2013: 3 1. Dr. Hamdi Akan. Ankara Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye e-posta:

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2013: 3 1 Dr. Hamdi Akan Ankara Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye e-posta: akan@medicine.ankara.edu.tr Anahtar Sözcükler Multipl miyelom, İnfeksiyon MULTİPL MİYELOM VE İNFEKSİYONLAR ÖZET Multipl miyelom infeksiyon riski açısından diğer hematolojik malignitelerden faklılıklar göstermektedir. Bilinen risklerin yanı sıra son yıllarda geliştirilen yeni tedavi yaklaşımları bu hastalığı giderek daha kronik hale getirmekle kalmamış aynı zamanda hastaları yeni ve değişik infeksiyonlarla karşı karşıya bırakmıştır. Bu yazıda bu yaklaşımlar, getirdiği riskler ve korunma yöntemleri üzerinde durulacaktır. GİRİŞ Pek çok hematolojik malignitede olduğu gibi multipl miyelom da hastalığın doğası ve seyri gereği infeksiyonlara uygun ortam hazırlar ve bazen de hastalığın sonunu getiren bir infeksiyon olabilir. Her yıl yaklaşık ʼde 4-5 kişide görülen Miyelomʼda doğrudan hastalığın infeksiyona yol açmasının değişik nedenleri vardır (1,2,3). Bunlar şöyle sıralanabilir: 1. Hipogamaglobulinemi: miyelomʼlu olguların yaklaşık yarısında görülen hipogamaglobulinemi; diğer hematolojik malignitelerden farklı bir soruna yol açar. Bu hastalarda kapsüllü bakteri infeksiyonları, yani H. influenza, pnömokok, menengokok infeksiyonlarının sıklığı artar. 2. T-hücrelerinde ve NK hücrelerinde sayısal ve işlevsel bozukluklar: CD4:CD8 dengesizlikleri, Th1:Th2 oran bozuklukları gibi, 3. Dentritik hücre işlevlerinde sorunlar, 4. Renal yetmezlik sonucu immün sistemin etkilenmesi, 159

2 : Hastalığın genellikle ileri yaşlarda görülmesi nedeni ile yaşlılığa bağlı immün sistemdeki ek sorunlar, 6. Miyelom sonucu ortaya çıkan depo hastalıklarına (amiloid ve hafif zincir depolanması) bağlı çoklu organ yetmezliği. Tüm bunlar, miyelomlu hastalarda infeksiyon riskini artırsa da, klasik bir miyelom hastasında genellikle kapsüllü bakteri infeksiyonlarının sorun olması beklenir. Ancak son yıllarda, pek çok hematolojik malignitede olduğu gibi myeloma tedavisi ve bakımındaki gelişmeler, kullanılan yöntemlerin getirdiği artmış infeksiyon riski ve yaşam süresindeki uzama, beklenmedik infeksiyon sorunları ile bu hastaları karşı karşıya bırakmıştır. Yeni tanı 3107 myelomʼlu hastada erken dönem (ilk 60 gün) ölüm nedenleri araştırıldığında, erken dönem ölüm oranının %10 olduğu ve bunların %45ʼinin infeksiyondan öldüğü görülmüştür. 299 erken ölümden 135ʼi (%45) bakteriyel infeksiyonlara bağlıdır ve pnömoni en sık infeksiyon nedenidir (%66). Bunu sepsis izlemektedir (%23). Bu çalışmada dikkat çeken bulgulardan birisi de, infeksiyondan ölen hastaların ancak 11ʼnde nötropeni olmasıdır ( /L altında) (4). MULTİPL MYELOMA DA TEDAVİ NEDENİ İLE ORTAYA ÇIKAN SORUNLAR Bu başlık altında miyelomʼda kullanılan gerek konvansiyonel, gerek ise yeni tedavilerin getirdiği yükler incelenecektir. Burada önemli noktalar şunlardır: A. Genelde kullanılan değişik tedavi yaklaşımlarının getirdiği infeksiyon riski %10 civarındadır. B. Deksametazon önemli bir belirleyicidir. C. Yeni tedaviler myelomaʼda eskiden görülmeyen aspergillus, fusarium gibi fungal infeksiyonlar, sitomegalovirus (CMV), varicella zoster (HZV) ve herpes simplex (HSV) gibi viral infeksiyonlara yol açmaktadır. D. Özellikle antiviral profilaksi viral infeksiyonlara karşın çok etkili olabilmektedir. E. P. jiroveci pnömonisi (PJP) TMP+SMX profilaksisi ile önlenebilir. F. Kapsüllü bakteri infeksiyonlarına karşı aşı uygulanması, splenektomize hastalardaki kadar etkili olmamaktadır. Mutipl myelomaʼda infeksiyon riskini arttırıcı tedaviler şöyle sıralanabilir: 1. Kortikosteroidler (deksametazon) 2. Melfalan 3. Talidomid 4. Bortezomib 5. Lenalidomid 6. Kök hücre nakli 7. Destek tedavileri 1. Transfüzyon 2. Bifosfonatlar

