2013: 3 1. Dr. M. Cem Ar. İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye e-posta: Anahtar Sözcükler

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2013: 3 1 Dr. M. Cem Ar İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye e-posta: mcemar68@yahoo.com Anahtar Sözcükler Böbrek yetersizliği, multipl miyelom, tedavi BÖBREK YETERSİZLİKLİ MULTİPL MİYELOM OLGULARINDA TEDAVİ GİRİŞ Böbrek yetersizliği multipl miyeloma (MM) sıklıkla eşlik eden bir durumdur. MM hastalarında görülme sıklığı, renal yetersizlik için yapılan tanıma göre %20-50 arasında değişir (1,2). Avrupa Böbrek Birliği-Avrupa Diyaliz ve Transplantasyon Birliği kayıtlarına göre yılları arasında böbrek replasman tedavisi gören ʼe yakın hastanın %1,5ʼinde altta yatan neden MMʼdir (3). Aynı kayıtlarda diyalize bağımlı MM hastalarında ortanca sağkalım 0,91 yıl iken, MM dışı nedenlerle diyaliz gören hastalarda bu süre 4,46 yıl olarak bulunmuştur. Geniş hasta serilerinde yapılan araştırmalar, MMʼde renal yetersizliğin tümör yükü, anemi, hiperkalsemi gibi klinik bulgularla ilişkili olduğunu ve hastalarda yaşam kalitesi, sağkalım gibi parametreleri etkilediğini göstermiştir. Böbrek yetersizliği olup, yeni ilaçlar kullanılmaksızın konvansiyonel kemoterapi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda ortanca sağkalım 2 yılın altındadır (4,5) PATOGENEZ MMʼde böbrek yetersizliği, ön planda monoklonal hafif zincirlerin (lambda daha fazla olmak üzere) toksik etkisine bağlı olarak tubulointerstisyel hasar oluşturması ile ortaya çıkmaktadır. Ancak, nadiren, monoklonal proteinlerin dışında bazı etkenlerin (dehidrasyon, hiperkalsemi, hiperürisemi, infeksiyon, nefrotoksik maddeler, plazma hücre infiltrasyonu, v.b.) yol açtığı böbrek yetersizliği tablolarına da rastlanmaktadır. Bu etkenler tek başlarına veya hafif zincirlerin toksik etkilerini artırarak böbrek fonksiyon bozukluğuna 148

2 BÖBREK YETERSİZLİKLİ MULTİPL MİYELOM OLGULARINDA TEDAVİ 149 sebep olurlar. Monoklonal hafif zincirlerin böbrekte hasara yol açtığı yere göre (glomerul, tubul, interstisyum, kan damarları, v.b.) böbrek hastalığının bulgu ve belirtileri değişkenlik gösterir (Tablo 1). Böbrek hasarı riskinin idrar serbest hafif zincir düzeyi ile doğru orantılı olduğu ancak hafif zincir tipinden etkilenmediği bildirilmiştir (6). İdrarda serbest hafif zincir bulunmayan hastaların sadece %2ʼsinde böbrek yetersizliği geliştiği saptanmıştır. Normal şartlar altında, dolaşımdaki serbest hafif zincirler glomerullerden filtre edildikten sonra proksimal tubullere ulaşır. Burada endositoz yoluyla hücre içine alınan hafif zincirler lizozomlar içinde parçalanırlar. MMʼde ise artmış hafif zincir üretimi proksimal tubullerin katabolize etme kapasitesini aşar ve tubullerin içindeki hafif zincir konsantrasyonu artar. Distal tubullere geçen hafif zincirler idrarda Bence-Jones proteininin oluşmasına neden olur. Bence-Jones proteinlerinin Tamm-Horsfall mukoproteinine bağlanmasıyla oluşan kastlar (silendirler) distal tubullerde tıkanmaya, dolayısıyla böbrek fonksiyon bozukluğuna yol açar (7). ʻKast nefropatisiʼ veya ʻmiyelom böbreğiʼ olarak adlandırılan bu durum MMʼde görülen böbrek yetersizliğinin %90ʼında altta yatan nedendir. Kast nefropatisi tubuler atrofi ve tubulointerstisyel fibroz ile karakterizedir. Özellikle tubullerden salgılanan Tamm-Horsfall mukoproteinine yüksek afinite ile bağlanan hafif zincirlerin tıkayıcı intratubuler kast oluşturma potansiyelinin daha fazla olduğu ileri sürülmektedir (8). Tamm-Horsfall mukoproteinine bağlanma hafif zincirlerin değişken bölgesi üzerinden olmaktadır. Ayrıca, dehidratasyon, hiperkalsemi, asidoz ve furosemid de, kast nefropatisini hızlandıran önemli risk faktörleri TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tablo 1. Multipl miyelomda böbrek yetersizliğine yol açan durumlar Glomerul tutulumu Primer amiloidoz Monoklonal protein birikimi (hafif ve/veya ağır zincir) Monoklonal kriyoglobulinemi Tubul tutulumu Kast nefropatisi Distal tubul fonksiyon bozukluğu Proksimal tubul fonksiyon bozukluğu İnterstisyel tutulum Plazma hücre infiltrasyonu İnterstisyel nefrit Diğer sebepler Dehidratasyon Hiperürisemi Hiperkalsemi Hiperviskozite İlaçlar (NSAİİ, diüretikler, antibiyotikler, kontrast maddeler v.b.) Kısaltma: NSAİİ, non-steroid antiinflamatuar ilaç

