İleri yaş psikiyatrik olgularda "Kişiye Özel Tedavi" kapsamında Klinik Farmakogenetik uygulamaları

Transkript

1 İleri yaş psikiyatrik olgularda "Kişiye Özel Tedavi" kapsamında Klinik Farmakogenetik uygulamaları Prof.Dr.Nevzat Tarhan Üsküdar Üniversitesi NPİSTANBUL Hastanesi Geropsikiyatri 2011 İstanbul

2 KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ 1-Klinik Farmakogenetik, Nöropsikiyatride genetik profil, Genotipleme, 2-Klinik Farmakogenetik, Fenotipleme, 3-TDM; Therapeutic Drug Monitoring, Tedavisel İlaç Kan Düzeyi İzlenmesi 4-Farmako EEG, Cordance kalkülasyonu

3 İLAÇ TEDAVİSİNDE YÖNTEMLER 1. Deneme-yanılma yöntemi. İlaç etki etki gösterinceye kadar uygulanır. 2. Protokol yöntemi. Önce tanı koyulur. ilaçlar protokoldeki karar şemasına göre verilir.

4 İLAÇ TEDAVİSİNDE AMAÇ C, Hiemke, Mainz Universitesi

5 DENEME YANILMA İLE İLAÇ TEDAVİSİ C, Hiemke, Mainz Universitesi

6

7 Genetik Polimorfizm Normal bir populasyonda varyant ya da mutant genlerin %1 den daha sık görülmesine genetik polimorfizm adı verilir. Polimorfizm etnik farklılıklar gösterebilir. Herkes aynı CYP450 enzimine sahip değildir. Birçok ilaç için genetik polimorfizm vardır. Hekim; farklı bireylerde farklı polimorfizm örneklerinin bulunabileceğini gözönüne alarak, tedavi ve izleme sürecinde olgudan alacağı her bilgiyi değerlendirmelidir.

8 Nöropsikiyatride Kullanımda Bulunan İlaçların Metabolizasyonundan Sorumlu Enzimler % 90 dan fazla

9 İlaç Arzneimittel ve Metabolite Genotip Beslenme, sigara içme, eş zamanlı hastalık, yaş,. Fenotip Farmakokinetikler Farmakodinamikler Emilme Dağılma Metabolizma Boşaltım Reseptör Alım Enzim İyon kanal v.b. Klinik etkiler C, Hiemke, Mainz Universitesi İlaç ve metabolitler

10 GENETİK İNCELEME için 1-Tanı veya tedavi amaçlı genotipleme yapılır, 2-CYP-450 enzimleri fenotipleme yolu ile araştırılır, 3-İlaç kan düzeyi takibi ile genetik polimorfizm ön tanısı yapılır(tdm).

11 DCM (İlaç konsantrasyonu ölçümü): Sadece ilaçların konsantrasyonları ölçülür. TDM (Kan ilaç düzeyi izlenmesi): Konsantrasyon ölçümü dışında ilacın hastadaki farmakokinetik parametreleri de hesaplanır. Hastada oluşan yan etkiler ve kullandığı ilaçlar da değerlendirilerek doz ayarlanır. atdm (Gelişmiş kan ilaç düzeyi izlenmesi): TDM ye ek olarak ilacın tüm metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri ve hastanın genetik profili de değerlendirilir.

12 İlaç Arzneimittel ve Metabolite Genotip Beslenme, sigara içme, eş zamanlı hastalık, yaş,. Fenotip Farmakokinetikler Farmakodinamikler Emilme Dağılma Metabolizma Boşaltım Reseptör Alım Enzim İyon kanal v.b. C, Hiemke, Mainz Universitesi Klinik etkiler İlaç ve metabolitler

13 TDM (Tedavisel İlaç Monitorizasyonu) İlacın iyileştirme etkisini ve hızını artırmak için, İlaç güvenliğini artırmak için, İlaç maliyetleri azaltmak için yararlıdır.

14 Plazma konsantrasyonları hastalar arasında son derece değişkendir. Plazma konsantrasyonları ile beyin yoğunlaşmaları tamamen ilişkilidir ve yansıtır. Plazma konsantrasyonları ile tüm organizmadaki reseptör bağlantıları tamamen ilişkilidir.

