2013: 3 1. Dr. Seçkin Çağırgan

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2013: 3 1 Dr. Seçkin Çağırgan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir, Türkiye e-posta: seckin.cagirgan@ege.edu.tr; scagirgan@hotmail.com Anahtar Sözcükler Plazma hücre hastalıkları, Talidomid, Bortezomib, Nöropati, Tedavi PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARINDA NÖROPATİ VE AĞRI TEDAVİSİ ÖZET Periferik nöropati, plazma hücre hastalıkları MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance), multipl miyelom, POEMS sendromu, AL amiloidoz ve Waldenström makroglobulinemisiʼne sık eşlik eden bir klinik bulgudur. Hastalık ilişkili periferik nöropati en sık MGUSʼa, ve özellikle anti- MAG aktivite gösteren IgM tipine eşlik eder. Klinik pratikte ise en sık multipl myeloma eşlik eden periferik nöropatiler sorun oluşturur. Periferik nöropati hastalığın kendisi ile ilişkili olabileceği gibi, daha sıklıkla multipl miyelomun tedavisi ile ilişkilidir. Miyelomun güncel tedavisinde sık olarak yer alan iki yeni ajan talidomid ve bortezomibin doz sınırlayıcı en önemli yan etkisi periferik nöropatidir. Her iki ajan gelişen nöropati nedeniyle doz azaltımına veya tedavinin sonlandırılmasına yol açabilir. Bu nedenle, talidomid ve bortezomib içeren tedavi protokollerinden en iyi sonucu alabilmek için periferik nöropati gelişimini önleyici yan etki yönetimi çok önemlidir. Bu derleme makalede her bir plazma hücre hastalığına eşlik eden nöropatiler, tedavi ilişkili nöropatiler ve ağrı yönetimi yer alacaktır. GİRİŞ Plazma hücre hastalıkları ve nöropati arasındaki ilişki yaklaşık 50 yıl önce tanımlanmıştır (1). Plazma hücre hastalıklarına tanı anında veya tedavi süreçlerinde nöropati sık olarak eşlik eder. En sık periferik sinirler etkilenir ve periferik nöropatiler (PN) gelişir. Geçmişte bu daha sık olarak hastalığın kendisiyle ilişkili olmasına karşın, günümüzde çok daha sık 166

2 PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ 167 olarak tedavi ilişkilidir. MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance) nöropatinin en sık eşlik ettiği plazma hücre hastalığıdır. Ayrıca multipl miyelom (MM), POEMS sendromu, AL amiloidoz ve Waldenström makroglobulinemisi (WM) nöropatinin değişik sıklıklarda bulunduğu plazma hücre hastalıklarıdır. Plazma hücre hastalıkları ve nöropati arasındaki ilişki tersten bakışla da tanımlanabilir. Nedeni bilinmeyen PNʼli hastaların yaklaşık %10ʼunda monoklonal gammapati (MG) saptanmıştır (2). Nedeni bilinen PNʼli hastalarda ise bu oran %2,5ʼdur. Diğer bir klinikte PNʼli hastaların %6,5ʼunda MG belirlenmiştir (3). MGʼli hastaların %30ʼu semptomatik olmak üzere %58ʼinde klinik bulgular ve elektrofizyolojik incelemeler ile PN saptanmıştır (4). IgM tipi paraprotein IgG ve IgAʼya göre PN gelişimi açısından daha yüksek risk taşır. IgMʼli hastaların %80ʼinde PN saptanırken, IgG paraproteinemili hastalarda %28, IgA paraproteinemili hastalarda %17 PN belirlenmiştir. IgM MG ve nöropatili hastaların çoğunluğunda plazma hücre hastalığı MGUSʼdur (5). MGʼlere, özellikle IgM MGUSʼlu hastalara eşlik eden nöropati, genellikle distal, duysal simetrik nöropatidir. Nöropatinin gelişiminde olguların önemli bir kısmında otoantikor özelliği gösteren, sinir yapıların myelin kılıfının yapılarına karşı reaktif monoklonal protein sorumlu bulunmuştur. Bunlar arasında en önemlisi myelin yapısında bulunan glikoproteine (myelin associated glicoprotein) karşı reaktif anti-mag antikorlardır. Bu antikorlar eşliğinde gelişen nöropati genellikle demyelinizan karakterdedir (6). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ MGUS a EŞLİK EDEN NÖROPATİ MGUSʼlu hasta serilerinde semptomatik nöropati görülme sıklığı %8-37 arasında bildirilmiştir (1). Yetmişdört MGUS hastasını içeren bir seride %16 olguda periferik nöropati saptanmıştır (7). IgM MGUSʼlu olgularda IgG ve IgA MGUSʼlu hastalara göre daha sık nöropati görülür (%60ʼa karşı %10). IgM tipi nöropatilerde daha sık olarak demyelinizasyon bulguları eşliğinde distal duysal simetrik PN gelişirken; IgG ve IgA tipi MGʼde patolojik bulgular daha sıklıkla aksonal dejenerasyon eşliğinde elektrofizyolojik bulgular motor bozukluk gösterir (7). IgM MGUSʼta gelişen PNʼlerde hastaların çoğunda M-protein, myeline, özelde de MAGʼe karşı otoantikor aktivite gösterir (1,6,8). Daha az sıklıkla PN sulfatid veya gangliosidlere karşı IgM tipi antikorlar ile ilişkilidir. IgM MGʼye eşlik eden nöropatilerin %50ʼsinde anti-mag antikorlar sorumludur (9). Distal, simetrik ve başlıca duysal nöropati şeklindedir. Derin duyu bozukluğu ve üst ekstremitelerde tremor eşlik eder. Progresyon yavaştır. Elektrofizyolojik çalışmalar demyelinizasyon; sinir biyopsisi anormal yerleşimli myelin tabakaları ve myelinde monoklonal IgM ve kompleman birikimi ile segmental demyelinizasyon gösterir (2,9,10). Erkeklerde daha sık görülür (6). Olguların %80ʼinden fazlasında başlangıçta baskın olarak duysal pattern görülmesine karşın, daha sonra motor komponent de eklenir. Çoğu hastada ilerleme yavaş olmasına karşın, ciddi sakatlıklar ve nöropati ilişkili ölümler gözlenebilir (11). Etkilenen hastalarda sıklıkla serum IgM düzeyinde kantitatif artış vardır. Protein elektroforezi veya immunelektroforez monoklonal immunglobulin varlığını gösterir. Hastaların bir kısmında bu anormallikler anti-mag

