılda çok önemli olmaya baģlamıģtır. Alkenlerin serbest radikalik halkalaģmaları halkalı bileģiklerin sentezlerinde önemli bir yöntem olarak yer almaktadır. HalkalaĢmanın baģlangıcı radikal oluģturmak için kullanılan yönteme göre değiģebilir. Radikal oluģumu indirgenme, izomerleģme ve yükseltgenmeyle gerçekleģtirilebilir. Çok fazla fonksiyonlu grup içeren bileģiklerin elde edilmesinde kullanılan yöntemler önemli derecede sentetik potansiyele sahiptir. Bu bileģiklerin sentezleri radikalik reaksiyonlar kullanılarak ılıman ve nötral reaksiyon koģullarında ve yüksek kimyasal seçimlilikle gerçekleģtirilebilir. MAH aracılığındaki yükseltgen serbest radikalik reaksiyonlarda son yirmi yılda önemli ilerlemeler kaydedilmiģtir. MAH ın kullanıldığı yükseltgen serbest radikalik halkalaģmanın ilk örneği Heiba ve Dessau ile birlikte Bush ve Finkbeiner tarafından 1968 de tanımlanmıģtır (ġekil 2.3). ġekil 2.3 MAH kullanımını içeren ilk serbest radikalik halkalaģma örneği Asetik asitin Mn(Ac) 3 ile yükseltgenmesinin mekanizması kapsamlı olarak araģtırılmıģtır. Lakton oluģumuna ait mekanizma Ģekil 2.4 de gösterilmiģtir. 1 gibi bir kompleksleģmiģ asetattan proton ayrılarak 2 gibi bir bis Mn III enolat oluģması hız belirleyici basamaktır ve alkenden bağımsızdır. Bunu kompleksleģmiģ serbest radikal 3 ün oluģması için Mn II nin ayrılmasıyla hızlı bir elektron transferi izler. Serbest radikal 3 alkene katılarak serbest radikal 4 ü meydana getirir ve bu basamak karbonkarbon bağı oluģum basamağı olarak yer almaktadır. 7

18 ġekil 2.4 MAH aracılığında asetik asit ve alkenlerden lakton oluģumu Radikal 4 ün son ürün 8 e dönüģmesi üç farklı yoldan gerçekleģebilmektedir. Bu üç basamak da yükseltgen elektron aktarımını içermektedir. lasılıklardan birisi radikalin Mn III ile yükseltgenmesiyle 5 in oluģması ve bunun 8 e halkalaģmasıdır. Ġkinci bir olasılık radikalin karbonil grubunun oksijenine katılarak 6 bileģiğini vermesidir. Bu bileģik Mn II nin ayrılarak elektron aktarımıyla lakton 8 i verir. Son bir olasılık ise Mn III ün radikale bağlanarak metallo halka 7 yi vermesidir. Bu bileģik de Mn II nin ayrılmasıyla indirgen ayrılmaya uğrayarak lakton 8 i verir (Snider 2009) MAH aracılığındaki serbest radikalik halkalaģmalarla lakton sentezi MAH aracılığındaki serbest radikalik halkalaģmalarla lakton sentezi büyük ölçüde son on yılda geliģtirilmiģtir. Laktonların sentezindeki ilk yaklaģım karboksilik asitlerin alkenlere MAH aracılığındaki yükseltgen katılmalarıdır. Bu Ģartlar altında, MAH karboksimetil radikali oluģturur. Bu radikaller, alken çift bağına katılarak alkil radikallerini verir. Son olarak bu araürünlerin yükseltgenmesiyle doymuģ γ-laktonlar elde edilir. 8

19 Bu alanda özellikle moleküliçi halkalaģmalar konusundaki çoğu çalıģma Snider tarafından gerçekleģtirilmiģtir (1996). Siyanoasetik asitler, kloroasetik asitler, 3- klorpropiyonik asitler, monometil malonatlar ve malonik asitler gibi asetik asit türevlerinin moleküllerarası halkalaģmaları ise çoğunlukla Fristad ve diğerleri tarafından araģtırılmıģtır (Melikyan 1993, Snider vd. 2004). Bu yaklaģımın araģtırılması ve tekrar gözden geçirilmesi yıllardır devam etmektedir. ÇeĢitli sübstitüentlere sahip γ-laktonların, malonik asit ve türevlerinin alkenlerle, sikloalkenlerle ve sinnamik asitle reaksiyonlarıyla elde edildiği rapor edilmiģtir. (Meou vd. 1998, 2002) Potasyum monometil malonatların bir seri orto ve/veya para sübstitüe trans-metil sinnamatlarla asetik asitteki yükseltgen katılmalarından, ana ürün olarak tek epimerik lakton ve yan ürün olarak ise α-dekarboksile lakton veya asetoksi diesterler elde edilmiģtir. Çözücü olarak asetik asit yerine formik asit kullanımının, yan ürün oluģumunu bastırmak için uygulanabileceği gösterilmiģtir (ġekil 2.5). ġekil 2.5 Monometil malonatların, trans-metil sinnamatlara yükseltgen katılması Malonik asit kullanımı spirolaktonların hazırlanması için de incelenmiģtir. Reaksiyon bir eģdeğer miktarda malonik asit ile yürütüldüğünde lakton 1a oluģmaktadır, ancak devam eden reaksiyon sonucunda kantitatif miktarda spirodilakton 1b oluģmaktadır (ġekil 2.6). Bu sonuçtan, araürün karboksi laktonun 1a MAH ile yükseltgenmeye karģı malonik asitten daha reaktif olduğu ortaya çıkmıģtır (Ito vd. 1983, Fristad vd. 1985). 9

