KLİNİK ONKOLOJİDE AKILLI MOLEKÜLLER ve HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ YAKLAŞIMLARI MSS TÜMÖRLERİ

Transkript

1 KLİNİK ONKOLOJİDE AKILLI MOLEKÜLLER ve HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ YAKLAŞIMLARI MSS TÜMÖRLERİ Doç. Dr. Aziz KARAOĞLU Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı / ELAZIĞ

2 Dünyada her yıl y MSS TÜMÖRLERİ yeni primer beyin tümörüt olgusu primer beyin tümörüne t bağlı ölüm Son 3 dekadda MSS tümörlerinde hafif bir artış saptandı Çocuklarda yaş grubunda ve Erişkinde 65 yaş üstü görülme sıklığı daha yüksektir MSS tümörleri rölatif olarak nadir görülür ama morbidite ve ölüm oranı yüksektir Malign gliom oluşturmaktad turmaktadır. r. olgularının n yarısından fazlasını GBM

3

4

5 Gliomalar 1-Benign Gliomalar (WHO grade I) 2-Malign Gliomalar (WHO grade II-IV) IV) WHO II Astrositoma (mos:: yıl) MALİGN GLİOMALAR Oligoastrositoma (mos:: yıl) Oligodendroglioma (mos:: yıl) WHO III WHO IV Anaplastik Astrositom (mos:: yıl) Anaplastik Oligoastrositoma (mos:: yıl) Glioblastoma Multiforme (mos:: yıl) Anaplastik Oligodednroglioma (mos:: yıl)

6 MSS KEMOTERAPİ Oligodendroglioma -Cairncross ve Mac Donald (PCV) Glioblastoma -Stupp (Temozolomid)

7 EŞ ZAMANLI RT VE TEMOZOLOMİD Karşı TEK BAŞINA RT EORTC NCIC (CE.3) RANDOMİZE FAZ III Histolojik gösterilmiş yeni tanı WHO IV Astrocytoma R mpfs : 5.0 ay karşı 6.9 ay mos : 12.1 ay karşı 14.6 ay 2-Yıllık OS : % 10.4 ay karşı % 14.6 ay Stupp R ve ark. NEJM 2005 Hegi M NEJM 2005

8 GLİOMAGENEZDE MOLEKÜLER ÖZELLİKLER Glial Hücre 1p/19q delesyon -LOH17p/p53 mut. -LOH 22q -PDGF-A, PDGFR overekspresyonu Düşük Dereceli Glioma -LOH 13q/RB1 mut. -LOH 19q -LOH p15/16 Anaplastik Astrositoma Anaplastik Oligodendroglioma PRİMER GBM (%95) -LOH 10q (% 70) -EGFR amplifikasyonu (% 36) -p16 delesyonu (% 31) -TP 53 mutasyonu (% 28) -PTEN mutasyonu (% 25) -VEGF A, VEGFR, -MDM2 amp. -CDK4 amp. -Kromo. 10 kaybı SEKONDER GBM (% 5) -LOH 10q (% 63) -EGFR amplifikasyonu (% 8) -p16 delesyonu (% 19) -TP 53 mutasyonu (% 65) -PTEN mutasyonu (% 4) -PDGF/PDGFR overekspres. Reardon DA, JCO Mehta M, ACCME, 2006.

9 HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER TEK AJAN UYGULAMALAR 1- EGFR İNHİBİTÖRLERİ 2-PDGFR İNHİBİTÖRLERİ 3-FARNEZİL TRANSFERAZ İNHİBİTÖRLERİ 4-mTOR İNHİBİTÖRLERİ 5-ANJİOJENEZ İNHİBİTÖRLERİ 6-PROTEİN KİNAZ C İNHİBİTÖRLERİ 7-PROTEAZOM İNHİBİTÖRLERİ 8-HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRLERİ 9-MATRİX METALLOPROTEİNAZ VE İNTEGRİN İNHİBİTÖRLERİ 10-SİKLOOKSİJENAZ İNHİBİTÖRLERİ

10 TEK AJAN EGFR İNHİBİTÖRLERİ

11 TEK AJAN EGFR İNHİBİTÖRLERİ Primer GBM de - EGFR amplifikasyonu % 40-50, - EGFR overekspresyonu % 60 da Anaplastik Astrositomalarda EGFR overekspresyonu % 10 Meningiomada EGFR overekspresyon % 60 ın üzerinde EGFR amplifikasyonlarının % 40 da mutant EGFRvIII mevcut EGFR seviyelerinin tek başına prognostik değeri yoktur.