3 MULTİPL MİYELOM VE İNFEKSİYONLAR 161 Kortikosteroidler Myeloma tedavisinin en erken kullanılan araçlarından biri olan kortikosteroidler genellikle deksametazon ya da prednizolon şeklinde şemalarda yer alır. Beklenen sorunlar myeloma değil, doğrudan kortikosteroide bağlıdır. Genellikle ciddi infeksiyon sıklığı %10ʼun altındadır. Çalışmalar 3 sonuç göstermiştir: 1. Prednizolon veya deksametazon kullanmak infeksiyon sıklığını değiştirmemektedir (5). 2. Deksametazon dozu artıkça infeksiyon sıklığı artmaktadır (6) Kortikosteroide bağlı infeksiyonlar temelde hücresel bağışıklığın bozulması nedeni ile ortaya çıkar ve eğer hastada hiperglisemi gelişirse, infeksiyon riski daha da artar. Hücresel bağışıklığın etkilenmesi nedeni ile görülen infeksiyonların çeşiti de artar. Bakteriyel infeksiyonlar (kapsüllü bakteriler, stafilokok, psödomonas vd.), viral infeksiyonlar (HSV, VZV, CMV), mantar infeksiyon (P. jiroveci, mukozal Candida) ve tüberkuloz bu spektrumda yer alır. Melfalan Melfalan genellikle prednizolon ile kullanılmaktadır ve infeksiyon riski kullanılan prednizolona bağlıdır. Melfalan bu kullanımda ek bir risk getirmemektedir. Melfalanʼın infeksiyon riskini artırma olasılığı nötropeni yapması nedeni iledir, ancak bu etki klinik olarak anlamlı değildir (5). Talidomid Talidomid T hücreleri üzerine etki eder, ancak klinik çalışma sonuçları infeksiyon riskini etkilemediği yönündedir (7-9). Bortezomib Bortezomibʼin T hücrelerine etkisi daha belirgindir ve bu etki Bortezomibʼli rejimlerde özellikle VZV infeksiyonlarının sıklığında belirgin artış şeklinde görülür. Burada önemli olan konu, VZV profilaksisi yapıldığı zaman Bortezomibʼli rejimlerin MPʼla aynı infeksiyon riskine sahip olması, yani ek bir infeksiyon riski artışı getirmemesidir (10-12) Lenalidomid Lenalidomid T hücrelerine ve dentritik hücrelere Talidomidʼe kıyasla daha baskılayıcıdır. Ciddi nötropeni oranı düşüktür. Lenalidomidʼli rejimler diğer kombinasyonlarla karşılaştırıldığında ciddi infeksiyon riski açısından önemli bir farklılık göstermezler. Lenalidomidʼli rejimlerde infeksiyon riskini arttıran Lenalidomidʼin kendisi değil, birlikte kullanılan deksametazonʼun dozudur. Deksametazon dozu arttıkça infeksiyon riski artar. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada Lenalidomid kullanılan hasta grubunda erken dönem infeksiyonlarda konvansiyonel tedavilere kıyasla bir artış olmadığı gösterilmiştir (13-16). Gerek Talidomid, gerek Bortezomib gerekse Lenalidomid klasik tedavilere kıyasla infeksiyon riski açısından multipl miyelomʼlu hastalara çeşitli farklılıklar getirmiştir: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

4 : Miyelomʼlu hastaların yaşam süreleri uzamış ve bu süreçte infeksiyonlarla karşılaşma olasılıkları artmıştır. 2. Viral infeksiyonlar artmıştır. Ancak antiviral profilaksi genelde bu risk artışının önüne geçebilmektedir. 3. Bu grup ilaçların doğurduğu başka yan etkiler, örneğin tromboembolik olaylar, kateter infeksiyonları gibi özel infeksiyonlara zemin hazırlamaktadır. 