15 TDM Terapödik indeks aralığı dar olan CZM, VA, Lİ da zorunlu olarak yapılıyor Önerilen maksimal yüksek doz ilaç etki yok Önerilen minimal doz ilaç yan etki çok Yetersiz klinik cevap Şüphelenilen ilaç-ilaç etkileşimleridir Çocuklarda, yaşlılarda rutin olarak Nüksleri önlemek için Komorbid böbrek, KC hastalıklarda Yeterli ilaç dozu ve iyi klinik cevaba rağmen nüks yaşandığında C, Hiemke, Mainz Universitesi

16 C, Hiemke, Mainz Universitesi

17 C, Hiemke, Mainz Universitesi

18

19 Çoklu doz ilaç uygulamalarının farmakokinetik karakteristiği İ

20

21

22 Doz Bağlanma ilişkisi Kan seviyesi Bağlanma ilişkisi 14 Sağlıklı ve Depresif Hasta İçindeki Striatal Serotonin Taşıyıcı (5- HTT) Kullanım Süresi ile Paroxetine nin Doz ve Plazma Yoğunluğu Arasındaki İlişki C, Hiemke, Mainz Universitesi

23 LC-MS/MS cihazı nedir? (High-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry) İlaçların ve metabolitlerinin iyon yüküne göre küçük konsantrasyonda bile ölçülmesini sağlayan cihazdır. İleri teknoloji ürünüdür. Miktarsal tayin yapmaktadır.

24 C, Hiemke, Mainz Universitesi Psikiyatride TDM nin tibbi etkisi

25 HAMD skorda değişiklik Trisiklik antidepresanlarda TDM Optimum sırada plazma yoğunlukları Optimum olmayan sırada plazma yoğunlukları Müller et al. 2003

26 HAMD skorda değişiklik CGİ skorda değişiklik Trisiklik antidepresanlarda TDM TİD TİD yok TİD TİD yok Müller et al. 2003

27 Hastanedeki günler Yeni Anti-Depresanların TDM ve yatışa etkisi C, Hiemke, Mainz Universitesi TDM ile TDM yok

28 Yeni Anti-Depresanların TDM-Drop out ilişkisi TDM ile ilaç bırakma TDM olmadan ilaç bırakma Ortaya Çıkma (% hastaların)* TDM ile tedavi değişikliği TDM olmadan değişiklik *n=219 C, Hiemke, Mainz Universitesi

29 HAMD başlangıç skor azalma yüzdesi Venlafaxine Tedavisel İlaç Kan Düzeyi TDM ile TDM olmadan C, Hiemke, Mainz Universitesi Tedavi günleri

30 C, Hiemke, Mainz Universitesi Rutinde TDM Uyumluluğu

31 Doz Rutinde TDM Uyumluluğu Zaman

32 Frekans Rutinde TDM Uyumluluğu: Antidepresanlar Doz değişiminden sonraki günler

33 Zernig et al. 2004, Therapeutic Drug Monitoring *İkinci istemlerin geçmişe yönelik analizleri (antipsikotik ilaçlar) Farmakokinetik Problemleri %41, 1. istekten sonra 0-3 gün arası %38, doz değişikliği gününde Klinik Problemleri %57, doz azaltma yok, çok yüksek kan seviyesine rağmen doz değişikliği, optimum seviyeye rağmen doz yükseltme yok, çok düşük kan seviyesine rağmen

34 Sonuçlar gösterdi ki, tedavinin erken devrelerinde klinik yargı ile TDM kombinasyonu depresyonda üstün sonuç sağladı. Ancak, psikiyatristlerin serum düzeyi ile beraber sağlanan tavsiyelerindeki sorumluluğundaki uyum mükemmel olmaktan çok uzak. TDM uygun kullanıldığı zaman, sonuçlar ilerideki antidepresan farmakoterapi optimize çalışmalarını destekliyor. Müller et al. 2003

35

36

37

38 TDM kullanımında belirli veriler TDM C, Hiemke, Mainz Universitesi

39 C, Hiemke, Mainz Universitesi İlaç İlaç Kombinasyonu Clomipramine ile gün ve ilaç tedavisi (mg/gün

40

41 C, Hiemke, Mainz Universitesi

42 C, Hiemke, Mainz Universitesi TDM ve Karar Şeması

43 TDM ve Klinik Karar Şeması TDM İSTEME Tedavi Değişikliği SS durumda, kan alınması Doz Değişikliği Kan serum veya plazmasında ilaç tespiti içinde Serum seviyesi İçinde değil hayır İlerleme evet İlaç Tedavisini Devam Etme C, Hiemke, Mainz Universitesi