3 :3 1 HematoLog antikorların varlığına rağmen saptanmayabilir. Bu monoklonal IgM anti-mag molekülü çoğu olguda bir MGUSʼın varlığına eşlik eder; ancak WM veya kronik lenfositik lösemi seyrinde de saptanabilir (7). IgG MG ve nöropatiler arasındaki ilişki, IgM MGʼlerden daha az belirgindir. Sinir glikoproteinlere karşı antikor aktivitesi çok nadirdir ve bu nedenle pratikte buna yönelik araştırma yapılmasına gerek yoktur. IgG ve nöropatili hastaların çoğunluğu IgG MGUSʼdur. IgG MGUSʼlu hastalarda PN görülme sıklığı %6ʼdır (7). IgG gammapatili hastalar miks duysal-motor nöropati gösterir; motor zayıflık daha ciddidir ve sıklıkla ekstremitelerin distali etkilenir; ataksi ve tremorlar yoktur (3). Bazen otonom sinir sistemi etkilenebilir. IgA gammapatiye eşlik eden polinöropatiler nadirdir ve anektodal olarak bildirilmiştir. Günümüzde özel bir klinik tablo tanımlamak olası değildir. Buna karşın çok yavaş progresyon, kramplar ve seyirmeler eşlik edebilir (3). Ig tipinden bağımsız olarak PNʼlerin eşlik ettiği MGUSʼlarda malign transformasyon, genel MGUS populasyonuna göre daha sıktır. 176 hastalık bir seride yıllık malign transformasyon oranı %2,7 iken, genel MGUS populasyonunda %1ʼdir (1). MGUSʼa eşlik eden nöropatiler uzun yıllar boyunca kronik ilerleyici bir seyir gösterdiklerinden ve günlük yaşam aktivitelerini anlamlı olarak etkileyebilen sonuçlara yol açabildiğinden özel tedavi gerektirir. Serumdaki M-protein ve nöropati arasındaki nedensel ilişki hakkında bilinmeyenlere rağmen, tedavi M-protein düzeyini düşürmeye yönelik olmalıdır. Tedavi zamanlaması nöropatinin ciddiyetine bağlı olmalıdır. Literatür verileri anti-mag aktiviteli IgM tipi M-proteinli MGUS ile IgG ve IgAʼnın eşlik ettiği MGUSʼa eşlik eden nöropatileri ayırır. IgG ve IgA ilişkili nöropatiler immunsupressif tedavilere daha iyi yanıt verirler. Kullanılan tedavi modaliteleri arasında plazmaferez, yüksek doz intravenöz immunglobulin (İVİG), kortikosteroidler ve kemoterapi yer alır. Son yıllarda anti-cd20 monoklonal antikor rituksimab tedavide araştırılmıştır. Tedavi yanıtı serum M-protein ölçümleri ve nöropatinin klinik değerlendirilmesine dayanır (3). Plazmaferezin etkinliği prospektif randomize kontrollü bir çalışma ile doğrulanmıştır (12). Düzelme tedavi edilen hastaların tümünde görülmüş; IgG ve IgA MGUSʼlu hastalar IgM MGUSʼlu hastalara göre plazmafereze daha iyi yanıt vermiştir. Diğer bir çalışmada IgM MG ve nöropatili hastalarda klorambusil ile birlikte uygulanan plazmaferezin, tek başına klorambusile üstünlüğü gösterilememiştir (13). Kortikosteroidler, azatiopurin, klorambusil, siklofosfamid, fludarabin MGUSʼa eşlik eden PNʼli hastalarda değişik oranlarda etkili olabilir (1,6,8,10). İVİG 2g/kg dozda hastaların yaklaşık yarısında düzelme sağlamıştır (14). Anti-CD20 monoklonal antikor rituksimab IgM anti-mag aktivitesi gösteren MGʼli hastaları içeren prospektif, plasebo kontrollü bir çalışmada, plaseboya göre anlamlı olarak hastaların yaklaşık yarısında klinik olarak düzelme sağlamıştır (15). En belirgin düzelme yüksek anti-mag titreli ve başlangıçta en ağır duysal nöropatisi olan hastalarda ortaya çıkmıştır. Rituksimabʼin etkili olduğunu gösteren diğer bir çalışmada düzelme anti-mag IgM antikorların titresindeki azalma ile ilişkiliydi (16). Tedavi yaklaşımında PN ile MGUS arasındaki ilişki dikkatle değerlendirilmelidir. IgM-MGUS ile PN arasındaki ilişki daha net olmasına karşın, PNʼli bir hastada saptanan IgG tipi MGUSʼun PN ile doğrudan bir ilişkisi olmayıp,