3 :3 1 arasındadır. Bunlar, tubuller içindeki akımın yavaşlamasına, hafif zincir konsantrasyonunun artmasına ve dolayısıyla büyük hafif zincir kümelerinin oluşmasına sebep olurlar. Kast nefropatisi akut veya kronik böbrek yetersizliği şeklinde kendini gösterebilir. MMʼde ikinci sıklıkta böbrek fonksiyon bozukluğu yaratan patoloji hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, böbreğin konsantrasyon yeteneğini bozar, böbrek damarlarında vazokonstriksiyona neden olur ve diürezi artırır. Dehidratasyona ve prerenal azotemiye yol açar. Bu durum ayrıca kast nefropatisine gidişi de hızlandırır. MMʼde böbrek fonksiyon bozukluğuna yol açan bir diğer durum da, monoklonal hafif zincirlerin (veya nadiren ağır zincirlerin) amiloid [primer amiloidoz] veya amiloid dışı formlarda [immunoglobulin birikim hastalığı] glomerullerde birikmesidir (9). Amiloid kalp, karaciğer, gastrointestinal sitem gibi birçok organ yanında böbrek glomerullerinde fibriler yapı oluşturmak suretiyle birikir. Bu amorf protein Kongo-kırmızısı ile boyanır. Amiloid dışı birikim monoklonal immunoglobulin birikim hastalığı olarak da adlandırılır. Bu durum hafif veya nadiren ağır immunoglobulin zincirlerinin glomerullere çökmesiyle meydana gelir. Fibriler görünüm yoktur ve Kongo kırmızısı ile boyanmaz. Glomerulopati her iki formda da nefrotik düzeyde seçici olmayan proteinüri/ albuminüri ile karakterizedir. Bu nedenle MM hastalarında ilk değerlendirme esnasında mutlaka 24 saatlik idrarda immunelektroforez yapılması, protein, albumin ve mümkünse hafif zincirlerin kantitatif tayini önerilmektedir (10). MMʼde proksimal tubullere ulaşan yüksek miktardaki hafif zincir IL-6, TNFalfa gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımını artırarak tubul hücrelerinin parçalanmasına ve proksimal tubullerde özellikle resorbsiyon fonksiyonunun bozulmasına sebep olur (11). Edinsel Fanconi sendromu olarak adlandırılan bu durum glikozüri, hipoürisemi, hipofosfatemi, aminoasitüri ve bikarbonat kaybı ile kendini gösterir; MMʼde böbrek yetersizliğine yol açan daha Tablo 2. MDRD Formülü GFR (ml/dk/1,73 m 2 )=186 x (skr/88,4) -1,154 x yaş-0,203 [hasta kadın isex0,742] Kısaltmalar: GFR, glomerul filtrasyon hızı; skr, serum kreatinin düzeyi (mg/dl) MDRD formülü ile GFR tayini adresindeki hesap makinesi kullanılarak kolaylıkla yapılabilmektedir. Tablo 3. Kronik Böbrek Yetersizliğinin GFRʼye Göre Sınıflanması (KDIGO) Evre Tanım GFR [ml/dk/1,73m 2 ] 1 Normal veya artmış GFR ile giden böbrek hasarı 2 GFRʼde hafif düşüş ile seyreden böbrek hasarı GFRʼde orta dereceli düşüş GFRʼde ciddi düşüş Böbrek yetersizliği <15 veya diyalize bağımlı Kısaltmalar: KDIGO, Kidney Disease Improving Global Outcomes

4 BÖBREK YETERSİZLİKLİ MULTİPL MİYELOM OLGULARINDA TEDAVİ 151 nadir bir durumdur. Olguların %90ʼında kappa hafif zincir tespit edilmiştir. Osteoporoz, kemik ağrıları ve yavaş ilerleyen böbrek yetersizliği en dikkat çekici klinik bulgulardır. Ayrıca, proksimal tubullere ulaşan artmış serbest monoklonal hafif zincirlerin tubul hücreleri tarafından endositozu ile c-scr ve NF-kappa B yolaklarının etkinleştiği gösterilmiştir (12). NF-kappa Bʼnin uyardığı IL-6, TNF-alfa, MCP-1 gibi sitokinler bir taraftan miyelom hücreleri için bir büyüme faktörü görevi görürken diğer taraftan bu hücrelerin kemik iliğine yerleşmelerini kolaylaştırmaktadır. MMʼde böbrek yetersizliği değerlendirilirken, altta yatan patoloji hastalığın gidişi