20 ġekil 2.6 MAH aracılığında spirolakton oluģumu Dimetoksi(benziloksi)stilbenin MAH ile asetik anhidrit ve asetik asitteki benzer laktonlaģmasında ilgili laktonla birlikte diasetillenmiģ yan ürün oluģmuģtur (ġekil 2.7). (Thomas 2002) ġekil 2.7 Dimetoksi(benziloksi)stilbenin MAH aracılığında laktonlaģma LaktonlaĢma reaksiyonları aynı zamanda ses dalgaları altında düģük sıcaklıkta gerçekleģtirilmiģtir. Kısa reaksiyon sürelerinde laktonlar iyi verimlerle elde edilmiģtir. Sonokimyasal Ģartlarda, Mn(II) nin tekrar yükseltgenmesiyle, katalitik miktarda Mn(III) ile laktonlaģma reaksiyonlarının gerçekleģtirilmesi sağlanmıģtır (ġekil 2.8) (Allegretti 1993). 10

21 ġekil 2.8 MAH katalizörlüğünde ultra ses aracılığıyla laktonlaģma DoymamıĢ γ-laktonların oluģumu için alkinlerin üçlü bağına yükseltgen katılmalar araģtırılmıģtır. Fenil asetilenin MAH ile asetik asit/anhidritteki reaksiyonunun, ilgili 5- asetoksi-2(5h)-furanonu verdiği ifade edilmiģtir. 5-asetoksi-2(5H)-furanonun oluģumu ġekil 2.9 da gösterilen reaksiyon mekanizmasıyla açıklanmıģtır (Montevecchi vd. 2000). ġekil asetoksi-2(5H)-furanonun oluģumu Asetilenin MAH aracılığındaki reaksiyonu, öncelikle karboksi metil radikalinin alkin üçlü bağına katılması ve ardından da oluģan vinil radikalinin yükseltgen halkalaģmasıyla furanonun oluģumunu sağlar. Furanonun yükseltgenmeye devam etmesi, ilgili 5-asetoksi furanonun eldesiyle sonuçlanır. Bu alandaki çalıģmaların çoğunun moleküllerarası halkalaģmayla ilgili olmasına rağmen, moleküliçi halkalaģma örnekleri de rapor edilmiģtir. Fristad vd. (1985) mono alkillenmiģ siyanoasetik asit ve malonik asit türevlerinin yükseltgen halkalaģmalarıyla 11

22 bisiklik laktonların sentezini tanımlamıģtır. Corey vd. (1984) malonik asitten elde edilen monoesterlerin halkalaģmalarından, moleküliçi katılma basamağıyla lakton oluģumunun ilk örneğini rapor etmiģlerdir. Propandioik asit, mono(2-siklohekzen-1-il) ester ile MAH ın oda sıcaklığında asetik asitteki reaksiyonu keto-lakton oluģturmuģtur (ġekil 2.10). ġekil 2.10 MAH aracılığında molekül içi laktonlaģma DoymamıĢ esterlerin diğer türevleri için de çalıģmalar kapsamlı olarak yapılmıģtır (Melikyan 1993, Snider 1996). ÇeĢitli γ-laktonların eldesi için, allilik β-diketoesterler ile MAH-BA ın yükseltgen serbest radikalik halkalaģmaları tanımlanmıģtır. Ürün dağılımının malonik asitin α- yerindeki sübstitüente, moleküliçi katılma basamağının stereoseçimliliğine ve radikal araürünün yapısına bağlı olduğu belirtilmiģtir (ġekil 2.11) (umar-mahamat vd. 1989, Snider 1996). ġekil 2.11 Allilik β-diketoesterin yükseltgen serbest radikalik halkalaģmaları 12

23 2.2.3 Aktif metilen bileģiklerinin doymamıģ sistemlere katılma-halkalaģmaları Yeni C-C bağı oluģumunda MAH aracılığında, karbon merkezli radikallerin doymamıģ sistemlere yükseltgen katılmaları büyük dikkat çekmiģtir. β-dikarbonillerin, doymamıģ sistemlerle (alken, alkin, 1,3-alkadien, 1,3-alkadiin vb), MAH aracılığındaki reaksiyonları son on yıl boyunca detaylı olarak araģtırılmıģtır (Demir vd. 2007, Alagöz vd. 2006). Heiba and Dessau nun (1974) baģlattığı ilk çalıģma olan, β-dikarbonil bileģiklerinin MAH aracılığında alkenlere yükseltgen katılmasıyla dihidrofuran bileģiklerinin elde edilmesinden sonra, aktif metilen bileģiklerinin yükseltgen serbest radikalik halkalaģmaları üzerine yapılan araģtırma ve çalıģmalarda çok büyük değiģimler gerçekleģtirilmiģtir. Örnek olarak stirenin aktif metilen bileģiğiyle MAH aracılığındaki reaksiyonu sonucunda, 2,3-dihidrofuran bileģiğinin eldesi aģağıda verilmiģtir. ġekil 2.12 Stirenin MAH aracılığında asetik asitteki serbest radikalik halkalaģması β-dikarbonillerin MAH aracılığında alkenlerle halkalaģma reaksiyonlarının mekanizmaları da detaylı bir Ģekilde araģtırılmıģtır. β-dikarbonillerin α-hidrojenleri asetik asitin α-hidrojenlerine oranla çok daha asidiktir. Asitlik arttıkça enolleģme hızı artacağından, β-dikarbonillerin Mn(Ac) 3 ile kompleksleģerek enolat oluģturma hızları asetik asittekine göre daha hızlıdır. Radikal ara ürünü veren elektron aktarımının olduğu basamak çok yavaģtır ve muhtemelen ürün oluģumuyla ilgisi yoktur. Reaksiyon hızı alken konsantrasyonuna bağlıdır ve hız belirleyici basamak muhtemelen Mn III enolat kompleksi ile alkenin Mn II ayrılarak verdiği reaksiyonla radikal oluģumudur (ġekil 2.13). 13