4 PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ 169 rastlantısal olabileceği de düşünülmelidir. Bu hastalarda PN yapabilen diabetik nöropati, kronik inflamatuar demyelinizan polinöropati gibi diğer nedenler de araştırılmalıdır. İVİG IgG MGUS ilişkili PN kadar diğer nedenlere bağlı PNʼlerde de etkili olabilir ve uygulanabilir. Ancak diğer tedavi ajanları, kemoterapötikler, PN MGUS ile ilişkilendiriliyorsa başlanmalıdır. MULTİPL MYELOMA EŞLİK EDEN NÖROPATİ MMʼda tanı anında hastaların %11-20ʼsinde PNʼnin eşlik ettiği bildirilmiştir (17,18,19). Genellikle hafif derecede, derece 1 düzeyinde duysal PN şeklindedir. Myeloma eşlik eden PN klinik olarak önemli bir sorun oluşturmamasına karşın, tedavide kullanılan vinkristin ve özellikle 2000ʼli yıllarda myelom tedavi yaklaşımını tamamen değiştiren yeni ajanlar talidomid ve bortezomibin en sık ve hastanın yaşamını olumsuz etkileyen yan etkisi PNʼdir. Günümüzde MM hastalarında tedavi ajanlarına bağlı gelişen PN yan etki yönetiminde önemli bir yer tutmaktadır. Vinkristin İlişkili Nöropati: Vinkristinin doz sınırlayıcı yan etkisi PNʼdir. Küçük duysal liflerin aksonal hasarı ile duysal ve motor nöropatiye neden olabilir. Genellikle haftalık 3 dozdan sonra gelişir; ancak tek doz sonrası da ortaya çıkabilir. Hastalarda alt ekstremitelerde derin tendon reflekslerinde kayıp, düşük ayak veya düşük el parestezilere ek olarak gelişebilir. Kranial sinir tutuluşları ve otonomik disfonksiyon da gelişebilir. Hafif PNʼli hastalarda tedaviye devam edilebilir; orta-ağır nöropatili hastalarda doz azaltımı veya sonlandırılması gerekir. Tedavi kesildikten sonra nöropatik semptomlar birkaç ayda geriler (1). Talidomid İlişkili Nöropati: Talidomid çoğunlukla bilateral simetrik duysal, nadiren motor nöropatiye yol açar (20). En uzun sinirler ilk etkilendiği için ekstremitelerin uç kısımlarından, ayak, bazen el parmaklarında iğnelenme, uyuşma gibi parestezik semptomlar ile başlar. Zaman içinde yukarı doğru yayılır (20,21). Tremor sıktır, ancak başlangıçta günlük aktiviteyi nadiren etkileyecek düzeydedir. Ardından ilerleyici denge bozukluğu, yürümede bozukluk yaratacak şekilde derin duyu ve vibrasyon duyu bozukluğu gelişir. Motor nöropati daha az sıklıkla, genellikle ağır duysal nöropati gelişen hastalarda görülür (21). Talidomid ilişkili nöropati gelişim sıklığı %23-83 arasında bildirilmiştir. Nüks/dirençli 1674 hastayı içeren 42 faz 2 çalışmanın meta-analizinde %6ʼsı derece 3-4 olmak üzere %28ʼinde nöropati gelişimi bildirilmiştir (22). Çalışmalar talidomid ilişkili nöropatinin gelişiminde doz yoğunluğu ile uygulama süresinin belirleyici olabileceğini göstermektedir. Günlük dozun 150 mgʼın üzerinde olduğu hastalarda anlamlı olarak daha fazla PN gelişimi bildirilmiştir (23). Nüks/dirençli MMʼlu ve talidomid ile tedavi edilen hastalarda seri elektrofizyolojik çalışmalar ile nöropati gelişimini araştıran bir çalışmada %31ʼi klinik ve/veya elektrofizyolojik incelemeler ile %41 oranında PN gelişmiştir (24). %31ʼi derece 2 veya üzeri nöropati olup, hastaların %15ʼinde nöropati nedeniyle tedavi sonlandırılmıştır. Nöropati gelişimi, günlük doz yoğunluğu ve kümülatif doz veya hastanın yaş, cinsiyet ve önceki tedavileri ile ilişkili değildi. Talidomid kullanım süresi PN gelişimi için tek belirleyiciydi. PN TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

5 :3 1 HematoLog gelişimi 6. ayda %38ʼden 12. ayda %73ʼe yükselmiştir. Seri elektrofizyolojik incelemeler talidomid kesilmesini gerektiren klinik PN gelişimini güvenilir olarak tanımlayamamıştır. Bu nedenle talidomid kullanan hastaların PN gelişimi açısından klinik olarak yakından izlenmesi yeterli olacaktır. Nörotoksisite gelişimini en aza indirmek için talidomidin 6-12 aydan uzun süre kullanılmaması önerilmiştir (20,21). Talidomid kalıcı sinir hasarı yaptığından, gelişen PNʼnin düzelmesi hafif düzeydedir veya yoktur (21). Duysal PN ağrılı olmadan, motor güçsüzlük gelişmeden ve günlük aktiviteleri etkileyecek duruma gelmeden önce önlemler alınmalıdır. Talidomid kullanımı sırasında ağrılı derece 1 veya derece 2 PN gelişimi durumunda dozun %50 azaltılması veya toksisite düzelinceye kadar ara verilerek %50 doz azaltımı ile tekrar başlanması; ağrılı derece 2 veya derece 3 PN gelişiminde toksisite gerileyene kadar tedaviye ara verilerek sonra daha düşük bir dozla tekrar başlanması; derece 4 PNʼde ise tedavinin sonlandırılması önerilir (20). Bortezomib İlişkili Nöropati: Faz 1 çalışmalarda PN bortezomib için doz sınırlayıcı bir yan etki olarak tanımlanmış; nüks/dirençli MMʼlu hastalarda bortezomib etkinliği ve emniyetini araştıran 2 faz 2 çalışma (CREST ve SUMMIT) eşliğinde, gelişen nöropatinin özellikleri tanımlanmıştır (25). Bortezomib ilişkili PN baskın olarak duysaldır; küçük lifleri etkileyen aksonal duysal nöropati olarak karakterize edilmiştir. El ve ayaklarda hipersetezi, hipoestezi, parestezi ve ısı duyarlılığında değişiklikler eşlik eder. Semptom ve bulguları, klinik olarak nöropatik ağrı, üst ekstremitelerden daha sık olarak alt ekstremitede distal duysal kayıp, derin tendon reflekslerinin kaybı ve derin duyu değişikliklerinden oluşur (26). Ağrı, çorap-eldiven dağılımlı duysal semptomlar ve derin duyu değişiklikleri genellikle tedavi kürleri arasında gerilemez ve normal günlük yaşam aktivitelerini belirgin etkileyebilir. Alt ekstremitelerde distal güçsüzlük ile motor nöropati %10 hastada gelişebilir. Bortezomib tedavisinde otonomik nöropati de ortaya