Multipl Skleroz. Dr. Aksel. Siva Nöroloji Anabilim Dalı

Transkript

1 Multipl Skleroz Dr. Aksel Siva Nöroloji Anabilim Dalı İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp p Fakültesi

2 MS tarihçesi Augustus d'este * ( ) 12/1822 Optik nörit 01/1826 Diplopi 10/1827 Paraparezi RR + sekelli düzelen ataklar; o Progresif dönem Sp.paraparezi, enkontinans, ellerde güç & beceri kaybı EDSS 10 * McDonald, Multiple Sclerosis, 2002

3 MS tarihçesi - histopatoloji Carswell, 1838 Adı konmamış ilk MS li hastanın patolojik bulgularının yayınlanması Cruveilhier, Patoloji fasikülleri, , Paris MS le uyumlu ilk fasikül 1841 Optik atrofi, progresif parapleji, tremor, fleksör spazmlar...

4 MS tarihçesi Charcot MS in, miyelinin öncelikli tutulduğu, aksonun göreceli korunduğu, inflamatuar-demiyelinizan özellikte bir hastalık olduğu kavramı 14 Mart 1868

5 MS tarihçesi Charcot Klinik Ataklarla seyretme özelliği, Intansiyonel tremor, ON, ataksi,.. manik-depresif semptomlar, patolojik gülme ve ağlama... Serebral, spinal, ve karışık formlar Klinik (hafif) ve patolojik (ağır) bulgular arasında tutarsızlık!!!

6 MS tarihçesi Charcot Fizyoloji Miyelinin hasara uğradığı sinirlerde iletinin olabileceği anlayışı Patoloji makroskopiden mikroskopik patolojiye perivasküler hücre infiltr. plaklar, aktif demiyelinz. lezyonlarda makrofajlar,...

7 MS Epidemiyolojisi

8 MS Epidemiyolojisi Multipl Skleroz Kim? Ne zaman? Nerede? Niçin? Nasıl?

9 MS Epidemiyolojisi Kim? Beyaz ırk Kadın Genç Ailesinde MS li (+) Ilıman & soğuk iklim kuşağında Sosyo-kültürel düzeyi iyi

10 MS Epidemiyolojisi Ne zaman? >> yaş arası (2-70 arası her yaş!!!) Ort. Başlangıç yaş aralığı: (kadınlarda biraz daha erken!)

11 MS Epidemiyolojisi - MS ile yerel karşılaşma riski - Risk Kurtzke Pyrse-Phillips Lauer (prevalans) Düşük 0-4 < Orta Yüksek > 30 > Çok yüksek > 100

12 MS Epidemiyolojisi - Avrupa insidans prevelans İngiltere B.K. 2-5 / (-219) / İskandinav ülkeleri 2-5 / / Almanya (Almanlar) / / İtalya 3.3 / / Bulgaristan 39.3/ Yunanistan / / Türkiye 3.48 / / *Bauer,1987; Sadovnick,1993; Lauer;1994 ; Rothwell,1998; Çelik, 2003

13 MS & GÖÇ 60 / 10 5 <15 yaş 30 / 10 5 >15 yaş / 10 5

14 MS & GÖÇ

15 MS EPİDEMİYOLOJİSİ Genetik mi? Çevre mi? 45 o 35 o 30 o Kuzey ABD: x 10-5 Sicilya: 53 x x 10-5 Güney ABD: x 10-5 Malta: 4 x 10-5

16 MS EPİDEMİYOLOJİSİ - Genetik Etki - 1., 2. ve 3. derece akrabaları arasında MS li biri bulunan bir kişide MS gelişme riski X 5-50 (ör: prev. 100/10 5 olsa bile, max.risk: %5) Ailesel MS en çok aynı kuşak içinde, ( >kardeşler >> sonra anne kız >baba -kız) Sadownick, 1994; Robertson, 1996

17 MS EPİDEMİYOLOJİSİ - Genetik Etki - İkizlerde MS birlikteliği Monozigot Dizigot ikiz olmayan kardeşler Ebers et al, /27 (%25.9) 1/43 (%2.3) %1.9 Sadovnick et al, /26 (%30.8) 2/43 (%4.7) %5.1 Mumford et al, /44 (%25) 2/61 (%3.3) Kinnunen et al, /7 (%28.6) 0/6 Heltberg & Holm, /19 (%21.1) 1/28 (%3.6) French Res.Group, /17 (%5.9) 1/37 (%2.7)