24 ġekil 2.13 β-dikarbonillerin Mn(Ac) 3 aracılığında alkenlerle reaksiyonlarının mekanistik gösterimi α-alkil β-keto esterlerin Mn(Ac) 3 ile yükseltgenmesi üzerine yapılan çalıģmalar enolleģmenin hız belirleyen basamak olduğunu göstermiģtir. Metil grubu, α-protonun asitliğinin azalmasına neden olduğundan, Mn(III) enolatın oluģumunu yavaģlatmaktadır. Diğer taraftan, metil grubu radikalin kararlılığını arttırdığından Mn(III) enolattan α- karbon radikali oluģumunu hızlandırmaktadır (ġekil 2.14, Snider 2009). ġekil 2.14 α-alkil β-keto esterlerin Mn(Ac) 3 aracılığında alkenlerle reaksiyonlarının mekanistik gösterimi Genel olarak MAH aracılığında gerçekleģtirilen radikalik reaksiyonlarda C-C bağı oluģturmak için bir donör (verici) ve bir akseptör (alıcı) gerekmektedir. Akseptör genellikle α-hidrojenine sahip karbonil bileģiğidir ve ilgili Mn(III)-enolat kompleksini oluģturmak için kullanılır (ġekil 2.15). Diğeri ise genellikle elektronca zengin çift bağ içeren bir bileģiktir ve enolat kompleksinden bir elektronun yükseltgen transferinde kullanılır. Mn Mn Mn Donör Akseptör ġekil 2.15 Mn(III)-enolat kompleksi 14

25 MAH varlığında aktif metilen bileģiklerinin doymamıģ bileģiklerle serbest radikalik halkalaģma reaksiyonları çok büyük ölçüde araģtırılmıģtır. Alkenlerle, alkinlerle ve α-β doymamıģ amitlerle aktif metilen bileģiklerinin reaksiyonları Yılmaz ve Pekel (2005, 2001) tarafından gerçekleģtirilmiģ, yeni dihidrofuran ve furan türevleri sentezlenmiģtir. Nguyen vd. (1996) tarafından açilasetonitrillerin, 1,1-diaril etilenlerle yükseltgen halkalaģmaları rapor edilmiģtir. 4,5-dihidrofuran-3-karbonitriller, asetik asitte kaynama sıcaklığında, MAH aracılığında açilasetonitrillerin yükseltgenmesiyle oluģan açilsiyanometil radikallerinin alkenlere katılmasıyla kolaylıkla elde edilmiģtir. Bu çalıģma aynı zamanda aerobik Ģartlar altında da gerçekleģtirilmiģ ve açilasetonitrilllerin yükseltgenmesiyle 4-siyano-1,2-dioksan-3-ollerin iyi verimlerle elde edildiği rapor edilmiģtir (ġekil 2.16). Bu yaklaģımın devamı olarak olarak 3 sübstitüent bağlı sterik engelli alkenlerle, heterosiklik grup içeren 4,5-dihidrofuran-3-karbonitriller Pekel vd. (2005) tarafından sentezlenmiģtir (ġekil 2.16). ġekil 2.16 MAH aracılığında açilasetonitrillerin yükseltgenmesi β-dikarbonil bileģiklerinin, benzonorbornadien ve oksabenzonorbornadien ile serbest radikalik halkalaģmaları ÇalıĢkan vd. (2005) tarafından rapor edilmiģtir. Benzonorbornadien ve oksabenzonorbarnadienin dimedon ve asetilaseton ile reaksiyonları MAH ve BA varlığında gerçekleģtirilmiģtir. Benzonorbornadienin 15

26 dimedonla reaksiyonu katılma ürünü dihidrofuranı vermiģtir, ama asetilasetonla gerçekleģtirilen reaksiyonda dihidrofuranla beraber düzenlenme ürünü de elde edilmiģtir (ġekil 2.17). Bunun yanında oksanorbornadienin reaksiyonlarında siklopropan bileģiği ve iki mol dimedonun katılma ürünü gibi beklenmeyen ürünler gözlemlenmiģtir. ġekil 2.17 Benzonorbornadienin asetilasetonla reaksiyonu MAH aracılığında gerçekleģtirilen radikalik reaksiyonlarda genellikle çözücü olarak asetik asit kullanılır. MAH ın organik çözücülerdeki çözünürlüğünün az olması ve çoğu reaksiyonda yüksek sıcaklığın gerekmesi nedeniyle asetik asitin kullanımı reaksiyonlarda kullanılacak olan substratlarda bir kısıtlama meydana getirir. Bu sorunun üstesinden gelmek için Parson (2001), ılıman koģullarda MAH aracılığındaki radikalik reaksiyonlarda iyonik sıvıların kullanımını araģtırmıģtır. AraĢtırmanın sonucunda 1- butil-3-metilimidazolium tetrafluorborat ([bmim][bf4]) gibi polar çözücülerde (metanol, diklorometan) çözünen iyonik sıvıların MAH aracılığındaki radikalik reaksiyonlarda kullanılabileceği görülmüģtür (ġekil 2.18). ġekil 2.18 Ġyonik sıvı varlığında gerçekleģtirilen serbest radikalik halkalaģma Alkil asetoasetatların, p-metoksisinnamoil oksazolidinlere yükseltgen serbest radikalik katılmaları Garzino vd. (2000) tarafından gerçekleģtirilmiģtir. ptikçe aktif oksazolidinler kullanılarak enantiyomerik saflıkta trans-disübstitüe 2,3-dihidrofuranlar iyi verimlerle elde edilmiģtir (ġekil 2.19). 16