44 TDM ve Klinik Karara Varma TDM İSTEME Tedavi Değişikliği SS Durumunda, kan alınması Doz Değişikliği Kan serum veya plazmasında ilaç tespiti içinde Serum seviyesi Terapötik oran İçinde değil Objektif semptom oranı Tedavi uzunluğu > 2 hafta < 2 hafta İlerleme < % 20 > % 20 C, Hiemke, Mainz Universitesi İlaç Tedavisini Devam Etme

45 Gelecekte TDM C, Hiemke, Mainz Universitesi

46 ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK İLAÇ YANITLARI C, Hiemke, Mainz Universitesi

47 ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK İLAÇ YANITLARI İlerleme* > %20 *BPRS toplam skor 54 + fluphenazine 20 mg/gün İlerleme* > %20 Sabit yanıt İlerleme* < %20 Hasta sayısı 95 + fluphenazine 20 mg/gün 0 İlerleme* > %20 İlerleme* < % İlerleme* < %20 Hafta 1 Hafta 2 C.U. Correll et. Al.: Early prediction of antipsychotic response in schizophrenia Am J Psychiatry 2003; 160:

48 ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK İLAÇ YANITLARI İlerleme* > %20 *BPRS toplam skor 56 + fluphenazine 20 mg/gün % 37 % 63 İlerleme* > %20 Sabit yanıt İlerleme* < %20 Hasta sayısı 100 Yanıtsızlık yanıtını önceden haber verir + fluphenazine 20 mg/gün % 0 İlerleme* > %20 İlerleme* < %20 44 % 100 İlerleme* < %20 Hafta 1 Hafta 2 C.U. Correll et. Al.: Early prediction of antipsychotic response in schizophrenia Am J Psychiatry 2003; 160:

49 ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK İLAÇ YANITLARI Yanıtsızlık cevabını önceden haber verir Uygun antipsikotik yarar, eğer tedavinin birinci haftası başlamazsa pek mümkün olmaz. Objektif semptom oranları, erken antipsikotik tedavi kararlarına rehberlik etmede klinikçe faydalı, zaman etkinlikli ve maliyet etkinlikli metod olabilir. Correll et al. (2003) Am J Psychiatry 160:

50 Nöropsikofarmakolojide TDM, Neler Vaad Ediyor? Farmakoloji TDM nin nöropsikofarmakolojide tedavi optimizasyonun da faydalı olduğunu kanıtladı. Çünkü; kan seviyeleri son derece değişkendir kan seviyeleri anlamlı olarak beyin konsantrasyonunu gösterir kan seviyeleri reseptör süresiyle ilişki kurar TDM kullanmada birçok farklı belirtiler bulunmaktadır. sadece şüpheli uyumsuzluk değil Kanıtlar birçok antidepresan ve antipsikotik ilaç için belirsiz burada TDM maliyet etkinliği TDM nin yerinde kullanımı TDM prensiplerini göz önüne alarak gelecekte ilerlemesi sağlanmalıdır C, Hiemke, Mainz Universitesi

51 BAZI OLGULAR

52 HASTANIN ADI SOYADI : İ.B 35 y Dr.G.E. Yatış Tarihi: 1. yatış ve de taburcu2. yatış ve taburcu Tanı: Şizoobsesif Öykü: İlk defa ünv sınavı stresiyle ilişkili olarak depresif yakınmaları nedeniyle ayaktan psikiyatriye başvurusu olmuş ve Sertralin başlanan hasta bir yıl kullanımı sonrası yakınması olmamış.2002 yılında başlayan titizlik, mükemmelliyetçilik ve zarar verme şeklinde obsesif yakınmaları nedeniyle okb tanısıyla takip edilen hastanın 2009 da Adana'da bir öfke patlaması sonucu yatışı var.adana devlet hastanesinde 10 gün yatışı olan hasta taburculuk sonrasında alınganlık, şüphecilik, evden dışarı çıkmama yakınması olan hasta ayaktan antipsikotik kullanımı başlamış. Risperdal, invega kullanımı var ama yakınmaların devam etmesi üzerine clozapin başlanmış. Son bir yıldır leponex başlanan hastanın yakınmalarının kısmen iyi olması nedeniyle ilaç kesimi olmuş ve leponex kesiminden sonra giderek artan şekilde başlayan son 4 aydır dilinde diskezi, son 2 aydır da depresif yakınmalarının ve içinden küfretme şeklinde yorumlanan obsesyonlarının artması üzerine ayaktan polkliniğe başvuru ve Clpzapin 100 mg dan 250 mg çıkılmış, yakınmalar geçmeyince 2010 aralıkta yatışı yapıldı.