hakkında ipuçları verebilir. Örneğin, kast nefropatisi söz konusu olduğunda böbrek yetersizliği ileri evre hastalık ve yüksek tümör yüküne işaret ederken, amiloid veya amiloid dışı hafif zincir birikimine bağlı glomerulopatide böbrek yetersizliği ile tümör yükü arasında belirgin bir ilişki gösterilememiştir (13). Ayrıca, MMʼde böbrek yetersizliğinin geri döndürülebilir olması hastalığın prognozu açısından son derece önemlidir. Konvansiyonel kemoterapi gören hastaların yaklaşık yarısında böbrek fonksiyon bozukluğunun geri döndürülebilir olduğu, geri kalanında değişik düzeylerde böbrek yetersizliğinin devam ettiği ve hastaların yaklaşık %2-12ʼsinde diyaliz gerektiği bildirilmiştir (14). Günümüz modern tedavi yöntemleri ile olguların 2/3ʼünden fazlasında böbrek fonksiyon bozukluğunun düzelmesi mümkün görünmektedir (15). Serum kreatinin düzeyinin 4 mg/dl, 24 saatlik idrarda protein kaybının 1gʼdan az ve serum kalsiyum düzeyinin 11,5mg/dl üzerinde saptanması renal fonksiyonların geri döndürülebilir olması ile ilişkili bulunmuştur (2). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tablo 4. Akut Böbrek Yetersizliği RIFLE Kriterleri Evre Kreatinin/GFR Kriterleri İdrar Çıkış Kriterleri R(isk) I(njury) F(ailure) L(oss) E(nd-stage) skrʼde artış 50%veya GFRʼde düşüş > %25 skrʼde artış %100 veya GFRʼde düşüş> %50 skrʼde artış %200 veya GFRʼde düşüş> %75 veya en az 0,5mg/dl artış ile pkr 4,0mg/dl Böbreklerde tam fonksiyon kaybı (böbrek replasmanı tedavisi gereksinimi > 4 hafta) Son dönem böbrek hastalığı (böbrek replasmanı tedavisi gereksinimi > 3 ay) <0,5 mg/kg/sa ilk 6 saatte <0,5 mg/kg/sa ilk 12 saatte <0,3 mg/kg/sa ilk 24 saatte veya 12 saattir devam eden anüri AKI Böbrek fonksiyonlarında ani (1-7 gün içinde) ve sürekli (>24 saat) düşüş Kısaltmalar: AKI, akut böbrek hasarı [acute kidney injury]; GFR, glomerul filtrasyon hızı; skr, serum kreatinin düzeyi (mg/dl)

5 :3 1 TANIMLAR Uluslararası Miyelom Çalışma Grubunun MMʼde böbrek yetersizliğine yaklaşımı ele aldığı uzlaşı raporunda miyelomlu hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğunun standart tanım ve sınıflamalar içinde değerlendirilmesi uygun görülmüştür (10). Buna göre glomerul filtrasyon hızının MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) formülü ile hesaplanması, kronik böbrek yetersizliğinde KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) kriterlerinin, akut böbrek yetersizliği için de RIFLE (Risk, Injury [=hasar], Failure [=yetersizlik], Loss [=kayıp], End-stage [=son dönem]) veya AKIN (Acute Kidney Injury Network) sınıflamalarının kullanılması önerilmektedir (Tablo 2, 3, 4). Antimiyelom tedavi ile böbrek fonksiyonlarında görülen düzelmenin derecesi de yakın zamanda yeniden düzenlenmiştir (10). Buna göre Tablo 5ʼte verilen tahmini bazal GFR seviyelerinde en az 2 ay süre ile devam eden (kalıcı) düzelmenin boyutu tam, kısmi ve minör böbrek yanıtını tanımlamaktadır. TEDAVİ Genel Yaklaşım Renal yetersizlikli multipl miyelom hastalarında tedavinin ilk ve temel hedefi böbrek yetersizliğinin geri döndürülmesidir. Bu amaçla destek tedavi, böbrek replasman tedavileri, kemoterapi, immunomodulatör tedaviler gibi farklı yaklaşımlar uygulanmaktadır. Tedaviye başlamadan böbrek yetersizliğinin akut mu, kronik mi olduğu belirlenmeli ve yukarıda verilen formül (veya ilgili internet sayfasındaki hesap makinesi) kullanılarak MDRDʼye göre tahmini GFR hesaplanmalıdır. Kronik veya akut böbrek yetersizliği sırasıyla Tablo 3 ve Tablo 4ʼteki kriterler kullanılarak sınıflanmalıdır. Ayrıca, böbrekte primer olarak nerenin tutulduğunun belirlenmesi (glomerulopati?, tubulopati?, interstisyum?) ve böbrek yetersizliğine neden olabilecek ek faktörler (ilaç, hiperkalsemi, hiperürisemi, hiperviskozite, v.b.) olup olmadığının araştırılması gerekir. Tutulum yeri ve ek faktörler böbrek hasarının geri döndürülebilirliği hakkında ipucu sağlayabilir. Böbrekte primer tutulum yerinin belirlenmesi için bazen böbrek biyopsisi yapılması gerekebilir. Proteinürinin sadece hafif zincirden oluştuğu hastalarda böbrek biyopsisi önerilmemektedir. Ancak, böbrek yetersizliği olsun ya da olmasın nefrotik Tablo 5. Akut Böbrek Yetersizliği RIFLE Kriterleri Yanıt Bazal tgfr* (ml/dk/1,73m 2 ) En iyi KrKl yanıtı (ml/dk) TY renal <50 60 KY renal < MY renal < Kısaltmalar: KrKl, kreatinin klirensi; KY, kısmi yanıt; MY, minör yanıt; tgfr, tahmini glomerul filtrasyon hızı; TY, tam yanıt * MDRD formülüne göre hesaplanır