çıkabilir. Bortezomib ilişkili periferik nöropatinin patogenezi hakkındaki bilgiler sınırlıdır. Bortezomib mitokondrial temelli apoptozu aktive edebildiğinden, mitokondrial ve endoplazmik retikulum hasarı bortezomib ilişkili PNʼnin gelişiminde anahtar bir rol oynar gözükür. Hayvan çalışmaları başlıca Schwan hücreleri ve myelinin etkilendiğini, aksonal dejenerasyonun da eşlik ettiğini göstermiştir. Bortezomib ilişkili değişiklikler dorsal kök ganglionları nöronlarında da saptanmıştır (26). Faz 2 ve 3 (APEX) çalışmalarda nüks/dirençli MMʼlu hastalarda PN %37 oranında (derece 3 ve 4: %9 ve %13) gelişmiştir (25,27). Tipik olarak ilk siklusta ortaya çıkar ve 5. siklusta plato kazanır, sonrasında artış görülmez (6). Bazal nöropatisi olan hastalarda ağır PN daha yüksek oranda gelişmiştir (25). Ağır, derece 4 PN gelişimi akut bir başlangıç gösterebilir; kümülatif dozla ilişkili olmayabilir (28). Bortezomib ilişkili PN doz ayarlaması veya tedavinin sonlandırılması ile çoğunlukla geri dönüşlüdür. Derece 2 veya üzeri PN gelişen hastaların %64ʼünde ortanca 110 günde düzelme veya bazal düzeylere gerileme gözlenmiştir (27). Faz 2 çalışmalardan elde edilen deneyimle faz 3 APEX çalışmasında PNʼye yönelik NCI-CTC (version 2.0) (Tablo1) kriteleri kullanılarak doz ayarlama kılavuzu oluşturulmuştur (Tablo

6 PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ 171 Tablo 5. Periferik nöropatinin değerlendirilmesi (NCI CTC, versiyon 2.0.) (27) Derece Nöropati -duysal Normal DTR kaybı/ Parestezi Normal fonksiyon Objektif duysal kayıp/ parestezi Günlük aktiviteleri etkilemeyen fonksiyon kaybı Duysal kayıp/ parestezi Günlük aktiviteleri etkiler Kalıcı duysal kayıp Fonksiyonları etkiler Nöropatik ağrı Yok Hafif ağrı Normal fonksiyon Orta derecede ağrı Günlük aktiviteleri etkilemeyen fonksiyon kaybı Şiddetli ağrı Günlük aktiviteleri belirgin etkiler Sakatlık TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

7 :3 1 HematoLog Tablo 2. Bortezomib ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik duysal veya motor nöropati için doz-ayarlama kılavuzu (27) Periferik nöropati bulgu ve semptomlarının derecesi Derece 1 (paresteziler, güçsüzlük ve/ veya reflekslerin kaybı): Ağrı veya fonksiyon kaybı olmaksızın. Ağrılı Derece1 veya derece 2 (günlük yaşam aktivitelerini etkilemeyen fonksiyon bozukluğu). Ağrılı derece 2 veya derece 3 (günlük yaşam aktiviteleri etkilenir) Sakatlık yaratan duysal nöropati veya yaşamı tehdit eden veya paraliziye yol açan motor nöropati Bortezomib doz ve rejiminin ayarlanması Değişim yok Doz 1 mg/m 2ʼye azaltılır Tedaviye toksisite düzelinceye kadar ara verilir. Sonra haftada bir 0.7 mg/m 2 dozda tekrar başlanır. Tedavi sonlandırılır. 2) (27). Bu kılavuza göre doz ayarlaması yapılan hastaların %68ʼinde, doz ayarlaması yapılmayan hastaların ise %47ʼsinde düzelme gözlenmiştir (27). Yaş bazı çalışmalarda bir risk faktörü olarak tanımlanmamasına karşın, 75 yaş üzeri hastalarda derece 3-4 PNʼnin daha sık geliştiğini; diyabetes mellitusun da bir risk faktörü olabileceğini belirleyen çalışmalar vardır (28,29). Yeni tanı hastalarda otolog hematopoetik kök hücre nakli öncesi indüksiyon rejimi olarak dekzametazon ile birlikte uygulanmasında %7ʼsi derece 3-4 olmak üzere %46 oranında duysal PN gelişmiştir (30). Otolog kök hücre nakli için uygun olmayan yeni tanı hastalarda bortezomibin melfalan ve prednizolon ile kombinasyonunun (VMP) etkinliğini araştıran faz 3 Vista çalışmasında PN benzer oranda, %44 (%13 derece 3) olarak belirlenmiştir (31). PN bortezomib doz ayarlaması (%22) veya kesilmesine (%11) yol açan başlıca nedendi. Ortanca 2 aylık sürede olguların %74ʼünde PN düzelmiş veya gerilemiştir. PN gelişim sıklığı dozla ilişkili bulunmuş; ortanca 45 mg/m 2 kümülatif dozda platoya ulaşılmıştır (32). PN gelişim süresi ortanca 2,3 ay olarak saptanmıştır. Başlangıçta PN bulunması, derece 2 veya üzeri PN gelişimi için tek risk faktörü olarak tanımlanmıştır (32). VMP protokolünde bortezomibin haftada 2 yerine tek doz uygulaması etkinliğinde bir azalma olmaksızın derece 3-4 duysal PN gelişim sıklığının %16ʼdan %3ʼe azalmasını sağlamıştır (33). PN nedeniyle tedavinin sonlandırılması da %15ʼden %5ʼe düşmüştür. Bortezomib uygulamasında PN gelişim sıklığını azaltan diğer bir yaklaşım da intravenöz (İV) uygulama yerine derialtı uygulama olmuştur. Nüks/dirençli MMʼlu olgularda bortezomibin standart doz uygulamasında etkinliğinde bir azalma olmaksızın derialtı uygulama ile anlamlı olarak daha az sıklıkla PN gelişmiştir (%38 ve %53, p=0,04) (34). Derece 3 ve 4 PN de derialtı uygulama ile anlamlı olarak daha az bulunmuştur (%6 ve %16, p=0,02). İlginç olarak derialtı uygulama ile gelişen nöropatilerde, İV uygulamaya göre düzelme/gerileme oranları daha yüksek saptanmıştır (35).