18 MS EPİDEMİYOLOJİSİ -ikizçalışmaları- MS li ikizin asemptomatik kardeşinde MRG * 32 çift 21 MZ 4/21 MR (+) %19 11 DZ 1/11 MR (+) % 9 * Sadovnick et al, 1993

19 Subklinik /Asemptomatik (nonfazik) - MS MS lilerin asemptomatik aile fertlerinde; MRG de MS le uyumlu görüntü BOS ta OCB (+) EP de ileti uzaması Non-MS 2540 nekropsinin 5 inde MS le uyumlu değişikler (Gilbert & Sadler, 1983) Tanısı konmuş her bir MS li için tanısı konmamış bir veya iki MS li var!

20 MS te Tanı Kriterleri Schumacher et al, 1965 değişik zamanlarda, MSS nin değişik yerlerinde ortaya çıkan lezyonların yol açtığı hastalık Poser et al, paraklinik ve laboratuar kanıtların varlığı (BT, EP, & BOS-OCB/IgG ) McDonald et al, 2001; Gözden geçirilmiş McDonald, Polman et al, 2005 zaman ve uzay içinde (MSS nin değişik yerlerinde) dağılımın MRG ile gösterilmesi / desteklenmesi...

21 MS te MRG MRG Tanıya katkı -Görüntüleme ile ilişkili kriterler Kontrast (Gd) tutulumu Hastalık aktivitesi - BBB yıkımı Seri MRG incelemeleri Hastalık aktivitesi klinik gözlenenden daha sık Klinik sessiz olan hastalığın morfolojik olarak & üçlü Gd enj. ile aktif olduğunun gösterilmesi MS süreklilik gösteren bir hastalık; multifazik/progressif

22 MS te MRG Klinik izole MSS sendromlarında, MSS de yaygın etkilenmenin & Gd tutulumunun gösterilmesi monofazik-monosemptomatik hastalıkta morfolojik olarak multifazik / multifokal davranış... MR Spektroskopi & MTR & DW-MRG Lezyonların histopatolojisi ile ilişki - aksonal etkilenme Normal görünümlü beyaz cevherin patolojisi, vd Hastalığın farklı formlarında farklı görünümler PPMS te daha az lezyon, daha az Gd tutulumu / Balo s Konsantrik sklerozu / tm-benzeri görünümler / vd. farklı etyopatogenez?

23 Subklinik MS I.A K

24 Subklinik MS? I.A K

25 MS Spektrumu Klinik izole MSS sendromları -ON

26 MS Spektrumu Klinik izole MSS sendromları -Miyelit

27 Neuromiyelitis Optica klinik tanı kriterleri* Mutlak hepsinin varlığı koşul: Optik nörit Akut miyelit Optik sinir ve medulla sp. dışında demyelinizan hastalık Destekleyici (bir major veya iki minor kriter) Major Başlangıçta (-) / MS le uyumlu olmayan MRG Spinal-MRG de lezyon üç vertebral segment BOS pleiositozu > 50x10 6 lökosit/l veya > 5x10 6 nötrofil/l Minor Bilateral optik nörit Ağır optik nörit, en az bir gözde kalıcı GK < 20/200 Bir ekstremitede güç kaybı * Wingerchuk et al. The clinical course of neuromyelitis optica. Neurology 1999

28 Neuromiyelitis Optica NMO Devic hastalığı: Ağır klinik defisit; Uzun spinal lezyon; Beyinde lezyon az/yok; BOS OCB (-)! Klinik tipleri: Monofazik 5 yıllık yaşam beklentisi % 90 spinal tutulumu izleyen ilk ay içinde bilateral ON gelişimi Relapsing 5 yıllık yaşam beklentisi % 68 ON ile spinal tutulum arasında daha uzun zaman; kadın; geç yaşta başlangıç; başka oto-immün hastalık birlikteliği

29 MS Spektrumu Devic s Neuromiyelitis Optica Optiko-spinal MS! A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis Vanda A Lennon, Dean M Wingerchuk, Thomas J Kryzer, Sean J Pittock, Claudia F Lucchinetti, Kazuo Fujihara, Ichiro Nakashima, Brian G Weinshenker Lancet 2004; 364:

30 Neuromyelitis Optica MS Spektrumu ve NMO otoantikorlar * / ** NMO klinik tanı (+) & NMO IgG otoant (+) % 73 NMO olasılığı (+) & NMO IgG otoant (+) % 46 MS klinik tanı (+) & NMO IgG otoant (+) % 0 Japon OSMS & NMO IgG otoant (+) % 58 *Vanda A. Lennon et al, 2004

31 Neuromyelitis Optica IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel Vanda A. Lennon,Thomas J.Kryzer,Sean J. Pittock, A.S. Verkman, Shannon R. Hinson Department of Immunology, Department of Neurology, and Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN 55905, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco, CA Neuromyelitis optica (NMO) is an inflammatory demyelinating disease that selectively affects optic nerves and spinal cord. It is considered a severe variant of multiple sclerosis (MS), and frequently is misdiagnosed as MS, but prognosis and optimal treatments differ. A serum immunoglobulin G autoantibody (NMO-IgG) serves as a specific marker for NMO. Here we show that NMO-IgG binds selectively to the aquaporin-4 water channel, a component of the dystroglycan protein complex located in astrocytic foot processes at the blood-brain barrier. NMO may represent the first example of a novel class of autoimmune channelopathy. JEM. 2005, 202:

32 MS Spektrumu Devic s Neuromiyelitis Optica Optiko (hipotalamik?) - spinal MS! Poppe et al. Neuromyelitis optica with hypothalamic involvement; Multiple Sclerosis 2005; 11: 617 Weinshenker et al, AAN 2005

33 MS Spektrumu Ataklarla seyreden MS PB, 18, K ; Başdönmesi ilk olay; 7 ay sonra ON / + yeni MR lezyonları

34 MS Spektrumu Balo nun Konsantrik Sklerozu * Karaaslan, et al Am J Neuroradiol 2001

35 MS Spektrumu Monosemptomatik / izole MSS sendromları ADEM Ataklarla seyreden MS Primer progressif MS Sekonder progressif MS Devic s nöromiyelitis optika / optiko-spinal MS Balo nun konsantrik sklerozu Marburg Hastalığı

36 MS Spektrumu zaman özelliği Nonfazik MS! Monofazik sendrom./hast. İzole MSS sendromları Optik nörit Beyinsapı sendromları Miyelopati ler Parsiyel miyelit Akut transvers miyelit Diğer izole sendromlar ADEM Multifazik / Progressif bozukluklar RRMS PPMS SPMS Devic s-optiko-spinal MS Balo s Marburg s

37 MS Spektrumu Bunların tümü aynı hastalık mı? yoksa farklı hastalıklar mı???

38 MS Spektrumu! * MSS nin nöro-inflamatuar & nöro-dejeneratif hastalıkları Zaman özelliği Yerleşim özelliği Non-fazik Fokal Multifokal / Diffüz Mono-semptomatik Poli-semptomatik Mono-fazik ON BSs Miyelit (ON) (BSs) (Miyelit) ADEM Multi-fazik Rec. ON Rec. Miyelit (Rec. ON) (Rec. Miyelit) RR-MS Devic s / OpSpMS Progresif Progr. ON (Progr. ON) Progr. Miyelit (Progr. Miyelit) Progr. Cblr Sendr & Progr. OBS Fulm. MS (Marburg) Progr. MS * Siva A. The spectrum of multiple sclerosis and treatment decisions. Clin Neurol Neurosurg.2006

39 MS Spektrumu İzole MSS Sendromları atak tekrarı yok Ataklı (RR) MS Benign MS Tranzisyonel RRMS Devic s NO / OS-MS Sekonder progresif Primer progresif / Ataklı primer progresif / Marburg s

40

41

42 MS Lezyonlarında Patolojik Heterojenite * Tip I & II: T-hücre bağımlı veya T-hücresi ile birlikte antikor ilişkili inflam / otoimmun yanıt Tip III & IV: primer oligodendrosit distrofisi ile uyumlu yanıt otoimmun yanıttan ziyade viral veya toksik kökenli demiyelinizasyon * Lucchinetti, Brück, Parisi, et al. Ann Neurol 2000; 47:707

43 MS te gözlenen histopatolojik değişiklikler İnflamasyon Demiyelinizasyon Aksonal dejenerasyon Oligodendrosit apoptozu * Patolojide heterojenite *Barnett & Prineas, Ann Neurol, 2004