4. Refrakter veya relaps myelomaʼlı olgularda bu ilaçların kullanılması ise farklı bir durumdur ve bu koşullarda infeksiyon riskinin yüksek olacağı öngörülmelidir. Destek tedavileri Multipl myeloma hastalarında infeksiyon riskine etki edebilecek 2 destek tedavisi vardır: Bifosfonatlar Multipl myelomaʼda sık kullanılan Bifosfonatlar çene kemiği nekrozu ve osteomyeliti yapabilmektedirler ve tedavi yanıtları da pek yüz güldürücü değildir (17,18). Demir yükü Sık transfüzyonlar sonrası oluşan demir yükü infeksiyona olan doğal direnci azaltmakta, ve özellikle nakiller sonrası infeksiyon riskini arttırmaktadır. Bu nedenle nakil öncesi demir yükü artmış olan olgulara şelasyon tedavisi yararlı olabilir (19,20). Kök Hücre Nakli Gerek otolog gerekse allojeneik kök hücre naklinde infeksiyon riski diğer hematolojik nakillerden çok farklı değildir, ancak her iki nakil yaklaşımında da dikkat edilmesi geren bazı noktalar vardır (21): 1. Multipl miyelomʼun remisyona girmesi zor olduğu için, altta yatan hastalığın durumu infeksiyon riskinde belirleyicidir. 2. Allojeneik nakillerde transplanta bağlı mortalitenin yüksek olduğu ve burda infeksiyonun en belirleyici neden olduğu unutulmamalıdır. Yoğunluğu azaltılmış nakiller bu mortaliteyi azaltabilir. 3. Nakil sonrası terapötik yaklaşımlar infeksiyon riskini arttıracaktır. Kullanılan protokole bağlı olarak C. difficile, VZV, HSV, CMV ve PJP sık görülebilir. Bu nedenle özellikle allojeneik nakillerde profilaksi önem kazanmaktadır. Multipl myelomaʼda infeksiyondan korunma Korunma yüksek riskli gruplarda ve tedavilerde yararlıdır. Kapsüllü bakteriler: splenektomize hastalardan farklı olarak bu hastalarda aşılama H. influenza dışında çok olumlu sonuç vermemektedir (22,23). Bu nedenle ciprofloxacin ve amoxicillin/klavulonik asit profilaksisi yapılabilir. Bu profilaksi diğer bakteriyel infeksiyonlar için de uygundur. Ancak genelde bu hasta grubunda nötropeni primer sorun olmadığı ve bu infeksiyonlar sık olmadığı için profilaksi her hastaya gerekmez. PJP: steroid kullanan hastalarda pnömosistis her zaman sorundur ve bu hastalar için TMP-SMX haftada 2 kez, ya da hergün oral verilmelidir (24).

5 MULTİPL MİYELOM VE İNFEKSİYONLAR 163 Fungal infeksiyonlar Bu açıdan düşük riskli hasta grubu olduğu için antifungal profilaksinin gerekliliği tartışmalıdır. Kök hücre nakli yapılan hastalarda ise otolog nakilde hastanın durumuna göre Flukonazol, allojeneik nakilde ise tüm hastalarda Posakonazol profilaksisi yapılması uygundur (25). Viral infeksiyonlar Bortezomib kullananlarda HSV, HZV için profilaksi yapılmalıdır (11, 26). Talidomid veya Lanelidomid için profilaksi yapılması ise gerek HSV ve HZVʼde gerekse de CMVʼde tartışmalıdır. Bazı hastalarda (örneğin allojenik transplantasyon sonrası) CMV profilaksisi ve preemptif yaklaşım gerekebilir. Son yıllarda Zona Zoster aşısının bu gruplarda da etkili olabileceğine dair bazı sonuçlar vardır (27). H1N1 epidemilerinde ise buna yönelik profilaksi gereklidir. İmmunglobulin verilmesi yalnız hipogamaglobulinemisi (500 mg/dl altı) olup, profilaksiye rağmen infeksiyon geçirenlere yararlı olabilir (28). Özellikle humoral immunitenin etkilendiği diğer lenfoproliferatif hastalıklarda olduğu gibi Multipl myelomʼda da canlı aşılar kullanılmamalıdır. Diğer önlemler Özellikle kişisel ve fiziksel korunma önlemleri diğer immün sistemi baskılanmış hasta grupları ile aynıdır. Kaynaklar TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 1. King K. Septicaemia in patients with haematological malignant disease. Med J Aust 1980;1: Ogawara H, Handa H, Yamazaki T, Toda T, Yoshida K, Nishimoto N, Al-maʼQuol WH, Kaneko Y, Matsushima T, Tsukamoto N, Nojima Y, Matsumoto M, Sawamura M, Murakami H. High Th1/Th2 ratio