8 PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ 173 POEMS SENDROMUNA EŞLİK EDEN NÖROPATİ: POEMS (polinöropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammapati, deri skin değişiklikleri) sendromu genellikle osteosklerotik kemik lezyonlarının eşlik ettiği bir plazma hücre hastalığıdır (36). Paraneoplastik bir sendromdur. Akronimin içerdiği klinik özellikler dışında ekstravasküler volüm artışı, papil ödem, trombositoz, polisitemi, pulmoner hipertansiyon, Castleman hastalığı eşlik edebilen diğer bulgulardır. Nadir görülür. Mayo Klinik serisinde tüm plazma hücre hastalıkları arasında %1,4 oranında saptanmıştır (37). Patogenezinde vasküler endotelial büyüme faktörünün (VEGF) önemli bir yeri vardır; kan düzeyi belirgin yüksektir ve hastalık aktivitesi ile ilişki gösterir (36). Sendromun en önemli ve değişmez klinik özelliği kronik ilerleyici polinöropatidir. Distal, simetrik duysal nöropati olarak başlar, proksimale doğru ilerler; ardından motor tutuluş izler (1, 36). Ön planda alt ekstremiteleri etkiler. Zaman içinde kas güçsüzlüğü belirginleşir ve hastaların yarısından fazlası tekerlekli sandalyeye mahkum hale gelir. Elektrofizyolojik incelemeler aksonal dejenerasyon ve demyelinizasyon gösterir (1). Soliter plazmasitomlu, sklerotik kemik lezyonlu hastalarda lokalize radyoterapiye genellikle iyi yanıt alınır. Sistemik hastalık varlığında, performansı uygun olan hastalarda otolog hematopoetik kök hücre desteğinde yüksek doz melfalan ile çok iyi sonuçlar bildirilmiştir (38). Talidomid, bortezomib ve lenalidomid alternatif ajanlar olarak POEMS sendromunda kullanılmış ve olumlu sonuçlar elde edilmiştir (38). Otolog hematopoetik kök hücre nakli sonrası 3. ayda nörolojik düzelme başlar, ardışık 3 ayda belirgin nörolojik düzelme gözlenir (39). Yatalak hastalar 6 ayda yürüyebilir duruma gelebilir. 6 ay içinde elektromyografide de düzelmeler saptanmıştır (39). Klinik düzelme hematolojik yanıttan ziyade (M-proteinin kaybı) VEGF düzeyleri ile yakından ilişkilidir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ AL AMİLOİDOZA EŞLİK EDEN NÖROPATİ AL amiloidoz monoklonal immunglobulin fragmanlarının anormal fibriler formda hücre dışı birikimi sonucu ortaya çıkan çoklu organ hasarı ile karakterize bir klonal plazma hücre hastalığıdır (40). Periferik sinirlerde amiloid birikimine sekonder aksonal dejenerasyon sonucu gelişen nöropati AL amiloidoz hastalarının %20ʼsinde görülür (41). AL amiloidoza eşlik eden nöropati ağrılı, simetrik distal duysal veya duysal-motor PNʼdir (1). Sıklıkla otonomik nöropati de eşlik edebilir. Sinir biopsileri endonöral amiloid birikimi gösterir. Nöropati gelişimi amiloidin direkt toksik etkisi veya amiloide bağlı vasküler yetmezlik ile ilişkili olabilir (1). Melfalan/dekzametazon, yeni ajanlardan bortezomib veya lenalidomidin dekzametazon ile kombinasyonu veya performansı uygun hastalarda otolog hematopoetik kök hücre desteğinde yüksek doz melfalan ile AL amiloidozda iyi sonuçlar alınabilmektedir. Hematolojik yanıta organ yanıtının eşlik etmesi ve nöropati bulgularının düzelmesi daha geç dönemde ortaya çıkacaktır (40). WALDENSTRÖM MAKROGLOBULİNEMİSİNE EŞLİK EDEN NÖROPATİ Makroglobulinemili hastaların %5-10ʼunda PN gelişir (42,43). WMʼli hastalarda gelişen nöropatiden olguların önemli bir kısmında anti-mag

9 :3 1 HematoLog antikor aktivitesi gösteren IgM paraprotein sorumludur ve genellikle kronik demyelinizan duysal periferik nöropatiye yol açar (5,42,43). Elektrofizyolojik incelemeler demyelinizasyon, nadiren aksonal dejenerasyon gösterir (1). IgM MGʼlere eşlik eden nöropatili olguların yaklaşık 1/3ʼünde antikor aktivitesi sözkonusu değildir. Bu olguların 2/3ʼünde WM veya malign lenfoma vardır. Nöropatiye yol açan olay vaza nervosumun vasküliti, kriyoglobulin, hipervizkozite, amiloidoz veya lenfoplazmositer sinir infiltrasyonu olabilir. Polinöropati yanısıra mononörit veya multinörit klinik tablosu izlenebilir (9). WMʼne eşlik eden PN plazmafereze yanıt verebilir (1,42). NÖROPATİK AĞRI TEDAVİSİ Plazma hücre hastalıklarının tedavisi ile uğraşan hekimler günlük hekimlik pratiğinde PN ilişkili semptomlar ile sık olarak karşılaşırlar ve bunun nedeni daha önce de bildirildiği gibi bortezomib veya talidomid ile tedavi sırasında gelişen PNʼlerdir. Bortezomib ilişkili PNʼler genellikle doz ayarlaması veya tedavinin sonlandırılması ile düzelebildiğinden hastaların PN semptomları açısından yakından izlenmesi ve PN ile ilişkili ilk bulgular saptanır saptanmaz doz ayarlamalarının yapılması gerekir. Haftada