12

13 TEK AJAN EGFR-TK İNHİBİTÖRLERİ GEFİTİNİB (ZD-1839, İRESSA ) ÇALIŞMA n DOZ Yanıt 6-aylık PFS SAĞKALIM Toksisite Rich 2004 Faz II mg/gün -EİAEİ: CR/PR : 0-31 olgu 2 ay içinde PD -51/53 PD % 13 mos: : 39.4 hf -Rash % 60 -Diare %40 NABTC Faz I/II GBM -17 AA -10 MEN -500 mg/gün -EİAEİ : 1500 mg/gün -55 GBM PR -22 AA PR -MEN PR:YOK -GBM %9 -AA % Rash -Diare -Transminaz Yüksekliği GICNO GBM -9AA -33 AOD -250 mg/gün -11 PR -88 SD % yıllık OS: % Rash -Diare Uhm 2004 Faz II -Yeni tanı 98 GBM -500 mg/gün -EİAEİ:1000 mg/gün yıllık PFS : % yıllık OS: % 54 -Rash -Diare -Halsizlik

14 TEK AJAN EGFR-TK İNHİBİTÖRLERİ ERLOTİNİB (OSI-774, TARCEVA ) ÇALIŞMA n DOZ Yanıt SAĞKALIM Toksisite Vogelbaum Faz II 2004 (Ara Sonuçlar) -31 GBM -150 mg/gün (Olgulara EİAEİ Kullandırılmamış) -44 PR -44 SD -mttp:: 145 gün (4.8 ay) - Raizer 2004 faz II -30 GBM -15 A. gliom -150 mg/gün -44 SD -mpfs 12 hafta -6-aylık PFS % 0 -Raş -Hipokalemi -Diyare -Bilürin Yüksek. Clougsey Faz II GBM -150 mg/gün -EİAEİ: mg/gün -11 CR -33 PR -18 SD -6-aylık PFS: %17 mos: : 10 ay - ENZİM İNDÜKLEYEN ANTİEPİLEPTİK İLAÇ KULLANAN OLGULARDA FARMAKOKİNETİK KLİNİK ÇALIŞMA Lu GBM -EİAEİ kullanmayan olgularda Erlotinib 150 mg/gün -EİAEİ kullanan olgularda Erlotinib 500 mg/gün

15 TEK AJAN EGFR İNHİBİTÖRLERİNE YANITTA MOLEKÜLER ÖZELLİKLER Erlotinib e yanıt: -EGFR overekspresyonu ve Fosforillize PKB/Akt (-)) tümörlerde % 54 Haas-Kogan J Natl Cancer Inst 2005

16 TEK AJAN EGFR-TK İNHİBİTÖRLERİNE YANITTA MOLEKÜLER ÖZELLİKLER Gefitinib ve Erlotinib e yanıt: -Mutant EGFRvIII/PTEN birlikte ekpresyonu 5/8 (% 62) Mellinghoff IK NEJM 2005

17 TEK AJAN EGFR İNHİBİTÖRÜ SETUKSİMAB Nüks 17 GBM Setuksimab 400 mg/m 2-2 saat infüzyon başlangıç 250 mg/m 2-1 saatlik infüzyon x haftalık 13 hasta değerlendirilmiş 8. hafta değerlendirmede 11/13 PD 2/13 SD Bütün hastalarda G1-2 follikülit/dermatit 1 olguda G3 Trombositopeni 1 olguda Enfeksiyöz sellülit 1 olguda Bilinç azalması 1 olguda Baş dönmesi / konfüzyon Sadones J, ASCO 2006, Abstract NO: 1558