6 BÖBREK YETERSİZLİKLİ MULTİPL MİYELOM OLGULARINDA TEDAVİ 153 düzeyde proteinürisi olan miyelomlu hastalarda amiloidoz veya monoklonal immunoglobulin birikim hastalığı söz konusu olabileceğinden ayırıcı tanı için biyopsi önem kazanmaktadır. Bu durumda öncelikle amiloid birikiminin var olup olmadığını anlamak için bir ʻfat padʼ [yağ yastıkçığı] biyopsisi yapılabilir. Amiloid gösterilememesi halinde rektal biyopsi alınmalı; onun sonucu da negatifse böbrekteki patolojinin (amiloid?, monoklonal immunoglobulin birikimi?, başka nedene bağlı bir glomerulopati?) aydınlatılması açısından böbrek biyopsisi yapılmalıdır. Böbrek yetersizliği tablosu içinde başvuran hastalarda söz konusu adımlar ve sınıflamalar önemli olmakla birlikte, daha yaşamsal öneme sahip olan konu en doğru tedaviye en kısa süre içinde başlanmasıdır. Bazen tetkikler için kaybedilen zaman böbrek hasarının geri döndürülemez/düzeltilemez bir evreye girmesiyle sonuçlanabilir. Destek Tedavi Akut böbrek yetersizliği tablosu içinde başvuran hastalarda hidratasyon en önemli adımlardan biridir. Ancak hidratasyon, böbrek yetersizliğine neden olan hafif zincir konsantrasyonunun düşürülmesinde tek başına yeterli değildir; mutlaka antimiyelom tedavi eklenmelidir. Böbrek yetersizliği söz konusu olduğundan antimiyelom tedavi böbrek yoluyla atılan ajanlar içermemeli, gerekiyorsa doz ayarlamasına gidilmelidir. İdrar alkalinizasyonu da renal fonksiyonların düzelmesine yardımcı olabilir. Hiperkalsemisi olan hastalarda kalsiyum düzeylerinin normal sınırlara çekilmesi böbrek yetersizliğinin ilerlemesini önleyebilir. Hafif düzeyde kalsiyum yüksekliğinde sadece hidratasyon yeterli olabilir; orta dereceli veya ciddi hiperkalsemide ise steroid ilk seçenektir. Bu hastalarda kalsiyum düzeylerini düşürmek için bifosfonatların kullanılması böbrek yetersizliğinin artmasına ve semptomatik hipokalsemi gelişmesine yol açabileceğinden önerilmez. Benzer şekilde diüretikler, non-steroid antiinflamatuar ilaçlar, antibiyotikler (örn: aminoglikozitler) ve kontrast maddeler gibi böbrek yetersizliğini artırabilecek ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır. Hidratasyon ve steroid kullanımı sonrasında kreatinin düzeylerinde düşüş gözlendikten sonra doz ayarı yapılarak bifosfonatlar uygulanabilir. Ayrıca böbrek yetersizliğinin ilerlemesine yol açabilecek enfeksiyonların hızla tanınıp tedavi edilmesi önemlidir. Yerine Koyma Tedavileri TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Diyaliz Anüri ve son dönem böbrek yetersizliği tablosu içinde başvuran hastalarda diyaliz tedavinin önemli bir ögesidir. Diyalize bağımlı böbrek fonksiyon bozukluğu olan multipl miyelom hastalarının yaklaşık üçte biri tanıyı takip eden ilk iki ay içinde kaybedilirler (16). Geri kalan hastalarda diyaliz ve antimiyelom tedavi ile iki yıla varan sağkalım elde edilebilmektedir (4,5). Uzun dönem sağkalım sonuçları açısından periton diyalizi ile hemodiyaliz açısından belirgin bir fark saptanmamıştır (17,18). Periton diyalizi yapılan hastalarda bakteriyel peritonit açısından dikkatli olunmalıdır. Yakın zamanlarda hafif zincirleri dolaşımdan temizleyen bir diyaliz filtresi ile yapılan çalışmalar ümit vaat etmiştir ancak bu yöntemin daha fazla hasta içeren çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir (19).