in patients with multiple myeloma. Leuk Res 2005;29: Brown RD, Pope B, Murray A, Esdale W, Sze DM, Gibson J, Ho PJ, Hart D, Joshua D. Dendritic cells from patients with myeloma are numerically normal but functionally defective as they fail to up-regulate CD80 (B7 1) expression after hucd40lt stimulation because of inhibition by transforming growth factor-beta 1 and interleukin-10. Blood 2001;98: Augustson BM, Begum G, Dunn JA, Barth NJ, Davies F, Morgan G, Behrens J, Smith A, Child JA, Drayson MT. Early mortality after diagnosis of multiple myeloma: analysis of patients entered onto the United kingdom Medical Research Council trials between 1980 and 2002 Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. J Clin Oncol 2005;23: Facon T, Mary JY, Pégourie B, Attal M, Renaud M, Sadoun A, Voillat L, Dorvaux V, Hulin C, Lepeu G, Harousseau JL, Eschard JP, Ferrant A, Blanc M, Maloisel F, Orfeuvre H, Rossi JF, Azaïs I, Monconduit M, Collet P, Anglaret B, Yakoub-Agha I, Wetterwald M, Eghbali H, Vekemans MC, Maisonneuve H, Troncy J, Grosbois B, Doyen C, Thyss A, Jaubert J, Casassus P, Thielemans B, Bataille R; Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) group. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients ineligible for highdose therapy. Blood 2005;107:

6 : Rajkumar SV, Jacobus S, Callander N, Fonseca R, Vesole D, Williamns M, Abonour R, Siegel D, Greipp P. Randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed myeloma (E4A03), a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group: Analysis of response. Blood 2007;110:30a. 7. Haslett PA, Corral LG, Albert M, Kaplan G. Thalidomide costimulates primary human T lymphocytes, preferentially inducing proliferation, cytokine production, and cytotoxic responses in the CD8+subset. J Exp Med 1998;187: Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, Merla E, Capparella V, Callea V, Cangialosi C, Grasso M, Rossini F, Galli M, Catalano L, Zamagni E, Petrucci MT, De Stefano V, Ceccarelli M, Ambrosini MT, Avonto I, Falco P, Ciccone G, Liberati AM, Musto P, Boccadoro M; Italian Multiple Myeloma Network, GIMEMA. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006;367: Facon T, Mary JY, Hulin C, Benboubker L, Attal M, Pegourie B, Renaud M, Harousseau JL, Guillerm G, Chaleteix C, Dib M, Voillat L, Maisonneuve H, Troncy J, Dorvaux V, Monconduit M, Martin C, Casassus P, Jaubert J, Jardel H, Doyen C, Kolb B, Anglaret B, Grosbois B, Yakoub-Agha I, Mathiot C, Avet-Loiseau H; Intergroupe Francophone du Myélome. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99 06): a randomised trial. Lancet 2007;370: Blanco B, Pérez-Simón JA, Sánchez-Abarca LI, Carvajal-Vergara X, Mateos J, Vidriales B, López-Holgado N, Maiso P, Alberca M, Villarón E, Schenkein D, Pandiella A, San Miguel J. Bortezomib induces selective depletion of alloreactive T lymphocytes and decreases the production of Th1 cytokines. Blood 2006;107: Chanan-Khan A, Sonneveld P, Schuster MW, Stadtmauer EA, Facon T, Harousseau JL, Ben-Yehuda D, Lonial S, Goldschmidt H, Reece D, Neuwirth R, Anderson KC, Richardson PG. Analysis of herpes zoster events among bortezomib-treated patients in the phase III APEX study. J Clin Oncol 2008;26: Kim SJ, Kim K, Kim BS, Lee HJ, Kim H, Lee NR, Nam SH, Kwon JH, Kim HJ, Sohn SK, Won JH, Lee JH, Suh C, Yoon SS, Kim HJ, Kim I, Do YR, Lee WS, Joo YD, Shin HJ; Korean Multiple Myeloma Working Party. Bortezomib and the increased incidence of herpes zoster in patients with multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma 2008;8: Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, Prince HM, Harousseau JL, Dmoszynska A, San Miguel J, Hellmann A, Facon T, Foà R, Corso A, Masliak Z, Olesnyckyj M, Yu Z, Patin J, Zeldis JB, Knight RD; Multiple Myeloma (010) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;357: Weber DM, Chen C, Niesvizky R, Wang M, Belch A, Stadtmauer EA, Siegel D, Borrello I, Rajkumar SV, Chanan-Khan AA, Lonial S, Yu Z, Patin J, Olesnyckyj M, Zeldis JB, Knight RD; Multiple Myeloma (009) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007;357: Wang M, Dimopoulos MA, Chen C, Cibeira MT, Attal M, Spencer A, Rajkumar SV, Yu Z, Olesnyckyj M, Zeldis JB, Knight RD, Weber DM. Lenalidomide plus dexamethasone is more effective than dexamethasone alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma regardless of prior thalidomide exposure. Blood 2008;112:

7 MULTİPL MİYELOM VE İNFEKSİYONLAR Teh BW, Thursky KA, Sedunary R, Khot A, Slavin MA, Harrison SJ. Spectrum of Infections in Myeloma Patients treated Solely with Lenalidomide based Regimens and Autologous Stem Cell Transplantation. Abstract T ICAAC SanFrancisco Badros A, Weikel D, Salama A, Goloubeva O, Schneider A, Rapoport A, Fenton R, Gahres N, Sausville E, Ord R, Meiller T. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J Clin Oncol 2006;24: Elad S, Yarom N, Hamed W, Ayalon S, Yahalom R, Regev E. Osteomyelitis and necrosis of the jaw in patients treated with bisphosphonates: a comparative study focused on multiple myeloma. Clin Lab Haematol 2006;28: Miceli MH, Dong L, Grazziutti ML, Fassas A, Thertulien R, Van Rhee F, Barlogie B, Anaissie EJ. Iron overload is a major risk factor for severe infection after autologous stem cell transplantation: a study of 367 myeloma patients. Bone Marrow Transplant 2006;37: Porto G, de SM. Iron overload and immunity. World J Gastroenterol 2007;13: Parikh GC, Amjad AI, Saliba RM, Kazmi SM, Khan ZU, Lahoti A, Hosing C, Mendoza F, Qureshi SR, Weber DM, Wang M, Popat U, Alousi AM, Champlin RE, Giralt SA, Qazilbash MH. Autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: outcome in patients with renal failure. Eur J Haematol 2005;75: Robertson JD, Nagesh K, Jowitt SN, Dougal M, Anderson H, Mutton K, Zambon M, Scarffe JH. Immunogenicity of vaccination against influenza, Streptococcus pneumoniae and Haemoph ilus influenzae type B in patients with multiple myeloma. Br J Cancer 2000;82: Ljungman P, Nahi H, Linde A. Vaccination of patients with haematological malignancies with one or two doses of influenza vaccine: a randomised study. Br J Haematol 2005;130: Lindemulder S, Albano E. Successful intermittent prophylaxis with trimethoprim/ sulfamethoxazole 2 days per week for Pneumocystis carinii (jiroveci) pneumonia in pediatric oncology patients. Pediatrics 2007;120:e ECIL Kılavuzları. ECIL.aspx (erişim 17 Temmuz 2012). 25. De CE. Antiviral drugs in current clinical use. J Clin Virol 2004;30: Zhang J, Xie F, Delzell E, Chen L, Winthrop KL, Lewis JD, Saag KG, Baddley JW, Curtis JR. Association between vaccination for herpes zoster and risk of herpes zoster infection among older patients with selected immune-mediated diseases. JAMA 2012;308: Chapel HM, Lee M, Hargreaves R, Pamphilon DH, Prentice AG. Randomised trial of intravenous immunoglobulin as prophylaxis against infection in plateau-phase multiple myeloma. The UK Group for Immunoglobulin Replacement Therapy in Multiple Myeloma. Lancet 1994;343: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