27 ġekil 2.19 p-metoksisinnamoil oksazolidinlerin serbest radikalik halkalaģmaları MAH aracılığında metilensiklopropanların (MSP) da serbest radikalik halkalaģmaları çalıģılmıģtır. Huang vd. (2005) malonik asidin dietil esteriyle, alkilensiklopropanların MAH aracılığında serbest radikalik halkalaģma reaksiyonlarını gerçekleģtirmiģler ve 2- (3,4-dihidronaftalen 2-il) malonik asit dietil ester türevleri elde etmiģlerdir. 1 numaralı bileģiğin oluģumunda, öncelikle dietil malonatın MSP nin çift bağına yükseltgen katılması radikalik araürün 2 yi verir. Sonrasında düzenlenme reaksiyonuyla radikalik ara ürün 3 oluģur. Bu üründeki karbon radikalinin fenil grubuna molekül içi katılması, ardından bir proton ayrılması ve son olarak MAH varlığında yükseltgenmesiyle 1 elde edilir (ġekil 2.20). ġekil 2.20 Alkilensiklopropanların MAH aracılığında serbest radikalik halkalaģmaları Metilenbenzosikloalkanlar ve β-dikarboniller kullanılarak MAH ile gerçekleģtirilen bir baģka çalıģmada ise yükseltgen halkalaģmalar sonucunda spirofuranlar elde edilmiģtir (ġekil 2.21, Chen vd. 2005). 17

28 ġekil 2.21 Metilenbenzosikloalkanlar ın MAH ile gerçekleģtirilen yükseltgen halkalaģma reaksiyonları Kinon ve kinolin türevleri, aktif metilen bileģikleriyle serbest radikalik halkalaģma reaksiyonlarında çok kullanıģlı reaktifler olarak rapor edilmiģtir (Nishino vd. 2004). 1,4- naftakinonların, β-dikarbonil bileģikleriyle çok çeģitli serbest radikalik halkalaģma reaksiyonları Chuang vd. (2004) tarafından gerçekleģtirilmiģ ve polisiklik bileģikler elde edilmiģtir. Örneğin, 2-benzoil-1,4-naftakinonların, β-dikarbonil bileģikleriyle serbest radikalik halkalaģma reaksiyonları gerçekleģtirilmiģ ve ilgili nafto[2,3-c]furan-4,9-dionlar ve naftasen-5,12-dionlar elde edilmiģtir (ġekil 2.22). Ürün dağılımının, kullanılan β- dikarbonil bileģiğine ve benzoil grubu üzerindeki sübstitüentlerin elektronik etkilerine büyük ölçüde bağlı olduğu görülmüģtür. (Chuang vd. 2006) ġekil benzoil-1,4-naftakinonun serbest radikalik halkalaģma reaksiyonu ġekil 2.23 de görüldüğü gibi, 4-hidroksi-2-kinolinon türevlerinin, 1,1-disübstitüe eten ile yükseltgen halkalaģmasından, trisiklik 3-(2,2-diariletenil)kinolinon-2,4-dionların oluģumu sağlanmıģtır(kumabe vd. 2004). 18

29 ġekil (2,2-diariletenil)kinolinon-2,4-dionların sentezi DoymamıĢ dikarbonil bileģiklerinin moleküliçi yükseltgen halkalaģma reaksiyonları da kapsamlı bir Ģekilde araģtırılmıģtır. Yükseltgen halkalaģma için kullanılan karbonil bileģiklerinin doymamıģ gruplarına göre farklı halleri Ģekil 2.24 de gösterilmiģtir. ġekil 2.24 Yükseltgen halkalaģmalarda kullanılan farklı grupların gösterimi Bu bileģiklerin halkalaģma reaksiyonları doymamıģ grupların yerine göre çok çeģitli ürün oluģumu ile sonuçlanmıģtır. A tipindeki bileģiklerin halkalaģma reaksiyonları lakton, laktam gibi heterosiklik bileģiklerin oluģumuyla sonuçlanırken, B ve C nin reaksiyonları sikloalkan ve sikloalkanon gibi siklik bileģikler ile aromatik bileģiklerin oluģumuyla sonuçlanmıģtır (Snider 1996, Snider ve Patricia 1989). Yükseltgen radikalik halkalaģmaların bu türleri, monosiklik, bisiklik, trisiklik ve tetrasiklik bileģiklerin yapımında baģarıyla kullanılmıģtır. Snider ve arkadaģları siklik ve polisiklik sistemlerin eldesiyle sonuçlanan, doymamıģ karbonil ve β-dikarbonil bileģiklerinin MAH aracılığında serbest radikalik halkalaģma reaksiyonlarını kapsamlı bir Ģekilde araģtırmıģlardır. 19