7 :3 1 Plazma değişimi Plazmaferez veya plazma değişimi hafif zincirlerin dolaşımdan uzaklaştırılması amacıyla kullanılması düşünülebilecek bir yöntemdir. Ancak, diyaliz gerektirecek boyutta böbrek yetersizliği bulunan hastalarda serum serbest hafif zincir düzeyinin plazmaferez yoluyla azaltılmasının olumlu yönde bir getirisi olmadığı gösterildiğinden bu yöntem standart olarak önerilmemektedir (20). Yine de oligürik olmayan fakat ilerleyici böbrek yetersizliği bulunan bazı hastalarda kemoterapi, zorlu diürez yanında 3-4 günde bir toplam 4-5 kez yapılan plazmaferezin yararlı olabileceği yönünde bazı uzman görüşleri mevcuttur (11). Bu hastalarda plazma değişiminin 5 litre izotonik içinde %5ʼlik albümin solüsyonu ile yapılması, her seanstan sonra enfeksiyon profilaksisi açısından intravenöz immunoglobulin verilmesi önerilmektedir. Kemoterapi/Yeni ilaçlar Böbrek yetersizliğinin geri döndürülebilmesi kısmen hastalığın kontrol altına alınmasına bağlıdır. Bu nedenle mümkün olan en kısa sürede miyeloma yönelik tedavi başlanmalıdır. Tedavi seçiminde renal yolla atılmayan ilaçların tercih edilmesi önem taşır. Melfalan gibi alkilleyici ilaçlar bu nedenle ilk seçenek olarak önerilmemektedir. Yüksek doz deksametazon içeren rejimler kısa sürede (4-6 hafta) hafif zincir konsantrasyonunda düşüşe yol açarak özellikle akut böbrek yetersizliği tablosu ile başvuran hastaların böbrek fonksiyonlarında düzelme sağlar. Akut böbrek yetersizliği ile gelen yeni tanı MM hastalarında yüksek doz deksametazon içeren rejimlerle yapılan kemoterapinin hastaların %73ʼünde böbrek yetersizliğinde farklı düzeylerde düzelme ile sonuçlandığı bildirilmiştir (15). Aynı çalışmada yüksek doz deksametazonun yanına kemoterapi yerine talidomid ve/veya bortezomib gibi yeni ilaçların eklenmesiyle böbrek fonksiyonlarında daha kısa sürede düzelme sağlanabildiği gösterilmiştir (0,8 aya karşılık 3 ay, p=0,005). Uzun yıllar vinkristin, doksorubisin ve deksametazon (VAD) veya tek başına yüksek doz deksametazon renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilk seçenek tedavi olarak tercih edilmiştir; ancak günümüzde kullanıma giren yeni ilaçların (± deksametazon) böbrek fonksiyonlarının geri döndürülebilmesi açısından daha etkili olduğu gösterilmiştir. Talidomidin renal yetersizlikteki kullanımına dair veriler nispeten kısıtlıdır. Mevcut sonuçlar talidomidin böbrek hasarının geri döndürülmesinde etkin olduğunu düşündürmektedir. Etkinlik talidomide yanıtlı miyelom hastaları için söz konusudur (21). Serum kreatinin düzeyi 3 mg/dl ve üzerinde olan hastalarda kullanıldığında talidomide bağlı nörotoksisite, bradikardi, konstipasyon, letarji gibi yan etkilerin daha belirgin olduğu belirtilmiştir (22). Ayrıca, özellikle diyalize giren hastalarda talidomid ile ölümcül hiperpotasemi gelişimi bildirilmiştir (23). Bortezomib karaciğerde metabolize olan bir proteazom inhibitörüdür. Bu nedenle böbrek yetersizliği olan hastalarda tam dozda kullanılabilir. Farmakokinetiği renal fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Bu durum diyalize bağımlı hastalar için de geçerlidir. Ancak bu hasta grubunda ilaç uygulamalarının diyaliz sonrası yapılmasına dikkat edilmelidir. Bortezomibin nüks/dirençli MM hastalarında yüksek doz deksametazon ile karşılaştırıldığı APEX çalışmasında genel sağkalım oranlarının böbrek yetersizliği varlığından

8 BÖBREK YETERSİZLİKLİ MULTİPL MİYELOM OLGULARINDA TEDAVİ 155 bağımsız olarak bortezomib lehine daha iyi olduğu gösterilmiştir (24). Ayrıca böbrek yetersizliği olan hastalarda bortezomibe bağlı yan etki sıklığında bir artış gözlenmemiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan 117 MM hastasında bortezomible elde edilen sonuçları geriye dönük irdeleyen bir başka çalışmada hastaların %41ʼinin renal fonksiyonlarında ortalama 2,3 ay sonunda düzelme olduğu saptanmıştır (25). Bortezomibin doksorubisin ve deksametazonla birlikte kullanıldığı bir diğer çalışmada ise renal fonksiyon bozukluğu olan hastaların %62ʼsinde belirgin düzelme saptanmıştır (26). Yayınlanan bu ve benzeri birçok veri renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda bortezomibin güvenle kullanılabileceğini ve böbrek yetersizliğinin düzeltilmesinde tek başına yüksek doz deksametazona nazaran daha