iki uygulama yerine bir doz uygulama da değerlendirilmelidir. İV uygulama yerine derialtı uygulama ile daha fazla sayıda hastaya bortezomib yeterli doz yoğunluğunda uygulanabilecek görünmektedir. Talidomidin günlük 200 mgʼdan fazla dozda ve 6-12 aydan uzun sürelerle kullanılması önerilmez. Duysal PN bulguları ağrılı olmadan, motor güçsüzlük gelişmeden veya günlük aktiviteleri etkiler hale gelmeden önce doz azaltılmalı veya tedavi sonlandırılmalıdır. Bortezomibin tersine tedavi sonlandırılmaz ise talidomid ilişkili nöropati semptomları hızla artabilir ve geri dönüşsüz olabilir. Talidomid ve bortezomib için klinik veriler ve uzman görüşleri eşliğinde doz ayarlama kılavuzu Tablo 3ʼte sunulmuştur (21). Plazma hücre hastalıklarına eşlik eden PN genellikle altta yatan hastalığa yönelik tedavilere yanıt verir. Plazma hücre hastalıkları eşliğinde var olan veya tedaviye bağlı gelişen PNʼnin semptomatik tedavisine yönelik doğrudan çalışmalar olmamasına karşın, değişik ajanlar sıklıkla kullanılır. Tedavi ilişkili PN gelişimini önlemeye yönelik olarak B kompleks vitaminleri, folik asid, B6 vitamini, alfa lipoik asid, asetilkarnitin/l-karnitin, E vitamini, magnezyum, glutamin kullanılmıştır Daha düşük oranda bortezomib ilişkili derece 3 PN gelişimi bu destekleyici ajanların kullanımı ile ilişkili olabilir (19). Bortezomib metabolizmasını etkileyebildiği ve etkinliğini azaltabileceğinden yüksek doz C vitamini önerilmez (20,21). Alfa lipoik asidin bortezomib etkinliğini azaltabileceğini gösteren bulgular vardır (21). Destekleyici ajanların kullanımı yarar sağlayabilir; ancak bortezomib uygulama günlerinde kullanılmamalıdır. Nöropatik ağrının tedavisinde ilk basamak olarak gabapentin mg/gün veya alternatif olarak pregabalin mg/gün, en az 3 ay kullanılması önerilir (1,20,21). Düşük dozla başlayıp, tolere edilebilen en yüksek doz amaçlanmalıdır (21). İkinci basamakta antidepresanlardan ami veya nortriptilin mg/gün, duloksetin mg/gün; antiepileptik karbazemepin kullanılabilir (1,20,21). Kronik ağrıya karşı ek olarak tramadol ve diğer opioidlerin kullanılması önerilebilir (1,20,21). Rahat, sıkmayan ayakkabılar, sıkmayan pamuklu çoraplar, desteklenmiş terlikler giyilmesi; yatakta ayakların bası altında kalmasını önlemek

10 PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ 175 Tablo 2. Talidomid ve Bortezomib için doz ayarlama kılavuzu (21) PN skoru Derece 1 Derece 2 Derece 3 Derece 4 Talidomid Değişim yok veya %50 doz azaltımı Talidomid kesilir. PN derece 1 veya daha iyi duruma gerilerse, yarar/risk değerlendirmesi olumlu ise, %50 doz azatlımı ile tekrar başlanır Talidomid sonlandırılır. Talidomid sonlandırılır. Bortezomib Doz 1mg/m 2ʼye azaltılır veya Haftalık uygulama değerlendirilmelidir. Doz 1mg/m2ʼye azaltılır Haftalık uygulama önerilir. Bortezomib kesilir. Nöropati derece 1 veya daha iyi duruma gerilerse, eğer yarar/risk oranı olumlu ise bortezomib haftalık 0.7 mg/m 2 dozda tekrar başlanır. Bortezomib sonlandırılır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

11 :3 1 için örtülmemesi; ayaklarda kan dolaşımını desteklemek için yürüyüş yapılması; ayaklarda geçici ağrı rahatlaması sağlamak için masaj ve buzlu su ile ıslatmak önerilir (20). Ağrılı deri alanlarına lokal analjezik kremler, koka yağı gibi deri yumuşatıcı ajanlar, mentol bazlı preparatlar da lokal semptomları hafifletmek için kullanılabilir (21). Kaynaklar HematoLog 1. Silberman J, Lonial S. Review of peripheral neuropathy in plasma cell disorders. Hematol Oncol 2008;26: Kelly JJ, Kyle RA, OʼBrien PC, Dyck PJ. Prevalence of monoclonaln protein in peripheral neuropathy. Neurology 1981;31: Nemni R, Gerosan E, Piccolo G, Merlini G. Neuropathies associated with monoclonal gammapathies. Haematologica 1994;79: Vrethem M, Cruz M, Huang W, Malm C, Holmgren H, Ernerudh J. Clinical, neurophysiological and immunological evidence of polyneuropathy in patients with monoclonal gammopathies. J Neurol Sci 1993;114: Baldini L, Nobile-Orazio E, Guffanti A, Barbieri S, Carpo M, Cro L, Cesana B, Damilano I, Maiolo AT. Peripheral neuropathy in IgM monoclonal gammopathy and Waldenstromʼs macroglobulinemia: a frequent complication in elderly males with low MAG-reactive serum monoclonal component. Am J Hematol 1994;45: Rajabally YA. Neuropathy and paraproteins: review of a complex association. Eur J Neurol 2011;18: Nobile-Orazio E, Barbieri S, Baldini L, Marmiroli P, Carpo M, Premoselli S, Manfredini E, Scarlato G. Peripheral neuropathy in monoclonal gammopathy of undetermined significance: prevalence and immunopathogenetic studies. Acta Neurol Scand 1992;85: Hadden RD, Nobile-Orazio E, Sommer CL, Hahn AF, Illa I, Morra E, Sommer CL, Hahn AF, Illa I, Morra E, Pollard JD, Lunn MPT, Bouche P, Cornblath DR, Evers E, Koski CL, Léger JM, Van den Bergh P, van Doorn PA, van Schaik IV. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of paraproteinemic demyelinating neuropathies. Report of a Joint Task Force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society-- first revision. J Peripher Nerv Syst 2010;15: Decaux O, Laurat E, Perlat A, Cazalets C, Jego P, Grosbois B. Systemic manifestations of monoclonal gammopathy. Eur J Intern Med 2009;20: Ramchandren S, Lewis RA. Monoclonal gammopathy and neuropathy. Curr Opin Neurol 2009;22: Ellie E, Vital A, Steck A, Boiron JM, Vital C, Julien J. Neuropathy associated with benign anti-myelin-associated glycoprotein IgM gammopathy: clinical, immunological, neurophysiological pathological findings and response to treatment in 33 cases. J Neurol 1996;243: Dyck PJ, Low PA, Windebank AJ, Jaradeh SS, Gosselin S, Bourque P, Smith BE, Kratz KM, Karnes JL, Evans BA, et al. Plasma exchange in polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. New Engl J Med 1991;325: Oksenhendler E, Chevret S, Leger JM, Louboutin JP, Bussel A, Brouet JC. Plasma exchange and chlorambucil in polyneuropathy associated with monoclonal IgM gammopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:

12 PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ Comi G, Roveri L, Swan A, Willison H, Bojar M, Illa I, Karageorgiou C, Nobile-Orazio E, van den Bergh P, Swan T, Hughes R, Aubry J, Baumann N, Hadden R, Lunn M, Knapp M, Léger JM, Bouche P, Mazanec R, Meucci N, van der Meché F, Toyka K; Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment Group. A randomised controlled trial of intravenous immunoglobulin in IgM paraprotein associated demyelinating neuropathy. J Neurol 2002;249: Dalakas MC, Rakocevic G, Salajegheh M, Dambrosia JM, Hahn AF, Raju R, McElroy B. Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein antibody demyelinating neuropathy. Ann Neurol 2009;65: Benedetti L, Briani C, Grandis M, Vigo T, Gobbi M, Ghiglione E, Carpo M, Cocito D, Caporale CM, Sormani MP, Mancardi GL, Nobile-Orazio E, Schenone A. Predictors of response to rituximab in patients with neuropathy and anti-myelin associated glycoprotein immunoglobulin M. J Peripher Nerv Syst 2007;12: Chaudhry V, Cornblath DR, Polydefkis M, Ferguson A, Borrello I. Characteristics of bortezomib- and talidomid-induced peripheral neuropathy. J J Peripher Nerv Syst 2008;13: Plasmati R, Pastorelli F, Cavo M, Petracci E, Zamagni E, Tosi P, Cangini D, Tacchetti P, Salvi F, Bartolomei I, Michelucci R, Tassinari CA. Neuropathy in multiple myeloma treated with talidomid: A prospective study. Neurology 2007;69: Richardson PG, Xie W, Mitsiades C, Chanan-Khan AA, Lonial S, Hassoun H, Avigan DE, Oaklander AL, Kuter DJ, Wen PY, Kesari S, Briemberg HR, Schlossman RL, Munshi NC, Heffner LT, Doss D, Esseltine DL, Weller E, Anderson KC, Amato AA. Single-Agent Bortezomib in Previously Untreated Multiple Myeloma: Efficacy, Characterization of Peripheral Neuropathy, and Molecular Correlations With Response and Neuropathy. J Clin Oncol 2009;27: Mohty B, El-Cheikh J, Yakoub-Agha I, Moreau P, Harousseau JL, Mohty M. Peripheral neuropathy and new treatments for multiple myeloma: background and practical recommendations. Haematologica 2010;95: Sonneveld P, Jongen JL. Dealing with neuropathy in plasma-cell dyscrasias. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010: Glasmacher A, Hahn C, Hoffmann F, Naumann R, Goldschmidt H, von Lilienfeld- Toal M, Orlopp K, Schmidt-Wolf I, Gorschlüter M. A systematic review of phase-ii trials of talidomid monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol 2006;132: Offidani M, Corvatta L, Marconi M, Malerba L, Mele A, Olivieri A, Brunori M, Catarini M, Candela M, Capelli D, Montanari M, Rupoli S, Leoni P. Common and rare sideeffects of low-dose talidomid in multiple myeloma: focus on the dose-minimizing peripheral neuropathy. Eur J Haematol 2004;72: Mileshkin L, Stark R, Day B, Seymour JF, Zeldis JB, Prince HM. Development of neuropathy in patients with myeloma treated with talidomid: patterns of occurrence and the role of electrophysiologic monitoring. J Clin Oncol 2006;24: Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, Wen PY, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Siegel DS, Irwin D, Schuster M, Srkalovic G, Alexanian R, Rajkumar SV, Limentani S, Alsina M, Orlowski RZ, Najarian K, Esseltine D, Anderson KC, Amato AA. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J Clin Oncol 2006;24: Argyriou AA, Iconomou G, Kalofonos HP. Bortezomib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma: a comprehensive review of the literature. Blood 2008;112: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