53 1. yatış da ve Küfür obsesyonları, depresif yakınmalar ve dil protüzyonu nedeniyle yatışı yapıldı. Dil protüzyonu uzun süreli antipsikotik kullanımı sonrası ilaç kesilmesinden sonra olması nedeniyle tardiv diskinezi olarak değerlendirildi. Tedaviye Xenazine eklendi. Aynı zamanda psikosomatik olarakta stresle alevlenen bir tablo olması nedeniyle davranış terapisi yapıldı. Anneyle simbiyotik ilişkisi ele alınarak tedricen ayrışmaları çalışıldı tarihinde leponexin 400 mg da iken myoklonik sıçrama tarzında nöbet bildirdi ve lamortijin başlandı. lamictal 200 mg çıkıldı. Dil protüzyonu xenazin 50 mg olmasıyla birlikte düzelme başlandı. Doz giderek artırıldı ve 100 mg da dil patolojisi düzeldi. Stresle birlikte hareketi olan hastayı nöroloji değerlendirdi,alevlenmeleri oldu. Aynı zamanda obsesif tarzda olan küfür obsesyonları ve suçluluk duyguları geriledi, affekti düzelen hasta ayaktan takip edilmek üzere taburcu edildi. TEDAVİ:Prozac 40 mg, Leponex 350 mg,akineton 4 mg, Xenazin 100 mg, Xanax 1 mg,lamictal 200 mg,ferrosanol dua. 2x1

54 TDM Özet Klozapin ng/ml mg alırken Fluoksetin ng/ml...40 mg Alprozolam ng/ml...3 mg mirtazepin mg alırken yorum: klozapin dozu 250 mg ve fluoksetin 60 mg a çıkıldı Klozapin ng/ml mg alırken Fluoksetin ng/ml...60 mg Alprozolam ng/ml...3 mg yorum: klozapin dozu 300 mg a çıkıldı Klozapin ng/ml mg alırken Fluoksetin ng/ml...60 mg Biperiden mg Klozapin ng/ml mg alırken Fluoksetin ng/ml...60 mg Biperiden mg Alprozolam ng/ml mg Klozapin ng/ml mg alırken Fluoksetin ng/ml...60 mg Biperiden mg Alprozolam ng/ml mg Klozapin ng/ml mg alırken.. Fluoksetin ng/ml...60 mg Biperiden mg Alprozolam ng/ml mg Klozapin ng/ml mg alırken. Fluoksetin ng/ml...60 mg Biperiden mg Alprozolam ng/ml mg Klozapin ng/ml mg alırken.. Fluoksetin ng/ml...60 mg Biperiden mg Alprozolam ng/ml mg Klozapin ng/ml mg alırken...ilk myoklonik nöbet Fluoksetin ng/ml...60 mg Biperiden mg Alprozolam ng/ml...1. Mg Yorum : klozapin dozu 350 mg düşüldü

55 KONTROLLERİNDE İLAÇ DOZLARI TDM SİZ prozac 2 1,leponex ,lamictal ,xenazine ,akineton 1 1 xanax 1 1/2 -- ½ prozac 2 2,leponex ,lamictal ,akineton 1/2 -- ½,duphalac xenazine ,xanax 1 mg -- 1/ prozac 2 1,leponex ,xenazine ,lamictal ,xanax 1 mg 1/4 1/4 --,akineton 1/ prozac 2 1,leponex ,lamictal ,lamictal xanax 1 mg 1/4 -- ¼