etkili olduğunu kanıtlamıştır. Bortezomibin IL-6 ve vasküler endotelyal büyüme faktörünü (VEGF) inhibe ettiği ayrıca c-srcʼyi baskılayarak NF-kappa B yolağını baskıladığı bilinmektedir (27,28). Bu etki mekanizmasının hafif zincir endositozu ile etkinleşen sitokin salınımını baskılayarak hem böbrek yetersizliğinin düzelmesini hem de miyelomun kontrol altına alınmasını sağladığı düşünülmektedir (12). Lenalidomid ikinci kuşak immunomodulatör ilaç (İMİD) grubundan bir talidomid analoğudur. Deksametazon ile kombinasyonu gerek nüks/dirençli gerekse yeni tanı MMʼde etkin bulunmuştur. Ancak lenalidomidin ağır böbrek yetersizlikli hastalardaki kullanımı ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Böbrek yoluyla atılıyor olması sebebiyle klinik çalışmaların hemen hepsinde kreatinin değeri 2,5 mg/dl ve üzeri olan hastalar dışlanma ölçütü olarak belirlenmiştir. Hafif düzeyde böbrek yetersizliği olanlarda lenalidomid kullanılabilmekle beraber trombositopeniye yol açma olasılığı daha yüksek bulunmuştur. Bir başka çalışmada, kreatinin klirensi 40ml/dkʼdan daha az olan hastalarda 3./4. derece miyelosupresyon görülme sıklığının yüksek olması sebebiyle doz azaltımı gereksinimi doğmuştur (29) Bu nedenle böbrek yetersizliği olan hastalarda lenalidomid kullanırken kreatinin klirensinin 50ml/dk altında olduğu durumlarda: ml/dk için 10mg/gün, 30ml/dk altında olup diyalize girmeyenler için 15mg iki günde bir, diyalize bağımlı hastalarda ise 5mg/gün (diyaliz günlerinde diyaliz sonrası) olacak şekilde doz modifikasyonu önerilmiştir. Nüks/dirençli MM hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonunun tek başına deksametazonla karşılaştırıldığı MM-009 ve MM-010 çalışmalarının ortak bir alt grup analizinde ağır böbrek yetersizliği olan hastalar dışındaki böbrek yetersizlikli hastaların toplam sağkalım, progresyonsuz sağkalım ve progresyona kadar geçen süre verilerinde böbrek yetersizliği olmayan gruptan farklı olmadıkları bulunmuştur (30). Hastaların %68ʼinin kreatinin klirens değerlerinde en az bir seviye yükselme kaydedilmiştir. Diyalize bağımlı 15 hastanın lenalidomid-deksametazon sonrası durumlarının irdelendiği bir başka çalışmada hastaların %57ʼsinde böbrek fonksiyonlarında düzelme tespit edilmiştir; bir hasta ise diyalizden bağımsız hale gelmiştir (31). Sonuç olarak böbrek yetersizlikli hastalarda ilaç tedavisi olarak tek başına yüksek doz deksametazon veya yüksek doz deksametazon ile kombine rejimler kullanılmalıdır. Mevcut veriler ışığında en iyi sonuçlar bortezomib ve yüksek doz deksametazon kombinasyonu ile sağlanmaktadır. Bu nedenle geri ödeme koşullarının uygun olduğu ülkelerde böbrek yetersizliği ile başvuran yeni tanı MM hastalarında ilk seçenek tedavi bortezomib yüksek doz kombinasyonu TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

9 :3 1 olmalıdır. Bortezomibin 21 günde bir 1,3mg/m 2 /gün dozunda [1.,4.,8. ve 11. günlerde] deksametazonla birlikte [20mg/gün 1.-2., 4.-5., ve günlerde] kullanımı önerilmektedir (10). Ülkemizde makalenin yazıldığı tarih itibarı ile bortezomibin del13 mutasyonu olmayan 65 yaş altı hastalarda birincil dize kullanımı ruhsatlı olmadığından; bu hasta grubunda böbrek yetersizliği nedeniyle kullanımı ancak endikasyon dışı ilaç başvurusu ile sağlanabilir. Bir diğer seçenek tek başına yüksek doz deksametazon veya VAD rejimi ile tedaviye başlanmasıdır. Talidomidin renal yetersizlikli MM hastalarında kullanımı hakkında yeterli kanıta dayalı veri yoktur. Lenalidomid doz ayarlamalarına dikkat edilerek bortezomibe dirençli hafif-orta dereceli böbrek yetersizliği olan miyelomlu hastalarda kullanılabilir. Ancak, lenalidomidin böbrek yetersizliği ile ilgili doz ayarlamalarının ön planda farmakokinetik çalışma sonuçlarına dayandığı unutulmamalı ve renal yetersizlikli hastalarda yapılan klinik çalışmaların sonuçları beklenmelidir. Yüksek kreatinin ile başvuran yeni tanı MM hastalarında yeni ilaçların (talidomid, lenalidomid, bortezomib) ilk dize kullanımı ile böbrek fonksiyon bozukluğunun artık kötü prognostik faktör olmaktan çıktığı ileri sürülmektedir (32). Kemosensitif olan ancak yanıtın kalıcı olmadığı 60 yaş altı performans durumu iyi hastalarda yüksek doz kemoterapi/otolog kök hücre nakli bir seçenek olabilir. Deneyimli