44 MS Spektrumu MS Miyelin/OG kompleksinin çeşitli immun ve toksik maddelere yönelik özel duyarlılığı sonucu ortaya çıkan farklı patolojik tablolara verilen ortak bir isim mi?* * Lucchinetti et al, 2000

45 MULTİPL SKLEROZ KLİNİK DAVRANIŞ belirti & bulgular MORFOLOJİK DAVRANIŞ görüntüleme (MRG) & histopatoloji BİYOLOJİK DAVRANIŞ serum / BOS immun yanıtlar FİZYOLOJİK DAVRANIŞ nöro-fizyoloji (EP vd)

46 MS SPEKTRUMU! Multipl Skleroz Birden çok hastalık? Farklı klinik davranış Farklı morfolojik (görüntüleme / histopatoloji) davranış Farklı biyolojik davranış Farklı nöro-fizyolojik davranış Farklı genetik davranış?

47 MS te genetik çalışmalar Yatkınlık Hastalık tipi Hastalık seyri Hastalık şiddeti / ağırlığı Farklı çalışmalarda, farklı toplumlarda farklı sonuçlar genetik heterojenite * Weinshenker & Kantarcı, AAN 2004; ** Eraksoy, EFNS 2004

48 Multipl Skleroz MS tek bir hastalık mı??? yoksa bir hastalıklar grubu mu??? hastalık yoktur, hastavardır Genel bilgiler ışığında her hastayı bireysel değerlendirme MS i her MS li için bireyselleştirme! Birey ağırlıklı bilim

49 Multipl Skleroz da İnflamatuar Özellikler ve Nörodejenerasyon

50 MS te inflamatuar mekanizmalar T-hücre ağırlıklı inflammatuar bozukluk MSS inflamasyonu Miyelin antijenlerine yönelik T hücrelerinin aktivasyonu ve MSS ne geçişleri Kan-beyin seddi yıkımı Demiyelinizasyon Aksonal hasar Beyinde atrofi Miller et al. Continuum: Multiple Sclerosis (Part A). 1999;5:7; Martino et al. J Neuroimmunol. 2000;109:3.

51 Katz et al. Ann Neurol. 1993;34:661. Inflamatuar MS Lezyonu

52 MS lezyonlarında aksonal demiyelinizasyon ve transeksiyon Trapp et al. N Engl J Med. 1998;338:278.

53 MS Lezyonlarında aksonal değişiklikler Trapp et al. N Engl J Med. 1998;338:278.

54 MS lezyonlarında aksonal değişiklikler Servikal medulla spinaliste patolojik aksonlar B.Doinikow; Z. ges Neurol Psych 1915; 27: (Kornek & Lassmann, Brain Pathology, 1999; 9: )

55 MS lezyonlarının Karakteristikleri Akut aktif İnflamasyon alanlarında perivasküler lemfositik infiltratlar Miyelinle ilişkili yıkım ürünleri ile dolu makrofajlar Kronik sessiz Demiyelinize ve kesiye uğramış aksonlar Gliosis Az sayıda lemfosit ve makrofajlar Kronik aktif Kronik sessiz lezyonlarda görülene benzer santral alanlar Periferde, akut aktif lezyonlara benzer aktif alanlar Miller et al. Continuum: Multiple Sclerosis (Part A). 1999;5:7.

56 MS te Aksonal Kesi MS te klinik seyir, aksonal kayıp ve nörolojik özürlülük arasındaki ilişki (!) RR-MS=relapsing remitting MS; SP-MS=secondary progressive MS. Adapted from Trapp. Curr Opin Neurol. 1999;12:295.

57 MS te nörolojik defisitin gelişimi * * Poser, 1993 & 1998 Safety factor in the progression of MS As long as the required minimum number of nerve fibers remains intact, the patient is asymptomatic. When this margin is surpassed permanent neurologic deficits occur.