56 2.yatış ve Hasta myoklonik nöbetlerle tarafımıza başvurdu tanı vetedavi amaçlı yatırılan hasta nöropsikolojik olarak değerlendirildi. Hasta nöroloji tarafından konsülte edildi ve tedavisine kepra 500 mg eklendi yatışı yapıldı EEG:Trase çekimi sırasında sağ hemisfer santral bölgelerde ve homolog alanlarda yüksek amplitüdlü keskin, keskin-yavaş dalgaların sık aralıklarla birkaç 1-3 sn süre ile zemin aktivitesine karıştıkları izlenmiştir nöroloji tarafından kepra 250 mg 2x1 önerildi : uyku EEG 12 saat : nöbet aktivitesi tespit edilmedi , Fluoksetin 60 mg alırken ng/ml..( ),clozapin 300 mg alırken ng/ml.. ( )ng/ml gelmesi nedeniyle klozapin 200 mg düşüldü, fluoksetin 40 mg düşüldü tarihinde alınan tdm sinde 40 mg fluoksetin ng/ml.., klozapin 200 mg alırken ng/ml.. olarak değerlendirildi ve klozapin dozu 100 mg,fluoksetin 20 mg düşüldü Klozapin , Fluoksetin ng/ml..,Alprozolam 8.2ng/ml..,Lamortijin 8.13ng/ml..,levetriacetam 11.96ng/ml...Hastanın kliniği yatışından 5 gün sonra düzeldi ve nöbetler azalarak kaybaodu.rdm ötimik,okb sem.yok, TD yok.

57 Fenotipleme Kafein,, dextrometorphan gibi prob drug larla metabolitin ana moleküle oranı ile fenotip analizi yapılmaktadır. FDA onay verdiği AMPLICHIP CYP 450 test kapsamında Dextrometorphanın / Dextrorphana metabolizasyonu sonucu 4 farklı CYP2D6 fenotipi tespit edilmektedir. CYP1A2 Prob Drug l Kafeindir. Ayrıca European Patent Application da Dextrometorphanın / Dextrorphana metabolizasyonuna bakılarak PM ve EM fenotipleri tanımlanmıştır. 57