merkezlerden yapılan yayınlarda, otolog nakil sonrası böbrek fonksiyon düzeylerinde başlangıca göre %25 düzelme görüldüğü ve transplant ilişkili mortalitenin düşük (%4) olduğu bildirilmiştir (33). Kaynaklar 1. Winearls CG. Acute myeloma kidney. Kidney Int 1995;48: Bladé J, Fernández-Llama P, Bosch F, Montolíu J, Lens XM, Montoto S, Cases A, Darnell A, Rozman C, Montserrat E. Renal failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution. Arch Intern Med 1998;158: Tsakiris DJ, Stel VS, Finne P, Fraser E, Heaf J, de Meester J, Schmaldienst S, Dekker F, Verrina E, Jager KJ. Incidence and outcome of patients starting renal replacement therapy for end-stage renal disease due to multiple myeloma or light-chain deposit disease: An ERA-EDTA Registry study. Nephrol Dial Transplant 2010;25: Augustson BM, Begum G, Dunn JA, Barth NJ, Davies F, Morgan G, Behrens J, Smith A, Child JA, Drayson MT. Early mortality after diagnosis of multiple myeloma: Analysis of patients entered onto the United kingdom Medical Research Council trials between 1980 and 2002 Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. J Clin Oncol 2005;23: Eleutherakis-Papaiakovou V, Bamias A, Gika D, Simeonidis A, Pouli A, Anagnostopoulos A, Michali E, Economopoulos T, Zervas K, Dimopoulos MA; Greek Myeloma Study Group. Renal failure in multiple myeloma: Incidence, correlations, and prognostic significance. Leuk Lymphoma 2007;48: Drayson M, Begum G, Basu S, Makkuni S, Dunn J, Barth N, Child JA. Effects of paraprotein heavy and light chain types and free light chain load on survival in myeloma: an analysis of patients receiving conventional-dose chemotherapy in Medical Research Council UK multiple myeloma trials. Blood 2006;108: Cohen G, Hörl WH. Free immunoglobulin light chains as a risk factor in renal and extrarenal complications. Semin Dial 2009;22:

10 BÖBREK YETERSİZLİKLİ MULTİPL MİYELOM OLGULARINDA TEDAVİ Sanders PW, Booker BB. Pathobiology of cast nephropathy from human Bence Jones proteins. J Clin Invest 1992;89: Buxbaum JN, Chuba JV, Hellman GC, Solomon A, Gallo GR. Monoclonal immunoglobulin deposition disease: light chain and light and heavy chain deposition diseases and their relation to light chain amyloidosis. Clinical features, immunopathology, and molecular analysis. Ann Intern Med 1990;112: Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, Leung N, Ludwig H, Jagannath S, Niesvizky R, Giralt S, Fermand JP, Bladé J, Comenzo RL, Sezer O, Palumbo A, Harousseau JL, Richardson PG, Barlogie B, Anderson KC, Sonneveld P, Tosi P, Cavo M, Rajkumar SV, Durie BG, San Miguel J. Renal Impairment in Patients With Multiple Myeloma: A Consensus Statement on Behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2010;28: Dimopoulos MA, Kastritis E, Rosinol L, Bladé J, Ludwig H. Pathogenesis and treatment of renal failure in multiple myeloma. Leukemia 2008;22: Ying WZ, Wang PX, Aaron KJ, Basnayake K, Sanders PW. Immunoglobulin light chains activate nuclear factor-kappab in renal epithelial cells through a Srcdependent mechanism. Blood 2011;117: Sakhuja V, Jha V, Varma S, Joshi K, Gupta KL, Sud K, Kohli HS. Renal involvement in multiple myeloma: A 10-year study. Ren Fail 2000;22: Clark AD, Shetty A, Soutar R. Renal failure and multiple myeloma: pathogenesis and treatment of renal failure and management of underlying myeloma. Blood Rev 1999;13: Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M, Gika D, Matsouka C, Barmparousi D, Grapsa I, Psimenou E, Bamias A, Dimopoulos MA Reversibility of renal failure in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with high dose dexamethasone-containing regimens and the impact of novel agents. Haematologica 2007;92: Torra R, Bladé J, Cases A, López-Pedret J, Montserrat E, Rozman C, Revert L. Patients with multiple myeloma requiring long-term dialysis: presenting features, response to therapy, and outcome in a series of 20 cases. Br J Haematol 1995;91: Korzets A, Tam F, Russell G, Feehally J, Walls J. The role of continuous ambulatory peritoneal dialysis in end-stage renal failure due to multiple myeloma. Am J Kidney Dis 1990;16: Shetty A, Oreopoulos DG. Continuous ambulatory peritoneal dialysis in end-stage renal disease due to multiple myeloma. Perit Dial Int 1995;15: Hutchison CA, Cockwell P, Reid S, Chandler K, Mead GP, Harrison J, Hattersley J, Evans ND, Chappell MJ, Cook M, Goehl H, Storr M, Bradwell AR. Efficient removal of immunoglobulin free light chains by hemodialysis for multiple myeloma: in vitro and in vivo studies. J Am Soc Nephrol 2007;18: Clark WF, Stewart AK, Rock GA, Sternbach M, Sutton DM, Barrett BJ, Heidenheim AP, Garg AX, Churchill DN; Canadian Apheresis Group. Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure: A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2005;143: Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Cangini D, Tacchetti P, Tura S, Baccarani M, Cavo M. Thalidomide alone or in combination with dexamethasone in patients with advanced, relapsed or refractory multiple myeloma and renal failure. Eur J Haematol 2004;73: Pineda-Roman M, Tricot G. High-dose therapy in patients with plasma cell dyscrasias and renal dysfunction. Contrib Nephrol 2007;153: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

11 : Harris E, Behrens J, Samson D, Rahemtulla A, Russell NH, Byrne JL. Use of thalidomide in patients with myeloma and renal failure may be associated with unexplained hyperkalaemia. Br J Haematol 2003;122: San-Miguel JF, Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T, Harousseau JL, Ben-Yehuda D, Lonial S, Goldschmidt H, Reece D, Bladé J, Boccadoro M, Cavenagh JD, Neuwirth R, Boral AL, Esseltine DL, Anderson KC. Efficacy and safety of bortezomib in patients with renal impairment: results from the APEX Phase 3 study. Leukemia 2008;22: Morabito F, Gentile M, Ciolli S, Petrucci MT, Galimberti S, Mele G, Casulli AF, Mannina D, Piro E, Pinotti G, Palmieri S, Catalano L, Callea V, Offidani M, Musto P, Bringhen S, Baldini L, Tosi P, Di Raimondo F, Boccadoro M, Palumbo A, Cavo M. Safety and efficacy of bortezomib-based regimens for multiple myeloma patients with renal impairment: a retrospective study of Italian Myeloma Network GIMEMA. Eur J Haematol 2010;84: Ludwig H, Adam Z, Hajek R, Greil R, Tóthová E, Keil F, Autzinger EM, Thaler J, Gisslinger H, Lang A, Egyed M, Womastek I, Zojer N. Light chain-induced acute renal failure can be reversed by bortezomib-doxorubicin-dexamethasone in multiple myeloma: results of a Phase II study. J Clin Oncol 2010;28: Hideshima T, Ikeda H, Chauhan D, Okawa Y, Raje N, Podar K, Mitsiades C, Munshi NC, Richardson PG, Carrasco RD, Anderson KC. Bortezomib induces canonical nuclear factor-kappab activation in multiple myeloma cells. Blood 2009;114: Petrucci MT, Ricciardi MR, Gregorj C, Ciapponi L, Savino R, Ciliberto G, Tafuri A. Effects of IL-6 variants in multiple myeloma: growth inhibition and induction of apoptosis in primary cells. Leuk Lymphoma 2002;43: Dimopoulos MA, Christoulas D, Roussou M, Kastritis E, Migkou M, Gavriatopoulou M, Matsouka C, Mparmparoussi D, Psimenou E, Grapsa I, Efstathiou E, Terpos E. Lenalidomide and dexamethasone for the treatment of refractory/relapsed multiple myeloma: Dosing of lenalidomide according to renal function and effect on renal impairment. Eur J Haematol 2010;85: Dimopoulos M, Alegre A, Stadtmauer EA, Goldschmidt H, Zonder JA, de Castro CM, Masliak Z, Reece D, Olesnyckyj M, Yu Z, Weber DM. The efficacy and safety of lenalidomide plus dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma patients with impaired renal function. Cancer 2010;116: Roig M, Ibanez A, Garcia I, Vera Juan A, Aguilar C, del Campo R, Gonzalez N, Martínez R, Palomera L, Picon I, Rodríguez JN, Sanz MA, Rubia J. Activity and safety of lenalidomide and dexamethasone in multiple myeloma patients with advanced renal failure: A Spanish multicenter retrospective study. Blood 2009; (suppl; abstr 1886) 114: Eleftherakis-Papapiakovou E, Kastritis E, Roussou M, Gkotzamanidou M, Grapsa I, Psimenou E, Nikitas N, Terpos E, Dimopoulos MA. Renal impairment is not an independent adverse prognostic factor in patients with multiple myeloma treated upfront with novel agent-based regimens. Leuk Lymphoma 2011;52: Parikh GC, Amjad AI, Saliba RM, Kazmi SM, Khan ZU, Lahoti A, Hosing C, Mendoza F, Qureshi SR, Weber DM, Wang M, Popat U, Alousi AM, Champlin RE, Giralt SA, Qazilbash MH. Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15: