Hiperbarik Oksijen ve Antioksidan Vitamin Kombinasyonunun Deneysel Random-Patern Deri Fleplerindeki Canlý Doku Alanýna Etkisi

Transkript

1 Hiperbarik Oksijen ve Antioksidan Vitamin Kombinasyonunun Deneysel Random-Patern Deri Fleplerindeki Canlý Doku Alanýna Etkisi THE EFFECTS OF HYPERBARIC OXYGEN AND ANTIOXIDANT VITAMIN COMBINATION ON THE VIABLE AREA OF EXPERIMENTAL RANDOM-PATTERN SKIN FLAPS Þükrü ÖTER*, Ahmet KORKMAZ* *Dr.,GATA, Fizyoloji AD, ANKARA Özet Deri flepleri için iyi bir örnek oluþturan random-patern flep modelinde, hiperbarik oksijen (HBO) ve antioksidan vitaminlerin (E+C) etkileri araþtýrýlmýþtýr. Flep kaldýrýlmasýný takiben ortaya çýkan hipoksi ve serbest radikaller nedeniyle yer yer nekroz ve doku kaybý ile karþýlaþýlmaktadýr. Hiperbarik oksijenizasyon, birçok iskemik süreçte yaygýn olarak uygulanan bir tedavi metodudur. Vitamin E ve C nin de, gerek iskemireperfüzyon hasarýnda gerekse serbest radikal oluþumuyla karakterize diðer patolojik durumlarda baþarýyla kullanýlabileceðini gösteren çalýþmalar vardýr. Bu çalýþmada toplam 40 diþi Sprague-Dawley sýçanda kaldýrdýðýmýz 3x10 cm boyutlarýndaki kaudal tabanlý random-patern sýrt flebinde, 1 kontrol ve 3 farklý tedavi prosedürü sonucunda, 7 gün sonrasýnda yaþayan doku oranlarý deðerlendirildi. Bu oran, flep operasyonu dýþýnda hiç bir uygulama yapýlmayan kontrol grubunda %64.9±2.23, HBO tedavisi uygulanan grupta %53.7±1.89, antioksidan vitamin verilen grupta %84.2±1.81, vitamin ve HBO tedavisinin kombine edildiði grupta ise %66.8±1.55 olarak bulundu. Kontrol grubu ile karþýlaþtýrýldýðýnda, vitamin grubunda anlamlý bir iyileþme görülürken, HBO uygulanan grupta yine anlamlý fakat nekrotik dokuyu artýrýcý yönde deðiþiklikler izlendi (her ikisi için p<0.01). Kombine tedavi uygulanan grupta ise kontrollere göre anlamlý bir farklýlýk oluþmadý (p>0.05). HBO nun kötü yönde etki göstermesi serbest oksijen radikallerinin oluþumunu artýrýcý etkisine baðlanabilmekle beraber, bu konuda daha fazla doz-cevap çalýþmalarýna ihtiyaç vardýr. Antioksidan E ve C vitamini kombinasyonu ise flep cerrahisinde, nekroz oranýný azaltmak açýsýndan, iyi bir destek tedavisi olarak deðerlendirilmiþtir. Anahtar Kelimeler: Hiperbarik oksijen, Antioksidan vitaminler, Deri flebi T Klin Týp Bilimleri 1998, 18: Summary The effect of antioxidant vitamins (E+C) and hyperbaric oxygen on random pattern skin flap which is a good model for flap studies was investigated. Focal necrosis and tissue failure have been encountered depending on the reactive oxygen species, after removing the flap. Hyperbaric oxygenation is a widely used method to decrease many ischaemic process. There are studies to show that vitamin E and C can be administered successfully in both ischemia-reperfusion injury and other pathologic situation characterized by reactive oxygen species production. In this study, caudal based random pattern dorsal flaps in the dimensions of 3x10 cm were raised from a total of 40 female Sprague-Dawley rats and separated