30 Snider ve Patricia (1989) yaptıkları çalıģmada doymamıģ grup içeren metil asetoasetatları MAH/BA sisteminde % 91 e varan verimlerle salisilat türevlerine dönüģtürmeyi baģarmıģlardır. ġekil 2.25 deki reaksiyonda 3-okso-6-heptenoat esteri %77 ile salisilat esterine dönüģtürülmüģtür. ġekil 2.26 daki reaksiyonda ise ürün dağılımı arttığından çıkıģ bileģiği % 17 verimle salisilat türevine dönüģmektedir. ġekil 2.25 MAH aracılığında aromatikleģme reaksiyonu ġekil 2.26 Molekül içi halkalaģma reaksiyonu ile siklik ve aromatik ürünlerin sentezi Vinogradov (1981) asetilaseton un MAH aracılığında dienlerle reaksiyonlarını incelemiģ, iyi verimlerle dihidrofuran bileģiklerini sentezlemiģtir (çizelge 2.1.). 20

31 Çizelge 2.1 Asetilasetonun MAH aracılığında dienlerle halkalaģma reaksiyonları Dien Dihidrofuran Verim % Me Bütadien CMe 97 Me 65 piperilen CMe izopren Me CMe 70 Me 66 siklopentadien CMe Melikyan vd. (1982) tarafından yapılan çalıģmada etil asetoasetat ile konjuge alkeninlerin MAH/BA varlığında reaksiyonları gerçekleģtirilmiģ ve bifuran bileģikleri ile asetilenil dihidrofuran bileģikleri sentezlenmiģtir. Etil asetoasetat ile 2-metil-1-büten- 3-in in örnek reaksiyonu Ģekil 2.27 de gösterilmiģtir. + + Mn +3 /Cu +2 Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et ġekil 2.27 MAH aracılığında etil asetoasetatın alkeninlerle reaksiyonu 21

32 2.2.4 Alkollerin aktif metilen bileģikleri ile olan reaksiyonları Bar vd. (2000) 4-hidroksi-1-metil-2(1H)-kinolinon ile 2-metil-3-büten-2-ol ün MAH aracılığındaki reaksiyonları sonucunda doğal bir ürün olan araliopsine i % 40 verimle sentezlemiģlerdir (ġekil 2.28). ġekil 2.28 Araliopsine sentezi Appendino vd. (1999) tarafından yapılan çalıģmada, 4-hidroksi-kumarin ve 5-metil-4- hidroksi-kumarin in 2-metil-3-büten-2-ol ile SAN aracılığında gerçekleģtirilen reaksiyonları sonucunda çeģitli doğal ürünler sentezlenmiģtir. (ġekil 2.29) SAN CN % 45 %21 isoerlangeafusciol allo-isoerlangeafusciol SAN CN ġekil 2.29 İsoerlangeofusciol sentezi % 51 %24 nor-isoerlangeafusciol Kobayashi vd. (2000) tarafından yapılan çalıģmada ise; 1,3-dimetilpirimidin-2,4,6 (1H,3H,5H)-trion un 2-metil-2-propen-1-ol ile reaksiyonu gerçekleģtirilmiģ, % 27 verimle ürün sentezlenmiģtir (ġekil 2.30). 22

33 N SAN (2 e.d.) N N CN, 0 C N H ġekil 2.30 Barbitürik asitlerin doymamıģ alkolle reaksiyonu (Z)-sinnamil alkol ile 5,5-dimetil-1,3-sikloheksandionun reaksiyonları SAN ve MAH aracılığında kıyaslamalı olarak gerçekleģtirilmiģtir (Nair vd. 1996). SAN varlığında gerçekleģtirilen reaksiyonda ürün % 55 verimle sentezlenirken, MAH aracılığındaki reaksiyonda % 14 ile ürün elde edilmiģtir (ġekil 2.31). a veya b % 55 a, 14 b a= SAN/ b= MAH/ C ġekil 2.31 Dimedon un MAH ve CAN aracılığında (Z)-sinnamil alkol ile gerçekleģtirilen reaksiyonları 2.3 Alkollerin MAH Aracılığında Asetillenme Reaksiyonları Gowda ve Rai (2004) çeģitli alkolleri asetik asit ortamında katalitik miktarda MAH kullanarak asetillemiģlerdir. Geri soğutucu altında yaklaģık olarak 2 saat yürütülen reaksiyonlarda asetillenme ürünlerini kantitatif verimlerle elde etmeyi baģarmıģlardır. (ġekil 2.32) 23

34 ġekil 2.32 Alkollerin MAH aracılığında asetillenme reaksiyonları 24

35 3. MATERYAL VE YÖNTEM 3.1 Materyal Kullanılan cihazlar Elde edilen bileģiklerin IR spektrumları ( KBr disk); Perkin-Elmer Specktrum 100 (ATR-Kit) Model FT-IR cm -1 aralıkta 4 cm -1 çözünürlükte kaydedildi. 1 H- NMR ve 13 C-NMR (CDCl 3 ve CD 3 CCD 3 ) spektrumları; Varian Mercury 400 High performance Digital FT-NMR spektrometresinde alındı. LC-MS ve GC-MS spektrumları sırasıyla Waters 2695 Alliance HPLC, Waters micromass 2Q ve Agilent Technologies 6890 N Network GC System cihazlarında alındı Kullanılan kimyasal maddeler ve çözücüler Bu çalıģmada çözücü olarak asetik asit, etil asetat, heksan, metanol ve kloroform ekstra saf olarak kullanıldı. β-dikarbonil bileģiği olarak, etil asetoasetat (1a), asetilaseton (1b), benzoilaseton (1c) kullanıldı. DoymamıĢ substrat olarak kullanılan alkoller, 2-metil-3- bütin-2-ol (2a), 2-metil-3-büten-2-ol (2b), 3-metil-2-büten-1-ol (2c), E-3-fenil-2- propen-1-ol (2d), E-4-fenil-3-büten-2-ol (2e), E-2,4-difenil-3-büten-2-ol (2f) dür. Radikalik yükseltgen olarak da mangan(iii) asetat kullanıldı. 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c ve 2d ticari ürünler olup satın alındı. 2e bileģiği indirgenme reaksiyonu ile 2f bileģiği ise Grignard reaksiyonu ile sentezlenmiģtir. 2e ve 2f nin sentez yöntemleri detaylı bir Ģekilde 4. bölümde anlatılmıģtır. Elde edilen ürünler preparatif ince tabaka (PĠT) ve kolon kromatografisi ile saflaģtırıldı. PĠT için silikajel-60-pf 254nm dolgu maddesi, kolon kromatografisi için ise silikajel mesh dolgu maddesi kullanıldı. 25