13 :3 1 HematoLog 27. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Stadtmauer EA, Facon T, Harousseau JL, Ben-Yehuda D, Lonial S, Goldschmidt H, Reece D, Bladé J, Boccadoro M, Cavenagh JD, Boral AL, Esseltine DL, Wen PY, Amato AA, Anderson KC, San Miguel J. Reversibility of symptomatic peripheral neuropathy with bortezomib in the phase III APEX trial in relapsed multiple myeloma: impact of a dose-modification guideline. Br J Haematol 2009;144: Badros A, Goloubeva O, Dalal JS, Can I, Thompson J, Rapoport AP, Heyman M, Akpek G, Fenton RG. Neurotoxicity of bortezomib therapy in multiple myeloma: a singlecenter experience and review of the literature. Cancer 2007;110: Bang SM, Lee JH, Yoon SS, Park S, Min CK, Kim CC, Suh C, Sohn SK, Min YH, Lee JJ, Kim K, Seong CM, Yoon HJ, Cho KS, Jo DY, Lee KH, Lee NR, Kim CS; Korean Multiple Myeloma Working Party. A multicenter retrospective analysis of adverse events in Korean patients using bortezomib for multiple myeloma. Int J Hematol 2006;83: Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, Marit G, Caillot D, Mohty M, Lenain P, Hulin C, Facon T, Casassus P, Michallet M, Maisonneuve H, Benboubker L, Maloisel F, Petillon MO, Webb I, Mathiot C, Moreau P. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM phase III trial. J Clin Oncol 2010;28: San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA, Shpilberg O, Kropff M, Spicka I, Petrucci MT, Palumbo A, Samoilova OS, Dmoszynska A, Abdulkadyrov KM, Schots R, Jiang B, Mateos MV, Anderson KC, Esseltine DL, Liu K, Cakana A, van de Velde H, Richardson PG; VISTA Trial Investigators. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008;359: Dimopoulos MA, Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, Khuageva NK, Shpilberg O, Kropff M, Spicka I, Palumbo A, Wu KL, Esseltine DL, Liu K, Deraedt W, Cakana A, Van De Velde H, San Miguel JF. Risk factors for, and reversibility of, peripheral neuropathy associated with bortezomib-melphalan-prednisone in newly diagnosed patients with multiple myeloma: subanalysis of the phase 3 VISTA study. Eur J Haematol 2011;86: Bringhen S, Larocca A, Rossi D, Cavalli M, Genuardi M, Ria R, Gentili S, Patriarca F, Nozzoli C, Levi A, Guglielmelli T, Benevolo G, Callea V, Rizzo V, Cangialosi C, Musto P, De Rosa L, Liberati AM, Grasso M, Falcone AP, Evangelista A, Cavo M, Gaidano G, Boccadoro M, Palumbo A. Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients. Blood 2010;116: Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, Grishunina M, Rekhtman G, Masliak Z, Robak T, Shubina A, Arnulf B, Kropff M, Cavet J, Esseltine DL, Feng H, Girgis S, van de Velde H, Deraedt W, Harousseau JL. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol 201;12: Arnulf B, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, van de Velde H, Feng H, Cakana A, Deraedt W, Moreau P. Updated survival analysis of a randomized, phase 3 study of subcutaneous versus intravenous bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma. Haematologica 2012;97: Dispenzieri A. POEMS syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005:

14 PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ Miralles GD, OʼFallon JR, Talley NJ. Plasma-cell dyscrasia with polyneuropathy. The spectrum of POEMS syndrome. N Engl J Med 1992;327: Dispenzieri A. How I treat POEMS syndrome. Blood 2012;119: Kuwabara S, Misawa S, Kanai K, Suzuki Y, Kikkawa Y, Sawai S, Hattori T, Nishimura M, Nakaseko C. Neurologic improvement after peripheral blood stem cell transplantation in POEMS syndrome. Neurology 2008;71: Guidelines Working Group of UK Myeloma Forum; British Commitee for Standards in Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis. Br J Haematol 2004;125: Rajkumar SV, Gertz MA, Kyle RA. Prognosis of patients with primary systemic amyloidosis who present with dominant neuropathy. Am J Med 1998;104: Dimopoulos MA, Alexanian R. Waldenstromʼs macroglobulinemia. Blood 1994;83: Gertz MA, Fonseca R, Rajkumar SV. Waldenstromʼs macroglobulinemia. Oncologist 2000;5: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