into four equal groups as the control and the treated ones. In 7th day after flap raising, viable tissue area were evaluated as 64.9±2.23% for control, 53.7±1.89% for HBO only, 84.2±1.81% for vitamin only, and 66.8±1.55% for HBO+vitamin group. While viability ratios of vitamin only group increased significantly as compared with control ratios, that of HBO only group decreased (p<0.01 for both). Combination of HBO and vitamin showed no significant increase or decrease according to control group viability ratios (p>0.05). Although HBO has harmful effects leading to an increase in reactive oxygen species production on flap viability, further investigation with different HBO doses and time intervals is needed. The antioxidant vitamin E and C combination, however, seems to be effective for limiting necrosis ratios in flap surgery. Key Words: Hyperbaric oxygenation, Antioxidant vitamins, Skin flap T Klin J Med Sci 1998, 18: Geliþ Tarihi: Yazýþma Adresi: Dr.Þükrü ÖTER GATA - Fizyoloji AD Etlik, ANKARA Deri flepleri, plastik ve rekonstrüktif cerrahinin temel çalýþma konularýndandýr. Uygulanmakta olan flep modelleri arasýnda en yaygýn kullanýlaný random-patern deri flebi olup, bu tür fle- T Klin J Med Sci 1998,

2 Þükrü ÖTER ve Ark. HÝPERBARÝK OKSÝJEN VE ANTÝOKSÝDAN VÝTAMÝN KOMBÝNASYONUNUN DERÝ FLEPLERÝNDEKÝ CANLI DOKU... plerde her zaman potansiyel bir nekroz riski mevcuttur. Bu nekroz, daha çok flebin beslenmesi zayýf olan distal parçasýndan baþlamaktadýr; çünkü bu kýsmýn beslenmesi daha zayýftýr (1). Bu gibi problemlerden dolayý, bir flebin yaþayan uzunluðunun artýrýlmasý veya flepteki nekroz miktarýnýn azaltýlmasý, plastik cerrahinin baþlýca araþtýrma konularý arasýna girmiþtir (2). Uygulanan flep giriþimleri sonucunda, deri dokusunda kaçýnýlmaz bir iskemi artýþý olmaktadýr. Bu doku hipoksisi flebi nekroza götüren patogenezin ve oluþmasý olasý enfeksiyonlarýn en yaygýn nedenidir (3). Ýskemi sonrasýnda dokuda serbest radikallerin üretilmesi ile daha fazla sorunlar oluþabilmektedir. Günümüze kadar pek çok araþtýrmacý flep yaþayabilirliðinde serbest radikallerin etkileri üzerinde çalýþmýþtýr. Sözkonusu reaktif oksijen türevlerinin (ROT), oksidatif endotel hasarýna neden olarak vasküler permeabiliteyi artýrdýðý ve çok miktarda plazmanýn ekstravazasyonuna sebep olarak hemokonsantrasyona yol açtýðý bilinmektedir (4-6). Bazý araþtýrmacýlar, çeþitli serbest radikal süpürücülerini kullanarak, deri fleplerindeki, ROT kaynaklý zararlý etkileri azaltmayý baþarmýþlardýr; bunlar arasýnda özellikle E ve C vitaminleri kullanýlarak yapýlan çalýþmalar dikkat çekicidir (1,2,7,8). Çoðu biyolojik ortamda askorbat olarak bulunan ve suda çözünen C vitamini (L-ascorbic acid), ekstrasellüler sývýlarýn en önemli antioksidaný olarak kabul edilmektedir (7,9). E vitamini olarak anýlan 4 tip tokoferol molekülü içerisinde en çok bilineni ve en etkilisi a-tokoferoldur. Yaðda çözünen bir antioksidan olan a-tokoferol, dokuda organik peroksil radikalleri ile reaksiyona girerek, radikal