36 3.2 Yöntem Sentezlenen bileģiklerin genel elde edilme yöntemi Termometre, azot gazı geçirme borusu ve çıkıģında gaz tuzağı bulunan bir geri soğutucu takılmıģ 100 ml lik üç ağızlı balona; MAH ve asetik asit konularak azot atmosferinde 80 o C da MAH tamamen çözünene kadar ısıtılır. Çözünme iģleminin ardından 80 o C da aktif metilen bileģiği ile doymamıģ alkolün 2 ml asetik asitteki çözeltisi balona ilave edilir. Reaksiyon ince tabaka kromatografisi ile kontrol edilerek çıkıģ bileģikleri harcandıktan sonra su eklenir ve organik faz kloroformla çekilir. rganik faz iki kere su ve sonrasında doygun NaCl çözeltisi ile yıkanarak susuz Na 2 S 4 üzerinden kurutulur. Çözücü uzaklaģtırılır, ham ürün kolon ve preperatif ince tabaka kromatografisi ile saflaģtırılır. 26

37 4. ARAġTIRMA BULGULARI 4.1 ÇıkıĢ BileĢiklerinin Sentezi Fenil-3-büten-2-ol (2e) ün sentezi NaBH 4 Me 2e 250 ml lik bir balona benzalaseton (5.00 g; mmol) ve 80 ml metanol konur. da sıcaklığında karıģtırılan çözeltiye parça parça NaBH 4 (1.30 g; mmol) ilave edilir. Ġnce tabaka kromatografisi ile kontrol edilen deneyde benzal asetonun ilk üç dakikada tamamen harcandığı anlaģılmıģtır. Reaksiyon tamamlandıktan sonra çözücü buharlaģtırılır, su ilave edilir ve ürün eterle çekilir. Ham ürün kolon kromatografisiyle heksan/etil asetat (3:1) çözücü sistemiyle saflaģtırılır g (%84) e.n.: 31 C; (lit.en.: C Mohanazadeh vd 2005) ,4-Difenil-3-büten-2-ol (2f) ün sentezi Br Mg MgBr MgBr NH 4 Cl (Et) 2 2f Damlatma hunisi, azot gazı geçirme borusu ve çıkıģına gaz tuzağı bulunan geri soğutucu takılmıģ 250 ml lik üç boyunlu balon bek alevi ile iyice kurutulur. Balona Mg (24 mmol, 0.57 g) konur ve reaksiyonu baģlatmak için bir kristal iyot katılır. Brombenzenin (20 mmol, g) 10 ml eterdeki çözeltisi 30 dakika içinde damla damla, karıģtırılarak katılır. Katma bittikten sonra 10 dakika daha karıģtırmaya devam edilir. Buz banyosunda benzalasetonun (20 mmol, 2.92 g) 10 ml eterdeki çözeltisi damla damla katılır ve geri soğutucu altında iki saat kaynatılır. Kaynatma bittikten sonra buz 27

38 banyosunda soğutulan karıģım NH 4 CI çözeltisiyle hidrolizlenir. Eterli faz ayrılır ve sulu faz tekrar eterle çekilir. BirleĢtirilen organik fazlar Na 2 S 4 üzerinden kurutulur ve eter damıtılılır. Ham ürün kolon kromatografisiyle heksan/etil asetat (3:1) çözücü sistemiyle saflaģtırılır g; % 52, en.: C, lit. en.: 58 C (Kelly ve Gilheany 2002) 4.2 HalkalaĢma Reaksiyonları Etil asetoasetatın (1a) 2-metil-3-bütin-2-ol (2a) ile reaksiyonu Et MAH Ac, N 2 1a 2a 3aa 3aa' 4aa 4aa' Termometre, azot gazı geçirme borusu ve çıkıģında gaz tuzağı bulunan bir geri soğutucu takılmıģ 100 ml lik üç ağızlı balona; MAH (1.34 g; 5 mmol) ve 20 ml asetik asit konularak azot atmosferinde 80 o C de MAH tamamen çözünene kadar ısıtılır. Çözünme iģleminin ardından 80 o C de etil asetoasetatın (0.26 g; 2 mmol) ve 2-metil-3-bütin-2- ol ün (0.336 g; 4 mmol) 2 ml asetik asitteki çözeltisi balona ilave edilir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra su eklenir ve organik faz kloroformla çekilir. rganik faz iki kere su ve sonrasında doygun NaCl çözeltisi ile yıkanarak susuz Na 2 S 4 üzerinden kurutulur. Çözücü uzaklaģtırılır ve ham ürün heksan/etil asetat (5:1) çözücü karıģımıyla kolon ve preperatif ince tabaka kromatografisi ile saflaģtırılır. Verim 3aa % 7.75, 0.05 g; 4aa % 2.25, g 28