58

59 MS Klinik Özellikler

60 MS te başlangıç semptomları 50.00% 40.00% 43.40% 40.40% optic neuritis sensory motor brainstem&cerebellar sphincter lhermitte 30.00% 29.70% 20.00% 20.40% 10.00% 0.00% 7.30% 4.10%

61 MS - klinik tipleri 70.00% 60.00% 58.50% 50.00% 40.00% 30.00% 28.60% 20.00% 10.00% 0.00% 12.90% relapsing remitting: primary progressive: secondary progressive:

62 MS klinik seyir tipleri * 1. Ataklarla seyreden 2. Sekonder progresif 3. Primer progresif 4. Progresif-relapsing * Lublin & Reingold, Neurology, 1996

63 MS klinik seyir tipleri 1. İzole MSS sendromları 2. Ataklarla seyreden MS - Benign - Aktif ( sekel ± ) - Transitional? 3. Sekonder progresif MS -Aktif - Stabilize (durağan) 4. Primer progresif MS -Aktif - Stabilize 5. Progresif-relapsing MS 6. Diğerleri...

64 Gd=gadolinium. Data on file, Biogen, Inc. MS in doğal seyri...

65 Multipl Skleroz klinik seyir Klinik seyir hastalığa ne kadar özgül? MS için tanımlanan klinik seyir tipleri: Tek atak / monofazik hastalık Ataklarla seyir / polifazik hastalık Progressif (1 o & 2 o ) seyir Benzer seyir gösteren başka hastalıklar? AIDP, CIDP; NBNS / vaskülitik sendromlar, vd... Ortak (otoimmun?) yanıt patterni???

66 Poser Tanı Kriterleri Category Attacks Clinical Evidence A. Clinically definite CDMS A1 2 2 Paraclinical Evidence CSF OB/IgG CDMS A2 2 1 and 1 B. Laboratory-supported definite LSDMS B1 2 1 or 1 + LSDMS B LSDMS B3 1 1 and 1 + C. Clinically probable CPMS C1 2 1 CPMS C2 1 2 CPMS C3 1 1 and 1 D. Laboratory-supported probable LSPMS D1 2 + Poser CM et al. Ann Neurol 1983;13:227 31

67 MS Tanı Kriterleri; McDonald et al. 2001/5* Klinik Muayene MS tanısı için gerekli ek kanıtlar (Atak) bulgusu 2 2 (-) / MS ile uyumlu paraklinik kanıtlar tercih ** 2 1 MR da değişik yerleşimli lezyonlar veya BOS (+) & 2 MS ile uyumlu MR lezyonu veya yeni farklı atak; 1 2 MR da değişik zamanlı lezyonlar veya ikinci atak 1 1 MR da değişik yerleşimli lezyonlar veya BOS (+) & 2 MS ile uyumlu MR lezyonu VE MR da değişik zamanlı lezyonlar veya ikinci atak * Kriterlere uyumlu MS tanısının konulabilmesi için tüm diğer olasılıklar dışlanmış olmalı ** Poser Kriterleri, 1983

68 MS Tanı Kriterleri; McDonald et al. 2001/5 Klinik Muayene MS tanısı için gerekli ek kanıtlar (Atak) bulgusu Baştan 1 progressif BOS (+) VE MR da değişik yerleşimli lezyonlar (MR kanıtı: 9 T2 beyin lezyonu; seyir veya 2 spinal lezyon; veya 4-8 beyin ve 1 spinal lezyon); veya (+) VEP & 4-8 MR da beyin lezyonu; veya (+) VEP & < 4 beyin + 1 spinal lezyon; VE MR da değişik zamanlı lezyonlar veya bir yıl boyunca klinik ilerlemenin sürmesi

69 MS Tanı Kriterleri; McDonald et al. 2001/5 MS tanısında paraklinik kanıtlar MRG Kriterleri I* Aşağıdaki 4 kriterin 3 ü: 1 Gd+ lezyon veya Gd+ lezyon yoksa 9xT2 hiperintens lezyon 1 infratentoriyal lezyon 1 jukstakortikal lezyon 3 periventriküler lezyon Not: 1 spinal lezyon, beyin lezyonlarından birinin yerine geçer (sp.lezyon: > 3mm; < 2 vertbr. segment; enine kısmi spinal tutulum) * Barkhof et al.1997; Tintore et al 2000.