kaynaklý lipid peroksidasyonunu engelleyebilmektedir. Bu özellik molekülün en önemli biyokimyasal fonksiyonudur ve E vitamininin antioksidan aktivitesini yansýtmaktadýr (9). Ýskemireperfüzyon hasarý ile ilgili olarak tavþanlarda yapýlan bir çalýþmada, iskemi fazýnda E vitamininin azaldýðý ve vitamin E tedavisi ile reperfüzyon fazýnda oluþan peroksidasyonun engelenebildiði gösterilmiþ, iskemi öncesinde E vitamini desteði saðlandýðýnda dokudaki lipid peroksidasyonunun ve doku hasarýnýn azaldýðý saptanmýþtýr (10). Literatürde deri flepleri üzerinde gerek E gerekse C vitamininin etkilerini araþtýran deðiþik çalýþmalar bulunmakla beraber, E ve C vitamininin birlikte kullanýldýðý flep çalýþmasýna rastlanmadý. Oysa ki, en etkin ve en zararlý ROT olan hidroksil radikalinin (OH.) inaktivasyonu için ve özellikle akut dönemdeki reperfüzyon sýrasýnda iskemik nekrozun yayýlmasýnýn önlenmesinde E ve C vitaminlerinin birlikte ve yeterli düzeyde bulunmalarý çok önemlidir. E ile C vitamini kombine edildiklerinde antioksidan bir sinerjizm elde edildiði bilinmektedir (11). Hiperbarik oksijenizasyon (HBO), yüksek plazma oksijen konsantrasyonlarý oluþturmak yoluyla, birçok iskemik süreçte yaygýn olarak uygulanan bir tedavi metodudur (12,13). Flep yaþayabilirliðinin HBO uygulamalarý ile artýrýlmasý konusunda çok sayýda çalýþma yayýnlanmýþtýr (1,14-17). Çalýþmamýzda Khouri nin tarif ettiði kaudal tabanlý deneysel random-patern flep modelinde (18), gerek HBO ve vitamin E ile C kombinasyonlarýnýn tek baþlarýna kullanýmý, gerekse her iki tedavi planýnýn ortaklaþa kullanýmýnýn, flep yaþayabilirliðini ne yönde etkilediði araþtýrýldý. Materyel ve Metod Deney hayvanlarý: Aðýrlýklarý g arasýnda deðiþen toplam 40 adet Sprague-Dawley türü diþi sýçan, deney süresince, ayný laboratuvar koþullarýnda (standart oda sýcaklýðý ve normal gün ýþýðý), rat yemi ve çeþme suyu ile beslendiler. Flep preparasonu: Öncelikle kas içi ketamine hidrokloride (65 mg/kg) + xylazine hidrokloride (0,65 mg/kg) enjeksiyonu ile anestezi uygulandý. Daha sonra hayvanlarýn sýrtý elektrikli traþ makinesi ile traþ edilerek povidone-iodine solüsyonu ile temizlendi. Bunu takiben, 3x10 cm boyutlarýnda, derinin tüm katmanlarýný ve panniculus carnosusu da içeren, Khouri Modeli (18), kaudal tabanlý random-patern sýrt flebi kaldýrýldý. Flep kaldýrýldýktan sonra keskin iðneli 4/0 ipek sütür ile tekrar yerine dikildi (1,2). Operasyon sonrasý bakým: Operasyon bitiminde, hayvanlarýn birbirlerinin fleplerine zarar vermelerini önlemek için, herbir hayvan ayrý bir kafese yerleþtirililerek 7 gün boyunca takibe alýndý. Postoperatif ilk 48 saat boyunca i.m. butorphanol tartarate (0.01 mg/kg) ile analjezi saðlandý. 300 T Klin Týp Bilimleri 1998, 18