18 TEK AJAN PDGFR İNHİBİTÖRLERİ TEK AJAN İMATİNİB (STI 571, GLİVEC ) ÇALIŞMA N DOZ YANIT SAĞKALIM TOKSİSİTE Katz 2004 Faz II -15 High grade Glioma -400 mg/gün -1 Maj. Resp. -22 PR -11 SD - - EORTC NDDG/BTG 2004 Faz II - 51 GBM mg/gün -33 PR -55 SD - -G3/4 Nötropeni -ALT Yüksekliği -Rash EORTC NDDG/BTG 2004 Faz II AOD-MOA: 36 LGA-AA AA : mg/gün - - -G2-3 KcFT -G3 Halsizlik -G3 Kusma NABTC Faz I /II mg/gün -EİAEİ: 1200 mg/gün - -Raş -Nötropeni -Transaminaz -34 GBM -21 A. Glioma -800 mg/gün -22 PR -11 SD GBM:6-aylık PFS:% 3 AG :6-aylık PFS:%10 -Lökopeni -MSS kanaması -Hipofosfatemi -Raş Marosi Faz II GBM -11 AA -400 mg/gün -2 Maj. Resp -66 PR -12 SD -6-aylık PFS: % 34 -

19 TEK AJAN FARNEZİL TRANSFERAZ İNHİBİTÖRLERİ

20 TEK AJAN FARNEZİL TRANSFERAZ İNHİBİTÖRLERİ Tipifarnib (R115777, Zarnestra ) Faz II, NABTC Çalışması 300 mg/gün 21 gün, 1 hafta ara (EİAEİ : 600 mg/gün 21 gün, 1 hafta ara) GBM Anaplastik Gliomalar n Yanıt 5 PR 0 PR 6-aylık Sağkalım % 11.9 % 9.1 TOKSİSİTE -G3/4 Nötropeni (% 8) -G3/4 Raş (% 2) -G3/4 Diare (% 2) - G3/4 Konstipasyon (% 2) Clougsey TF, J Clin Oncol 2006

21 TEK AJAN MAMMALİAN TARGET OF RAPAMYCİN (mtor)) İNHİBİTÖRLERİ

22 Faz II, NCCTG 65 nüks GBM Temsirolimus: : 250 mg/hafta, % 36 Nörolojik Görüntülemede yanıt -mttp TEK AJAN mtor İNHİBİTÖRLERİ TEMSİROLİMUS (CCI-779) : 2.5 ay -6-aylık PFS: % 7.8 -mos : 4.4 ay Toksisite:-G3 hematolojik toksite % 11 -Hiperkolestrolemi (% 11), Hipertrigliseridemi (% 8) -Rash (%8) -Yorgunluk(% 6) Galanis E, J Clin Oncol 2005

23 Faz II, 43 nüks malign glioma Temsirolimus: : 250 mg/hafta, (EİAEİ kullanmayanlarda mg/hafta düşülmüş) 2 PR, 23 SD 6-aylık PFS : 1 olgu TEK AJAN mtor İNHİBİTÖRLERİ TEMSİROLİMUS (CI-779) Toksisite: Lipidlerde yükselme Stomatit Lenfopeni Chang S, Invest New Drugs,2003

24 ANJİOJENEZ İNHİBİTÖRLERİ Malign Gliomaların vazkülarizasyonu yüksek GBM en yoğun vazkülarizasyona sahiptir VEGF/ VEGFR ekspresyonu artmıştır VEGF-A overekspre olur ve kötü prognozla ilişkili VEGF peritümöral ödeme yol açmaktadır.