70 MS Tanı Kriterleri; McDonald et al MS tanısında paraklinik kanıtlar MRG Kriterleri II zaman içinde dağılım: İlk klinik ataktan en az 3 (2005 te 1) ay sonra yapılan MR da -atakla ilişkisiz yerleşimli Gd (+) lezyon; Bu MR da Gd (+) lezyon yoksa, en az 3 (1) ay sonra yinelenen yeni MR da Gd (+) lezyon / yeni T2 lezyon; MR ilk atağı izleyen 3 ay içinde yapılmışsa, ikincisi en az 3 (1) ay sonra yapılmak üzere yukarıdaki MR kriterlerine uyum

71 MS Tanı Kriterleri; McDonald et al MS tanısında paraklinik kanıtlar BOS: BOS ta OCB IgG bandları (serumda ), veya IgG indeksi; VEP: Uzamış latans, ancak iyi korunmuş dalga formu (ipsilateral optik sinir tutulumu Ø ).

72 MS Tanı Kriterleri; McDonald et al Yeni MS Tanı Kriterleri nde yeni olan ne? Klinik yönlendirici & tanı koydurucu! MRI tanı koydurucu! BOS destekleyici VEP destekleyici Klinik kesin; Lab. Destekli... gibi subgruplar yok; MS Spektrum u göz önüne alınmamış; user friendly değil! / Kullanım kolaylığı tartışılabilir!... Hekime (daha erken) MS tanısını koyma yönünde zorlayıcı

73 MS Tanı Kriterleri; McDonald et al Yeni MS Tanı Kriterleri nde yeni olan ne? Hekime (daha erken) MS tanısını koyma yönünde zorlayıcı... Daha erken tanı, DMD ile daha erken tedavi mi demek? DMD: disease modifying drugs = hastalık seyrini değiştiren ilaçlar!?

74 Klinik izole MSS Sendromları Klinik kesin MS e dönüşme oranı * Normal MRG Patolojik MRG 5. yılda * % 3 % yılda ** % 11 (+7 cp ) % 83 (+4 cp ) 14. yılda *** % 19 % (+5 cp ) % 88 % (+8 cp %) * Morrisey, et al.brain, 1993; ** O Riordan, et al, Brain, 1998; *** Brex, et al. NEJM, 2002 cp klinik olosı MS - Poser

75 MS düşünürten klinik izole MSS Sendromlu hastalara McDonald Kriterlerinin uyarlanması McDonald Kriterlerine Poser Kriterlerine göre MS göre MS 3 ayda % 21 % 7 1. yılda % 48 % yılda % 58 % 38 * Dalton, et al. Ann Neurol, 2002

76 MS te prognostik faktörler Görüntüleme Erken dönem MRG bulgularının, Klinik MSS izole sendromlarının klasik MS e dönüşme olasılığını belirlemedeki etkileri Gadolinium tutulumu (++) Lezyon sayısı (++) Lezyon hacmı/yükü (+) Atrofi / Ventriküler genişleme (+) Lezyonların lokalizasyonları (+ PF) Normal görünümlü ak-maddenin durumu?

77 MS te prognostik faktörler Görüntüleme Kısa (ve uzun??) süreli özürlülüğü belirlemede MRG bulgularının rolü Lezyon sayısı (++) Lezyon hacmı/yükü (++) Gadolinium tutulumu (+±) Normal görünümlü ak-maddenin durumu? T1WI kara delikler (+) Atrofi (++) Lezyonların lokalizasyonları???

78 Klinik izole MSS Sendromları Prognostik Faktörler Serum antikor düzeylerine göre KKMS e dönüşüm* Atak geçiren Anti-MOG (-) Anti-MOG (+) Anti-MOG (+) Anti-MBP (-) Anti-MBP (-) Anti-MBP (+) hasta (%) % 23 % 83 % 95 İlk atak ort. Zamanı-ay (%) 45.1 ± ± ± 4.4 IgG indeks 0.4± ± ±0.6 T2W-MR lezyon ort sayısı 4.5± ± ±2.6 *Berger et al, NEJM 2003

79 APOE polimorfizmi - MS ilişkisi MS ortaya çıkışında, seyrinde ve prognozunda APOE4*ε4 allelinin etkisi (+) MS lilerde olumsuz prognoz! * APOE4*ε4 allelinin etkisi (+) MS lilerde prognozu etkilemiyor! ** APOE4*ε2 allelinin etkisi (+) MS lilerde olumlu prognoz!...ve bu etki kadınlar üzerinde *** (*) Sylantiev C. Neurology 1998; Hogh P, Mult Scler 2000; Evangelou N, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; Chapman J, Arch Neurol 1999; Fazekas F, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; Masterman T. Mult Scler 2002; Chapman J, Neurology 2001; Fazekas F, Neurology 2001; Enzinger C, Arch Neurol 2003; (**) Ferri C, Neurology 1999; Schmidt S, Am J Hum Genet 2002; Weatherby SJM, Mult Scler 2000; Schreiber K, Mult Scler 2002; Santos et al, Mult Scler 2004 (***) Kantarci et al. Neurology, 2004