39 3aa: Dietil 2,5,5'-Trimetil-2,3-dihidro-[2,2']bifuranil-4,4'-dikarboksilat IR (KBr disk): (R-H), 1704 (C=), 1651 (C=C); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 1.29 (3H, ü, J=7.2 Hz), 1.34 (3H, ü, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, t), 2.20 (3H, i, J=1.6 Hz), 2.58 (3H, t), 2.83 (H, ii, J=14.8, 1.6 Hz), 3.30 (H, ii, J=14.4, 1.6 Hz), 4.22 (4H, pç.), 6.58 (H, t); 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 14.12, 14.50, 14.68, 14.90, 20.99, 40.93, 59.82, 60.42, 78.32, , , , , , , , ; MS m/z (%) : 322 (M + ), 276 (-C 2 H 6, %100), 231 (-C 7 H 7 ), 43 (-C 3 H 7 ) 3aa': Etil 5-Ġzopropenil-2-metil-furan-3-karboksilat 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 1.35 (3H, ü, J=7.2 Hz), 2.00 (3H, t), 2.59 (3H, t), 4.29 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.96 (H, t), 5.47 (H, t), 6.50 (H, t) 4aa: Etil 5-[3-(etoksikarbonil)-4-hidroksifenil]-2,5-dimetil-4,5-dihidrofuran-3- karboksilat 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 1.27 (3H, ü, J=7.2 Hz), 1.44 (3H, ü, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, t), 2.29 (3H, ü, J=1.6 Hz), 3.03 (H, ii, J=14.4, 1.2 Hz), 3.09 (H, ii, J=14.4, 1.6 Hz), 4.16 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.43 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.98 (H, i, J=8.4 Hz), 7.47 (H, ii, J=8.8, 2.4 Hz), 7.81 (H, i, J=2.4 Hz), (H, t); 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 14.47, 14.58, 14.69, 29.56, 44.45, 59.77, 61.81, 88.08, , , , , , , , , , ; MS m/z (%) : 334 (M + ), (- C 2 H 6 ), 242 (-C 2 H 6, %100), 214 (-C), 172 (-C), 43 ( C) 4aa': Etil 2-hidroksi-5-izopropenil-benzoat 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 1.43 (3H, ü, J=7.2 Hz), 2.14 (3H, i, J=0.8 Hz), 4.43 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.04 (H, ü, J=1.2 Hz), 5.30 (H, t), 6.95 (H, i, J=8.4 Hz), 7.61 (H, ii, J=8.4, 2.4 Hz), 7.92 (H, i, J=2.4 Hz), (H, t); 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 14.73, 22.06, 61.73, , , , , , , , , ; LC/MS m/z (%) : 207 (MH +, %100) 29

40 4.2.2 Asetilasetonun (1b) 2-metil-3-bütin-2-ol (2a) ile reaksiyonu MAH Ac, N 2 1b 2a 3ba Termometre, azot gazı geçirme borusu ve çıkıģında gaz tuzağı bulunan bir geri soğutucu takılmıģ 100 ml lik üç ağızlı balona; MAH (1.34 g; 5 mmol) ve 20 ml asetik asit konularak azot atmosferinde 80 o C de MAH tamamen çözünene kadar ısıtılır. Çözünme iģleminin ardından 80 o C de asetilasetonun (0.20 g; 2 mmol) ve 2-metil-3-bütin-2-ol ün (0.336 g; 4 mmol) 2 ml asetik asitteki çözeltisi balona ilave edilir. Reaksiyona, MAH ın koyu rengi kaybolana kadar azot atmosferinde ve sabit sıcaklıkta devam edilir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra su eklenir ve organik faz kloroformla çekilir. rganik faz iki kere su ve sonrasında doygun NaCl çözeltisi ile yıkanarak susuz Na 2 S 4 üzerinden kurutulur. Çözücü uzaklaģtırılır ve ham ürün heksan/etil asetat (3:2) çözücü karıģımıyla kolon ve preperatif ince tabaka kromatografisi ile saflaģtırılır. Verim % 16, g 3ba: 1-(4'-Asetil-5,2',5'-trimetil-2',3'-dihidro-[2,2']bifuranil-4-il)-etanon IR (KBr disk): (R-H), (C=), (C=C); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 1.72 (3H, t), 2.24 (3H, ü, J=1.2 Hz), 2.25 (3H, t), 2.41 (3H, t), 2.60 (3H, t), 2.91 (H, ii, J=14.4, 1.6 Hz), 3.37 (H, ii, J=14.0, 1.2 Hz), 6.6 (H, t); 13 C- NMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 14.79, 15.52, 25.81, 29.39, 29.67, 41.59, 83.35, , , , (C2'), (C5), (C5'), (C=), (C=); MS m/z (%) : 262 (M +, %100), 219 (- C), 177 (-C 5 H 9 ), 43 ( C) Etil asetoasetatın (1a) 2-metil-3-büten-2-ol (2b) ile reaksiyonu Et MAH Ac, N 2 1a 2b 3ab 4ab 30