58 W. Steimer et al.

59 P450 İLAÇ ETKİLEŞİM SUBSTRAT TABLO su (from Genelex Corporation, Jessica Oesterheld M.D.) Substratlar (metabolize edilecek maddeler), italik yazılar marka isimlerini, {parantez} içinde yazılar az güçlü maddeleri, bold yazılar güçlü etkisi olan maddeleri (p): ön ilaç olan maddeleri gösterir. Arka sayfada inhibitor (enzimi bloke eden substratları) ve Induser (enzimin metabolizma yetisini hızlandıran maddeleri) görülmektedir. Sadece ilaç değil, sigara, besin, reçetelenmeyen ilaçlar da listeye dahildir. 1A2 (x) 2B6 2C8 2C19 (x) 2C9 (x) 2D6 (x) 3A4,5,7 Psychotropics: amitriptyline chlorpromazine clomipramine clozapine duloxetine fluphenazine fluvoxamine imipramine melatonin {mirtazapine} {olanzapine} perphenazine propafenone {propranolol} ramelteon Rozerem thioridazine thiothixene trifluoperazine Other: anagrelide caffeine cinacalcet cyclobenzaprine Flexeril dacarbazine erlotinib flutamide frovatriptin lidocaine mexiletine naproxen ondansetron {phenacetin} R-warfarin propranolol R-warfari riluzole Rilutek ropinirole ropivaciane Naropin tacrine Cognex theophylline tizanidine Zanaflex zileutin Zyflo zolmitriptan Zomig bupropion cyclophosphamide (p) efavrinez Sustiva ifosphamide (p) ketamine meperidine methadone {nicotine} propofol sertraline selegiline {tamoxifen} testosterone {amiodarone} {carbamazepine} replaglidine rosiglitazone taxols torsemide {verapamil} {zopiclone} Psychotropics: amitriptyline citalopram clomipramine diazepam escitalopram flunitrazapam {fluoxetine} imipramine moclobemide sertraline trimipramine Anticonvulsants: mephenytoin phenytoin Proton Pump Inhibitors: {esomeprazole} lansoprazole omeprazole {pantoprazole} Others: carisoprodol Soma cilostazol clopidogrel cyclophosphopha mide (p) ifosphosphamide (p) nelfinavir proguanil (p) Malarone propranolol R-warfarin tolbutamide voriconazole Psychotropics: fluoxetine {sertraline} valproic acid NSAIDS: aceclofenac celecoxib diclofenac flurbiprofen ibuprofen indomethacin lornoxicam meloxicam {naproxen} piroxicam suprofen tenoxicam Hypoglycemics: chlorpropamide glipizide Glucotrol Glimepiride Amaryl glyburide DiaBeta nateglinide Starlix {rosiglitazone} {Avandia} tolbutamide Orinase Others: bosentan candesartan Atacand fluvastatin Lescol irbesartan losartan Cozaar (p) phenobarbital phenytoin sulfa drugs {tamoxifen} S-warfarin tetrahydrocannabinol (marijauna) torsemide Tomide Psychotropics: amphetamines amitriptyline aripiprazole atomoxetine benztropine chlorpromazine {citalopram} clomipramine desipramine doxepine duloxetine fluoxetine fluvoxamine haloperidol imipramine mirtazapine nortripyline paroxetine perphenazine risperidone {sertlraline} thioridazine venlafaxine Antihistamines: chlorpheniramine diphenhydramine hydroxyzine Atarax Beta Blockers: carveodilol metoprolol propranolol timolol >Cough Medicines Opiates: codeine(p) hydrocodone (p) {oxycodone} Tramadol Others: delesetron(p) doxorubicin encainide MDMA (ecstasy) metoclopramide Reglan mexiletine proprafenone Rythmol {ranitidine} {Zantac} tamoxifen(p) Psychotropics: Asthma alprazolam Medication: amitriptyline fluticasone aripiprazole Flovent buspirone salmeterol carbamazepine Serevent citalopram zileuton {clomipramine} Zyflo {clozapine} {diazepam} >Calcium Cahannel Estazolam Blockers eszopiclone Lunesta Hormones/chemo fluexetine therapeutics: haloperidol cortisols midazolam desogestrel (p) nefazodone ethinyl estradiol pimozide OCs quetiapine progestins risperidone /progesterone sertraline vincristine and trazodone others triazolam zaleplon Others: Sonata aprepitant {ziprasidone} Emend Zolpidem cinacalcet Ambien esomeprazole granisetron Drugs of nateglinide abuse/treatment: Starlix cocaine omeprazole fentanyl pioglitazone ketamine Actos methadone quinidine oxycodone sildenafil phencyclidine Statins PCP (atorvastatin, lovastatin, Antibiotics/ simvastatin) Antifungals: tolterodine Macrolides (not Detrol azithromycin) itraconazole ketoconazole telithromycin Ketek Anticonvulsants: carbamazepine ethosuximide felbamate tiagabine Gabitril Zonisamide

60 P450 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ İNHİBİTOR TABLO su ( Enzimi baskılayan maddeler) 1A2 (x) 2B6 2C8 2C19 (x) 2C9 (x) 2D6 (x) 3A4,5,7 acyclovir amiodarone caffeine cimetidine ciprofloxacin enoxacin echinacea enoxacin famotidine flutamide fluvoxamine grapefruit juice lidocaine lomefloxacin mexiletine Mexitil moclobemide norfloxacin ofloxacin oral contracepti ves perphenazine phenacetin propafenone ropinirole tacrine ticlopidine tocainide verapamil zileuton Zyflo clopidogrel Plavix efavirenz fluoxetine fluvoxamine ketoconazole memantine nelfinavir oral contraceptives paroxetine ritonavir thiotepa ticlopidine Ticlid gemfibrozil glitazones trimethoprim artemisinin chloramphenicol delavirdine efavirenz esomeprazole felbamate {fluconazole} {fluoxetine} fluvoxamine indomethacin inh modafinil Provigil omeprazole Prilosec oral contraceptives oxcarbazepine ticlopidine topiramate voriconazole amiodarone anastrazole cimetidine delavirdine efavirenz fenofibrate Tricor fluconazole {fluoxetine} fluvoxamine fluvastatin isoniazid ketoconazole leflunomide phenylbutazone {sertraline} sulfamethoxazole sulfaphenazole tamoxifen teniposide valproic acid voriconazole Vfend {zafirlukast}, {Accolate} 5-fluorouracil amiodarone {amitriptyline} bupropion celecoxib chlorpheniramin e chlorpromazine cimetidine cinacalcet {citalopram} chlorpheniramin e clomipramine {desipramine} diphenhydramin e doxepin duloxetine {fluvoxamine} fluoxetine goldenseal halofantrine haloperidol {hydroxyzine} imipramine methadone metoclopramide moclobemide paroxetine pimozide propafenone quinidine/quini ne ritonavir {sertraline} terbinafine thioridazine ticlopidine amiodarone amprenavir aprepitant-initially atazanavir Reyataz {cimetidine} ciprofloxacin clarithromycin delavirdine diltiazem doxycycline echinacea enoxacin erythromycin fluconazole fluvoxamine grapefruit juice indinavir itraconazole ketconazole miconazole nefazodone nelfinavir ritonavir and boosted Pis saquinavir telithromycin verapamil voriconazole