80 Fiziksel Özürlülüğün Ölçümü Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) EDSS Normal Ölüm Yatağa bağımlıiıik Bilateral yürüme desteğine gereksinim Tek taraflı yürüme desteği 500 m desteksiz yürüme Hafif özürlülük * Kurtzke. Neurology. 1983;33:1444.

81 EDSS MS e bağlı ölüm Bulbar tutulum Üst ekstr. işlev bozukluğu Yürüme kaybı tam Yürüyüş bozukluğu Yürüyüş için desteğe gereksinim düzeyi Fonksiyonel sistemlerle belirlenen özürlülük düzeyi Wingerchuk et al. Mayo Clin Proc 1997;72:

82 MS te klinik prognostik faktörler Olumlu faktörler Kadın cinsiyet Erken yaşta başlangıç ON veya sensoryel, mono-semptomatik başlangıç EDSS 3 düzeyine ulaşmak için geçen sürenin uzunluğu Ataklarla seyir ve seyrek atak Düşük sosyoekonomik düzey!

83 MS te klinik prognostik faktörler Olumsuz faktörler Erkek cinsiyet Geç yaşta başlangıç Başlangıçta piramidal, serebellar, spinal ve/veya sfinkter Sx Erken dönemde sık atak / ilk iki atak arasında kısa süre İlk 5 yılda orta derecede özürlülüğe ulaşılması Progresif seyir Yüksek sosyoekonomik düzey!

84 Türkiyede MS in doğal gelişimi - Özürlülük - proportion of patients 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, time (years) 40 EDSS 10 EDSS 8 EDSS 6 EDSS 3 Kantarcı, Siva, Eraksoy, et al. Neurology. 1998;51:

85 Türkiyede MS in doğal gelişimi -Yaşam süresine etki - 1 proportion of patient 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 10 time (years) SI SE SE Kantarci, Siva, Eraksoy, et al. Neurology. 1998;51:

86 MS te ayırıcı tanı

87 MS te Ayırıcı Tanı * Vasküler hastalıklar Oto-immun hastalıklar Metabolik Bozukluklar Neoplastik hastalıklar İnfeksiyonlar Genetik sendromlar Kraniyo-servikal lokomotor sistem hast. Psikiyatrik bozukluklar * Noseworthy JH, et al. NEJM, 2000;343:938

88 MS te Ayırıcı Tanı -MRG MS MRG bulguları ile karışabilecek durumlar UBOs / NOB ler! Geniş Wirchow-Robin (perivasküler) aralıkları (Komplike) migren Vaskülitik (primer/sekonder) sendromlar Antifosfolipid sendromu FMF! İleri yaş iskemik dejeneratif değişiklikler Binswanger s! CADASIL

89 MS te Ayırıcı Tanı - İncelemeler Laboratuar; Serum: TKS, ESR, Standart biyokimya B12; TSH; Antikardiyolipin oto-antikorları IgG&M; CRP, ANA, ANCA; ACE, Ca ++ Mikrobiyoloji - Lyme IgG&M, HIV 1+2, Brucella! Çok uzun zincirli yağ asitleri; arylsulfatase; lactate/pyruvate; DNA analizi!

90 MS te Ayırıcı Tanı - İncelemeler Laboratuar; BOS: Rutin inceleme Hücre, protein, glukoz IgG; IgG indeksi; OCB (doğru yöntemle!!!) Sitolojik inceleme!; MBP? Mikrobiyolojik / serolojik inceleme!.