41 Termometre, azot gazı geçirme borusu ve çıkıģında gaz tuzağı bulunan bir geri soğutucu takılmıģ 100 ml lik üç ağızlı balona; MAH (1.18 g; 4.4 mmol) ve 20 ml asetik asit konularak azot atmosferinde 80 o C de MAH tamamen çözünene kadar ısıtılır. Çözünme iģleminin ardından 80 o C de etil asetoasetatın (0.26 g; 2 mmol) ve 2-metil-3-büten-2- ol ün (0.172 g; 2 mmol) 2 ml asetik asitteki çözeltisi balona ilave edilir. Reaksiyona, MAH ın koyu rengi kaybolana kadar azot atmosferinde ve sabit sıcaklıkta devam edilir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra su eklenir ve organik faz kloroformla çekilir. rganik faz iki kere su ve sonrasında doygun NaCl çözeltisi ile yıkanarak susuz Na 2 S 4 üzerinden kurutulur. Çözücü uzaklaģtırılır ve ham ürün heksan/etil asetat (3:1) çözücü karıģımıyla kolon ve preperatif ince tabaka kromatografisi ile saflaģtırılır. Verim 3ab % 15, g e.n.: 61 C ; 4ab % 28, 0.12 g 3ab: Etil 5-hidroksi-2,6,6-trimetil-5,6-dihidro-4H-piran-3-karboksilat IR (KBr disk): 3464 (-H), (R-H), 1684 (C=), 1610 (C=C); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 1.25 (3H, t), 1.28 (3H, t), 1.28 (3H, ü, J=7.2 Hz), 1.8 (H, t), 2.24 (3H, i, J=1.6 Hz), 2.35 (H, iii, J=17.2, 5.6, 1.2 Hz), 2.59 (H, iii, J=17.2, 5.2, 1.6 Hz), 3.64 (H, t), 4.15 (2H, d, J=7.2 Hz); 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 14.61, 20.61, 21.96, 24.91, 28.75, 59.98, 69.22, 78.16, 97.72, (C2), (C=); MS m/z (%) : 214 (M + ), 169 (-C 2 H 5 ), 143 (-C 4 H 7, %100), 97 (C 6 H 9, %100), 72 (C 4 H 8 ), 43 (C 2 H 3 ), 29 (C 2 H 5 ) 4ab: Etil 5-(1-hidroksi-1-metil-etil)-2-metil-4,5-dihidro-furan-3-karboksilat IR (KBr disk): 3473 (-H), (R-H), 1732 (C=), 1648 (C=C); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 1.18 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.28( 3H, ü, J=7.2 Hz), 2.20 (3H, ü, J=1.6 Hz), 2.76 (H, iid, J=14.4, 9.6, 1.6 Hz), 2.84 (H, iii, J=14.4, 10.8, 1.6 Hz), 4.16 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.44 (H, ii, J=10.4, 9.2 Hz); 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 14.18, 14.63, 23.79, 25.57, 31.02, 59.75, 72.03, 88.53, , (C=), (C2); MS m/z (%) : 214 (M + ), 181 (-.H 2 0), 169 (-C 2 H 5 ), 156 (-C 3 H 6, %100), 127 (-C 5 H 11 ), 59 (C 3 H 7 ), 43 (C 2 H 3 ), 29 (C 2 H 5 ) 31

42 4.2.4 Asetilasetonun (1b) 2-metil-3-büten-2-ol (2b) ile reaksiyonu 1b 2b MAH Ac, N 2 3bb 4bb Termometre, azot gazı geçirme borusu ve çıkıģında gaz tuzağı bulunan bir geri soğutucu takılmıģ 100 ml lik üç ağızlı balona; MAH (1.474 g; 5.5 mmol) ve 20 ml asetik asit konularak azot atmosferinde 80 o C de MAH tamamen çözünene kadar ısıtılır. Çözünme iģleminin ardından 80 o C de asetilasetonun (0.25 g; 2.5 mmol) ve 2-metil-3-büten-2- ol ün (0.172 g; 2 mmol) 2 ml asetik asitteki çözeltisi balona ilave edilir. Reaksiyona, MAH ın koyu rengi kaybolana kadar azot atmosferinde ve sabit sıcaklıkta devam edilir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra su eklenir ve organik faz kloroformla çekilir. rganik faz iki kere su ve sonrasında doygun NaCl çözeltisi ile yıkanarak susuz Na 2 S 4 üzerinden kurutulur. Çözücü uzaklaģtırılır ve ham ürün heksan/etil asetat (1:1) çözücü karıģımıyla kolon ve preperatif ince tabaka kromatografisi ile saflaģtırılır. Verim 3bb % 10, g e.n.: C; 4bb % 20, g 3bb: 1-(5-Hidroksi-2,6,6-trimetil-5,6-dihidro-4H-piran-3-il)-etanon IR (KBr disk): 3348 (-H), (R-H), 1660 (C=), 1558 (C=C); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 1.27 (3H, t), 1.29 (3H, t), 1.84 (H, i, J=6.8 Hz), 2.22 (3H, ü, J=1.6 Hz), 2.23 (3H, t), 2.39 (H, iii, J=16.4, 6, 1.2 Hz), 2.64 (H, iii, J=16, 5.2, 1.2 Hz), 3.7 (H, d, 6.0 Hz); 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 21.51, 21.76, 25.02, 29.86, 29.99, 69.26, 78.13, , (C2), (C=); MS m/z (%) : 184 (M + ), 151 (-.H 2 ), 113 (-C 4 H 7 ), 72 (C 4 H 8 ), 43 (C 2 H 3, %100) 4bb: 1-[5-(1-hidroksi-1-metil-etil)-2-metil-4,5-dihidro-furan-3-il]-etanon IR (KBr disk): 3418 (-H), (R-H), 1738 (C=), 1606 (C=C); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 1.19 (3H, t), 1.27 (3H, t), 2.0 (H, t), 2.22 (3H, t), 2.24 (3H, ü, J=1.2 Hz), 2.87 (2H, pç.), 4.46 (H, ii, J=9.2, 8.8 Hz); 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ (ppm): 15.16, 24.01, 25.74, 29.65, 31.66, 71.91, 88.63, (C=C), (C2), 32