61 P450 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ İNDUCER TABLO su (Enzimi hızlandıran maddeler) 1A2 (x) 2B6 2C8 2C19 (x) 2C9 (x) 2D6 (x) 3A4,5,7 carbamazepine charbroiled meat cigarette smoke cruciferous veggies esomeprazole griseofulvin insulin lansprazole marijuana smoke moricizine omeprazole rifampin ritonavir lopinavir/ritonavir phenobarbital phenytoin rifampin rifampin ginko biloba rifampin St John s Wort aprepitant-long term barbituates bosentan carbamazepine rifampin-chronic ritonavir and boosted Pis St. John s Wort-long term?rifampin aprepitant-long term barbituates bosanten carbamazepine efavirenz felbamate glucocorticoids modafinil nafcillin nevirapine {oxcarbazepine} phenytoin primidone rifampins St John s Wort pioglitazone Actos topiramate at >200 mg/d P450 Sistemindeki en önemli CYP lerce görülen genetik varyasyon sıklığı Gen PM IM UM CYP2D6 10% 35% 7% CYP2C9 4% 38% N/A CYP2C19(*) 3-30% 25-40% N/A (*) Etnisiteye bağlı değişkendir. 1- PM: (Zayıf Metabolizer): İki inaktif gen veya gen aktivitesi çok düşük 2- IM : (Orta Metabolizer): Bir inaktif gen 3- EM: (Normal Metabolizer): İki aktif gen, normal aktivite 4- UM: (Hızlı Metabolizer): İkiden fazla gen aktif, yüksek aktivite. Önce zarar verme. Hipokrat Hastaya zarar vermenin bir türü de hastayı tedavisiz bırakmaktır.

62 Klozapin Klozapinin minimum terapotik konsantrasyonu ng/ml Normal şartlar altında bu düzeylere ulaşmak için mg/gün ilaç dozuna ihtiyaç var. Özellikle genç sigara içen erkekler, 900mg/gün den daha yüksek dozlarda bile bu minimum plazma konsantrasyonuna ulaşmazlar ve cevapsızdırlar.

63 Risperidon Risperidon bir ön ilaçtır ve bu atipik nöroleptik karaciğerde CYP2D6 yoluyla, çok az bir kısmı ise CYP3A4 yoluyla aktif metaboliti 9 hidroksi risperidona metabolize olur. Risperidonun antipsikotik etkisinin onun aktif parçasıyla (risperidone -9hydroxyrisperidone) ilişkili olduğu bilinmektedir.

64 Risperidon Hastaya yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre: CYP2D6 Bu hasta zayıf metabolizör (PM) fenotipine yol açan enzim aktivitesinin komplet yokluğuyla ilişkili olan CYP2D6*5 allelinin bir taşıyıcısıdır ve intermediate metabolizör (IM) olarak da sınıflandırılır. Bu genotip azalmış enzim aktivitesine sahiptir ve genellikle ilaçların standart dozlarına gereksinim duyar. Ön ilaçlar, (bu vakada risperidon gibi), dar terapotik indeksli ilaçlar ya da güçlü etkileşimi olan ilaçlar için, ilaç pozolojisi değiştirilmelidir.

65 Risperidon Uyarı: Bu hasta, verilen ön ilaçdan yeterince aktif metabolit üretememekte ve hastanın ilaç kan düzeyi terapötik etkinliğe ulaşamamaktadır. Bu durumda artmış ön ilaç konsantrasyonu da istenmeyen etkilerin ortaya çıkmasına neden olur. Tavsiye Risperidon ve 9 hidroksi risperidon için kan konsantrasyonlarının takibi CYP2D6 enzim inhibitörü olan haloperidol ün risperidonla birlikte uygulanması risperidonun aktüf metabolitlerinin oluşumunda azalmaya neden olur.