3 HÝPERBARÝK OKSÝJEN VE ANTÝOKSÝDAN VÝTAMÝN KOMBÝNASYONUNUN DERÝ FLEPLERÝNDEKÝ CANLI DOKU... Þükrü ÖTER ve Ark. Tedavi prosedürleri: Hayvanlar basit rastgele örnekleme metodu ile toplam 4 gruba ayrýldý (her grup için n=10): 1. Kontrol grubu; flep operasyonu dýþýnda hiç bir uygulama yapýlmayan grup. 2. HBO grubu; ilk uygulamaya flep kaldýrýldýktan en geç 6 saat sonra baþlamak kaydýyla bir hafta boyunca 2.5 ATA da 1 saat süreyle ve günde bir kez HBO uygulanmýþtýr (1,14). HBO seanslarý öncesinde ortam %100 O 2 ile yýkandý (flushing) ve basýncýn gerek 2.5 ATA ya çýkarýlmasý, gerekse seans bitiminde geri düþürülmesi iþlemi 10 ar dakikalýk süreler içerisinde yavaþ yavaþ yapýldý. Seans sýrasýnda hayvanlarýn solunumu ile ortaya çýkan karbondioksitin tutulmasýný saðlamak için hiperbarik odaya soda-lime konuldu (19). 3. Vitamin grubu; operasyondan 3 gün önce baþlanarak, üç günde bir intraperitoneal yoldan vitamin E (40 mg/kg) ve vitamin C (200 mg/kg) verilmiþ, ve toplam 4 doza tamamlanacak þekilde devam edilmiþtir (preoperatif 3. gün, operasyondan hemen önce, postoperatif 3. ve 6. günler) (19,20). 4. Vitamin + HBO grubu; her iki prosedür ayný þartlarda birlikte uygulanmýþtýr. Yaþayabilirlik deðerlendirilmesi: Postoperatif 7. Günde, Sasaki nin paper-template yöntemi kullanýlarak, flep yaþayabilirlik yüzdeleri hesaplandý (21). Bunun için hayvanlar yeniden anestezi edilerek þeffaf asetat kaðýdýna renkli asetat kalemi ile flep boyutlarý ve nekroz hattý kopye edildi. Elde edilen þekillerden önce tüm flebin alaný, sonra da yalnýzca yaþayan deriyi gösteren alan hassas terazi ile tartýlarak, bulunan deðerler birbirine oranlandý ve % yaþayabilirlik olarak ifade edildi. Ýstatistiksel deðerlendirme: Kruskal Wallis Varyans Analiz yöntemi ile tüm gruplar arasýndaki anlamlýlýk araþtýrýlmýþ; gruplar arasý fark önemli bulunduðundan kontrol grubu ile deney gruplarý ikiþer ikiþer Mann-Whitney U Testi ile karþýlaþtýrýlarak, p<0.05 olduðunda istatistiksel olarak anlamlý kabul edilmiþtir. Bulgular Postoperatif 7. gün sonunda kontrol grubunda yaþayan flep alanýnýn tüm flep alanýna oraný %64.9±2.23 olarak bulundu. Kontrol grubu ile Tablo 1. Yaþayan flep alanýnýn tüm alana göre oraný (ortalama ± standart sapma) Grup karþýlaþtýrýldýðýnda, tek baþýna vitamin uygulanan grupta bu oran, %84.2±1.81 lik deðeriyle, anlamlý bir artýþ gösterirken, HBO grubunda, %53.7±1.89 olarak hesaplanan, yaþayabilirlik oraný anlamlý derecede azalmýþtý. HBO ve antioksidan vitaminlerin kombine edilerek uygulandýðý grupta ise flep yaþayabilirlik yüzdesi 66.8±1.55 olarak ölçüldü; bu deðer, kontrol grubuna göre olmasa, da diðer iki tedavi grubuna göre anlamlý derecede farklý bulundu (Tablo 1). Tartýþma Yaþayan Flep Oraný Kontrol (n=10) %64.9 ± 2.23 HBO (n=10) %53.7 ± 1.89 Vitamin (n=10) %84.2 ± 1.81 HBO + Vitamin (n=10) %66.8 ± 1.55 Tüm gruplara göre anlamlý olarak düþük (p<0.01) Tüm gruplara göre anlamlý olarak yüksek (p<0.01) Bilindiði gibi ROT, iskemiyi takip eden reperfüzyon hasarý oluþumunda önemli medyatörlerdir (22). ROT ile oluþan hasarýn çeþitli antioksidanlarla önlenebileceðini gösteren çalýþmalar olduðu gibi (23), deri fleplerinde de iskemi-reperfüzyon süreciyle oluþan oksidan hasarýn, vitamin E ve C ile azaldýðýný bildiren çalýþmalar yapýlmýþtýr (1,7). Bunun yanýnda, Anabilim Dalýmýzca daha önce gerçekleþtirilen çalýþmalarda, E+C vitamini uygulayarak, serbest oksijen radikallerinin neden olduðu, lipid peroksidasyonunun azaltýlabileceði gösterilmiþtir (20,24,25). Normal deri dokusunun parsiyel oksijen basýncý (po 2 ) 30-40mmHg dýr. 2ATA basýnç altýnda %100 O 2 uygulandýðýnda ise po mmhg ya kadar yükselebilmektedir. 