91 MS te Ayırıcı Tanı - İncelemeler Nörofizyolojik incelemeler; EP Vizüel, BAEP, SEP MEP EMG!!!

92 MS - Tedavi

93 MS Tedavisi 1. Destekleyici tedavi 2. Atak tedavisi 3. Semptomatik tedavi / rehabilitasyon 4. Koruyucu hastalık aktivitesini baskılamaya yönelik- tedavi 5. Nöro-protektif tedavi

94 Atak / Akut alevlenme - Tedavi Sadece günlük yaşam aktivitelerini (ADL) engelleyecek derecede orta şiddetli ve, Hastaneye yatırılmayı gerektirecek ağırlıktaki ataklar tedavi edilmeli Tedavi i.v. methylprednisolone veya ACTH IVMP tedavisine yanıtsız ağır ataklarda ya da Devic/Devic-benzeri tablolarda Plasmaferez

95 Atak / Akut alevlenme - Tedavi Tedavi uygulaması Methylprednisolone 1000 mg/gün i.v gün Ambulatuar tedavide 1 g IVMP ml % 5 Dx suda serumda 1-2 saat içinde iv perfüzyonla verilmekte IVMP sonrası oral steroid kullanımı koşul değil İ.Ü.Cerrahpaşa MS Kliniğinde uygulanmıyor + Proton pompası blokerleri; tatsız-tutsuz diet! ACTH uygulaması: 28 günde total 12 mg i.m.

96 Semptomatik Tedavi Spastisite - baclofen, tizanidine, fizyoterapi Fatigue SSRI lar, amantadine, modafinil, aspirin Ağrı valproate, gabapentin, baclofen, fizyoterapi Ür. sfinkter kusuru - farmakolojik, botox, TAK Tremor DBS; cerrahi!

97 Semptomatik Tedavi Cinsel sorunlar sildenafil, papaverine, lubrikanlar Vertigo ondansetron, vd Depresyon antidepresanlar (SSRI lar / SNRI lar) Patolojik ağlama /gülme SSRI lar Epileptik nöbet anti-konvülzif ilaçlar (VA, GB, TPX, Levetiracetam)

98 MS te uzun süreli tedaviler

99 Uzun süreli MS tedavilerine karar verilmesini etkileyen etkenler: - hastalık özellikleri; -hasta; - hasta uyumu; - hasta ailesi; - ilaç yan etkileri; -Diğer... -hekim; -diğer hekimler!; -medyaetkisi!; -ekonomikboyut/ sosyal güvence varlığı; - ilaç firmalarının etkisi! -Diğer?

100 MS te uzun süreli tedaviler İmmunmodulatuar tedaviler Interferonlar - Interferon β-1a (Rebif, Avonex ) -Interferon β-1b (Betaferon ) Glatiramer-acetate (Copaxone ) Natalizumab (Tysabri ) İmmunsupressif tedaviler Mitoxantrone Cyclophosphamide Azathioprine Methotrexate

101 Microdemet teknikleri ve MS! Hastalıkların - MS in, Ortaya çıkması Seyri / ağırlığı / prognozu Tedavilere alınacak yanıtın belirlenmesi

102 Microdemet teknikleri ve MS! MS te, tedavilere alınacak yanıtın belirlenmesi!

103 Microdemet teknikleri ve MS! INF β-1b kullanan RR MS lilerde mikrodemet tekniği ile gen expresyon profilinin araştırılması Amaç: tedaviye yanıt +/- hastaların fenotiplerinin belirlenmesi R p Yanıt: - MR aktivitesi: / -Klinik: / -NAb-/+ INF β-1b ile regüle olan gen sayısı: 112 (exvivo: 25; invitro: 87) Bazı genler tedaviye yanıtsız olanlarda tedavi öncesi de eksprese olmazken, bazıları NAb geliştikten sonra eksprese Sonuç: Erken dönemde tedavi yanıtını belirleyebilme! * Sturzebecher et al, Brain 2003

104 Bireye indirgenmiş kanıta dayalı tıp Hastalıklara yönelik moleküler özellikler: Bazı aynı kabul edilen hastalıkların farklı moleküler subtipleri olabilir -> moleküler tanı Hastalığa özgün genetics/genomics Tedavi-ilaçlara yönelik moleküler özellikler: ilaç-metabolizması, ilaç-transportu, etki mekanizması vb değişkenlerle ilişkili tedavi yanıtının belirlenmesi Pharmacogenetics/genomics

105 Bireye indirgenmiş kanıta dayalı tıp GeneChip - Technology gene expression profile

106 Bireye indirgenmiş kanıta dayalı tıp Kaynak: Nature Reviews Drug Discovery, 1, 308, April 2002 / J Reischl den

107 Hastalıkların tanınması ve anlaşılmasında yeni teknolojilerin kullanımı Genomics Proteomics Data Analysis Metabolomics