66 PROSPEKTİF DEĞERLENDİRME

67 CYP1A2 Hasta için yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre bu hasta artmış enzim uyarılabilirliğiyle ilişkili olan CYP1A2*F varyantı için heterozigot bir bireydir. CYP1A2 substratı ilaçlar kullanıldığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Anestezikler: Ropivakain Antianginaller/Antihipertansifler: Propranolol Antiaritmikler: Meksiletin Antipsikotikler: Klozapin, Olanzapin

68 CYP2C9 Hasta için yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre bu hasta CYP2C9*2 variantının bir taşıyıcısıdır. Homozigot wild tip genotiple kıyaslandığında,bu hasta azalmış enzim aktivitesine sahiptir. Aşagıdaki ilaçlar için doz ayarlaması gerekli değildir. Antiasthmatikler: Montelukast, Zafirlukast Antidiabetikler: Rosiglitazon Antihipertansif: Ibesartan Anti-inflamatuarlar: Naproksen, Diklofenak Aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlamasının gereklidir. Antihipertansif: Losartan Antikoagülanlar: Warfarin Anti-inflamatuarlar: Celecoxib Antidiabetikler: Gliburid, Glimepirid, Tolbutamid

69 CYP2C19 Hasta için yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre bu hasta CYP2C19*1 wild-tip alleli için homozigottur.bu genotip normal enzim aktivitesiyle ilişkili olan EMnin göstergesidir. Aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlamasının gerekli değildir. Antiasthmatikler: Zafirlukast Antikonvulsanlar: Primidone, S-Mfenitoin Antimalaryaller: Proguanil MAOI-Antidepressanlar: Moclobemide Kas gevşeticiler: Carisoprodol SSRIs - Antidepressanlar: Sitolopram Trisiklik -Antidepressanlar : Amitriptilin, Imipramin, Trimipramin, Klomipramin Aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlamasının gereklidir. Proton Pompa Inhibitorleri (PPIs): Omeprazol

70 CYP2D6 Hasta için yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre bu hasta CYP2D6*5 alleli (CYP2D6*1/*5) için heterozigottur. Bu genotip EMdim in bir göstergesidir, ayrıca IM olarak sınıflandırılır ve homozigot wild tip genotiple kıyaslandığında, bu hasta azalmış enzim aktivitesine sahiptir. Bu genotipe göre aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlaması gerekli olabilir: Antianginaller/Antihipertansifler: Karvedilol, Timolol, Propranolol, S-Metoprolol Antiaritmikler: Propafenon, Meksiletin Antiemetikler: Topisetron, Dolasetron Antiastmatikler: Difenhyramide, klorfeniramin Antipsikotikler: Tioridazin, Haloperidol, Risperidon, Perhenazine, Zuklopenthiksol Antitusifler: Dekstromethorphan Narkotik analjezik: Oksikodon, Hidrokodon, Tramadol, kodeine, Methadon Psikostimülanlar: Amfetamin SSRIs Antidepressanlar: Sitalopram, Fluoksetin, Fluvoksamin, Paroksetin, Venlafaksin Selektif Norepinefrin Reuptake Inhibitörleri (SNRIs): Atomoksetine Trisiklik-Antidepressanlar: Amitriptrilin, Klomipramin, Desipramin, Imipramin,Nortriptrilin Uriner antspazmodikler : Tolterodin, Tamsulosin

71 Psikiyatri de TDM nin maliyet etkinliği C, Hiemke, Mainz Universitesi

72 Amitriptyline/nortriptyline'a bağlı hastalar Maliyetler Farmakokinetik doz US$ 2100 Faydalar Hastane günlerinden çok az tasarruf İşe daha erken gitmede tasarruf Toplam tasarruf Fayda/Maliyet oranı 2,5 TDM d ve dolaylı maliyetleri azaltır Simmons et al., 1985

73 Trisiklik antidepresanların TDM sinde İlave yönetim için her 1000 hastada ekstra maliyet USD 1000 adet ilaç saptama maliyetleri USD TDM Tasarrufları USD Preskon and Fast, 1991 TDM for antidepressants: efficacy, safety, and cost Effectiveness: J Clin Psychiatry 52:

74 Teşekkürler