3 ATA da %100 O 2 uygulayarak plazma çözünmüþ oksijen miktarýný %0.32 ml den %6.8 ml ye, doku oksijenlenmesini de misline kadar artýrmak mümkün olabilmektedir. Bu yüksek doku oksijen düzeyleri HBO tedavisi sonrasýnda 4 saate varan sürelerle devam edebilmektedir (3,13,17). HBO, yüksek doku oksijenizasyonuna baðlý olarak dokularýn daha fazla iskemik olmasýný önlemekte, herhangi bir nedenle iskemi oluþan dokulara uygu- T Klin J Med Sci 1998,

4 Þükrü ÖTER ve Ark. HÝPERBARÝK OKSÝJEN VE ANTÝOKSÝDAN VÝTAMÝN KOMBÝNASYONUNUN DERÝ FLEPLERÝNDEKÝ CANLI DOKU... landýðýnda doku ödemini azaltmakta ve iskemik dokulardaki normal hücresel osmolaritenin korunmasýna yardýmcý olmaktadýr (26,27). Çeþitli flep çalýþmalarýnda, sitotoksik O 2 metabolitleri üretiminin de sebep olduðu olumsuz çevre koþullarýna raðmen, HBO tedavisinin yaþayan doku oranýný anlamlý þekilde artýrdýðý gösterilmiþtir (15,16). Stewart ve arkadaþlarý, random-patern fleplerde 50 mg/kg tek doz E vitamini ile flep yaþayabilirliðinin arttýðýný ancak bu artýþýn istatistiksel olarak anlamlý olmadýðýný görmüþ, ayný prosedüre HBO ilave ettiklerinde ise anlamlý derecede bir iyileþme bildirmiþlerdir (1). Pediküllü bir flep modelinde çalýþan Zaccaria ve ekibi, tek baþýna C vitamininin de flep iyileþmesinde son derece iyi etkileri olduðunu göstermiþtir (7). Anabilim Dalýmýzda gerçekleþtirilen farklý bir çalýþma modelinde ise, E ve C vitaminleri kombine olarak uygulandýklarýnda sinerjist etki gösterdikleri görülmüþtür (20). Bu gibi bilgilerden yola çýkarak tasarlanan bir diðer çalýþmada, antioksidan E+C vitamini kombinasyonunu HBO ile birlikte uygulayarak deneysel deri fleplerinde yaþayan doku oranýnýn olumlu yönde etkilenebileceði düþünüldü. Nitekim bu prosedür epigastrik ada deri flebi modelinde uygulandýðýnda, tek baþýna HBO grubunun yaþayan doku oranýný kontrollere göre anlamlý þekilde artýrdýðý, HBO ya E+C vitamini ilave edildiðinde ise hem kontrol, hem de yalnýz HBO alan gruba göre anlamlý derecede bir artýþ kaydedildiði görüldü (28). Bu çalýþmada ise ayný prosedür random-patern flep modelinde uygulanmýþ, ne var ki tek baþýna vitamin E+C uygulamalarý oldukça iyi yönde sonuç verirken, HBO nun flepteki nekroz oranýný artýrdýðý görülmüþtür. HBO ve vitaminlerin birlikte uygulandýðý grupta ise kontrol grubundan farksýz bir sonuç elde edilmiþtir. Literatürde yer alan flep çalýºmalarýnda HBO nun kötüleþtirici etkisine rastlamamakla beraber, bazý araþtýrmacýlar HBO nun ROT üretimini artýrarak ve lipid peroksidasyonuna yol açarak zararlý da olabileceðini vurgulamýþtýr (29,30). Bununla birlikte, gerek birçok araþtýrmada HBO lehine alýnan sonuçlar, gerekse bu sonuçlarý destekleyen ve yukarýda sözü edilen önceki çalýþma (28), flep cerrahisinde HBO uygulamalarýnýn zararlý olduðu yönünde ortaya atýlabilecek bir iddiayý engellemektedir. Bu konuda daha saðlýklý bir yargýya varabilmek için, farklý basýnç ve sürelerle HBO uygulanan ve - kötü yöndeki olaðan etkisini elimine etmek için - deneklerin %100 oksijene maruz býrakýlmadan yalnýzca hiperbarik ortamda tutulduðu kontrol gruplarýna yer verilen ileri çalýþmalara gereksinim duyulmaktadýr. Araþtýrmada elde edilen bulgular, diðer tedavi prosedürünü oluþturan E+C vitamini kombinasyonu açýsýndan deðerlendirildiðinde ise, gerek HBO ile kombine edildiðinde HBO nun kötü yöndeki etkisini önlemesi, gerekse tek baþýna uygulandýðýnda görülen baþarýlý sonuç, bu þekildeki bir vitamin kombinasyonunun flep cerrahisindeki istenmeyen doku kayýplarýný önlemek açýsýndan iyi bir profilaksi örneði oluþturabileceði iddiasýný öne sürmemizi mümkün kýlmaktadýr. KAYNAKLAR 1. Stewart RJ, Moore T, Bennett B, Easton M, Newton GW. Effects of free radical scavengers and hyperbaric oxygen on random-patern skin flaps. Arch Surg 1994; 129: Latifoðlu O, Atabay K, Çelebi C, Çenetoðlu S, Baran NK. Nikotin etkisi altýndaki deri fleplerinin yaþayan uzunluðuna nifedipinin etkisinin araþtýrýlmasý. Türk Plast Cer Derg 1995; 3(3): Jain KK. Hyperbaric oxygenation in plastic surgary and dermatology. In: Textbook of hyperbaric medicine. Chapt 25:p , Becker PM, Pearse DB, Sylvester JT. Effects of oxygen tension and glucose concentration on ischemic injury in ventilated ferret lungs. J Appl Physiol 1993; 75: Fujimoto K, Yoshikawa S, Martin S, Kayes SG, Parker JC. Oxygen radical scavengers protect against eosinophil-induced injury in isolated perfused rat lungs. J Appl Physiol 1992; 2: Guidot DM, Repine MJ, Hybertson BM., Repine JE. Inhaled nitric oxide prevents neutrophil-mediated, oxygen radicaldependent leak in isolated rat lungs. Am J Physiol 1995; 269: Zaccaria A, Weinzweig N, Yoshitake M, Matsuda T, Cohen M. Vitamin C reduces ischemia-reperfusion injury in a rat epigastric island skin flap model. Ann Plast Surg 1994; 33: Knight KR, Angel MF, Lepore DA, Abbey PA, Arnold LI, Gray KA, Mellow CG, O brien BMcC. Secondary ischaemia in rabbit skin flaps: The roles played by thromboxane and free radicals. Clin Sci 1991; 80: Sies H, Stahl W, Sundquist AR. Antioxidant functions of vitamins. Vitamins E and C, Beta Carotene, and other carotenoids. Ann NY Acad Sci 1993; 557: Axfort-Gately RA, Wilson GJ. Myocardial infarct size reduction by single high dose or repeated loq dose vitamin E supplementation in rabbits. Can J Cardiol 1993; 9: T Klin Týp Bilimleri 1998, 18

5 HÝPERBARÝK OKSÝJEN VE ANTÝOKSÝDAN VÝTAMÝN KOMBÝNASYONUNUN DERÝ FLEPLERÝNDEKÝ CANLI DOKU... Þükrü ÖTER ve Ark. 11.Klein HH, Pich S, Lindert S, Nebendahl K, Niedmann P, Kreuzer H. Combined treatment with vitamins E and C in experimental myocardial infarction in pigs. Am Heart J 1989; 118: Myers RA. Hyperbaric oxygen therapy, a commitee report. Bethesda, Md: Undersea Medical Society Grim PS, Gottlieb LJ, Boddie A, Batson E. Hyperbaric oxygen therapy. JAMA 1990; 263(16): Kaelin CM, Im MJ, Myers RAM, Manson PN, Hoopes JE. The effects of hyperbaric oxygen on free flaps in rats. Arch Surg 1990; 125: Jurell G, Kaijser L. The influence of varying pressure and duration of treatment with hyperbaric oxygen on survival of skin flaps. Scand J Plast Reconstr Surg 1973; 7: Tan CM, Im MJ, Myers RAM, Hoopes JE. Effects of hyperbaric oxygen and hyperbaric air on the survival of island skin flaps. Plast Reconstr Surg 1984; 73:27-8, Kindwall EP, Gottlieb LJ, Larson DL. Hyperbaric oxygen therapy in plastic surgary: A rewiev article. Plast Reconst Surg 1991; 88(5): Khouri RK, Angel FM, Edstrom LE. Standardizing dorsal rat flap. Surg Forum 1986; 37: Lutz J, Stark M. Administration of perfluorochemicals under hyperbaric oxygen pressure and treatment with free oxygen radical scavengers. Biomat Art Cells Art Org 1988, 16: Etlik Ö, Tomur A, Kutman MN, Yörükan S, Duman O. The effects of sulfur dioxide inhalation and antioksidant vitamins on red blood cell lipoperoxidation. Environ Res 1995; 71: Sasaki GH, Pang CY. Hemodynamics and viabilitiy of acute neurovascular island skin flaps in rats. Plast Reconst Surg 1980; 65(2): Manson PN, Anthenelli RM, Im MJ, Bulkley GB, Hoopes JE. The role of oxygen free radicals in ischemic tissue injury in island skin flaps. Ann Surg 1983; 198: Masayuki M, Hiroshi T, Makoto M, Yorihiro Y, Etsuo N. Free radical chain oxidation of rat red blood cells by molecular oxgen and its inhibition by alfa-tocopherol. Arch Biochem Biophys 1987; 258: Etlik Ö, Tomur A, Tuncer M, Rýdvanaðaoðlu AY, Andaç O. Protective effect of antioxidant vitamins on red blood cell lipoperoxidation induced by SO2 inhalation. J Basic Clin Physiol Pharmacol 1997; 8(1-2): Etlik Ö, Tomur A, Dündar K, Erdem A, Gündoðan NÜ. The effect of antioxidant vitamins E and C on lipoperoxidation of erythrocyte membranes during hyperbaric oxygenation. J Basic Clin Physiol Pharmacol 1997; 8(4): Knighton DR, Silver IA, Hunt TK. Regulation of woundhealing angiogenesis-effect of oxygen gradients and inspired oxygen concentration. Surgery 1981; 90: Nylander G, Lewis D, Nordstrom H, Larsson J. Reduction of postischemic edema with hyperbaric oxygen. Plast Reconstr Surg 1985; 76: Tomur A, Etlik O, Açýkel C, Gündoðan NÜ, Bilgiç H. Sýçan epigastrik ada fleplerinde hiperbarik oksijen ve antioksidan vitamin kombinasyonunun iskemi reperfüzyon hasarýna etkisi. Türk Fizyolojik Bilimler Derneði Ulusal Kongresi, Bildiri Özetleri, Adana, 1997; Monstrey ST, Mullick P, Narayanan K, Ramasastry SS. Hyperbaric oxygen therapy and free radical production: An experimental study in doxorubicin (adriamycin) extravasation injuries. Ann Plast Surg 1997, 38: Nylander G, Otamiri T, Lewis DH, Larsson J. Lipid peroxidation products in postischemic skeletal muscle and after treatment with hyperbaric oxygen. Scand J Plast Reconstr Surg 1989; 23: T Klin J Med Sci 1998,