25 TEK AJAN VEGFR İNHİBİTÖRLERİ VATALANİB (PTK787/ZK Faz I/II çalışma, 55 nüks GBM Vatalanib mg/gün DLT:-1 1 Karaciğer enzim yüksekliği ve DVT (1000mg) -22 Beyin ödemi (1500 mg) -22 Bulantı/Kusma ve Yorgunluk (2000 mg) 2 PR ve 31 SD medyan SD süresi : 12.1 hf Vredenburg PJ, ASCO 2006, Abs: 1506

26 TEK AJAN TALİDOMİD n Doz YANIT/SAĞKALIM TOKSİSİTE Fine mg/gün 1200 mg/gün -22 PR -2 Minor yanıt -12 SD -Kabızlık -Sedasyon Marx mg/gün 500 mg/gün -22 PR -16 SD mos: : 31 hf -Kabızlık -P. P.Nöropati Morabito mg/gün 800 mg/gün -1 Mini. Yanıt -8 SD -mttp: 25 hf -mos : 36 hf -Kabızlık (% 70) -Somnolans (% 47) -P.Nöropati (% 11)

27 TEK AJAN PROTEİN KİNAZ C İNHİBİTÖRLERİ PKC Serin/threonin kinaz izoenzim ailesidir. VEGFR aktivasyonunu stimüle eder ve PI3K/Akt yolağı ile ilişkili olarak apotozisi regülasyonuna katılır. GBM PKC overekspresyon mevcut Yoshiji H, Can Res 1999 Partovian C Cell Signal 2004

28 TEK AJAN PROTEİN KİNAZ C İNHİBİTÖRLERİ ENZASTAURİN (LY317615) Faz I çalışmada 525 mg/m Faz II çalışmada mg/m 2 /gün iyi tolere ediliyor. -85 olgu, (% 72 si GBM, % 28 AA) -85 olgudan 15 i EİAEİ kullanmış -500 mg/gün PO -11 CR olmak üzere 14 olguda objektif yanıt -İyi tolere edilmiş (G3/4( hematolojik toksisite 3 olgu) 24 nüks A.Astrositoma Astrositoma Tamoksifen 80 mg/gün 4 PR, 11 SD mttp : 12 ay, mos :15 ay TAMOKSİFEN Carducci MA, J Clin Oncol 2006 Fine HA ASCO 2005 Abstract: Chamberlain MC, Arch Neurol 1999

29 TEK AJAN PROTAZOM İNHİBİTÖRLERİ Ubiquitin/proteazom sistemi proliferasyon, apopitozis regülasyonunda rol alır. Bortezomib 26S proteazom u reversibl inhibe ederek, IκB I degradasyonunu engeller ve NFκB nin aktivasyonunu engeller. Böylece glioma hücre siklusunun durmasına, apopitozis yol açar.

30 TEK AJAN PROTEAZOM İNHİBİTÖRLERİ BORTEZOMİB Faz I, 59 nüks malign gliomalı hasta 0.9 mg/m 2 x gün, 3 haftada bir başlanarak doz yükseltimi yapılmış. EİAEİ kullanmayanlarda önerilen doz: 1.7 mg/m 2 EİAEİ kullananlarda MTD: 2.1 mg/m2 DLT: Trombositopeni (% 21) Periferal Duyusal nöropati (%6) Yorgunluk mos: : 6.1 ay Phuphanic S, ASCO 2006, Abstract No: 1567

31 MATRİX METALLOPROTEİNAZ İNHİBİTÖRLERİ -Marimastat -Metastat -Prinomastat HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRLERİ: -Vorinostat (Suberoylanilide Hydroxamic acd (SAHA)) -Depsipeptid İNTEGRİN İNHİBİTÖRLERİ -Cilengitide (EMD 12194) ENDOTELİN RESPTÖR ANTAGONİSTLERİ -Atrasentan

32 HEDEF YÖNELİK AJANLARIN KOMBİNASYONALARI 1- Kemoterapötik Ajanlarla Kombinasyonlar 2- Radyoterapi ile Kombinasyon 3- Hedefe Yönelik Ajanların Birbirleriyle Kombinasyonu

33 KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLAR İMATİNİB-HİDROKSİÜRE KOMBİNASYONU ÇALIŞMA n DOZ YANIT SAĞKALIM TOKSİSİTE Dresemann 2004 (Olgu serisi) 30 -İMA: 400 mg/gün -HU: 1000 mg/gün -11 CR -44 PR -11 SD CR+PR: % 20 CR+PR+SD: % aylık PFS: %32-22 yıllık PFS: % 16 -Karın ağrısı -Ödem -Nötropeni Reardon Faz II İMA: 400mg İMA EİAEİ: 500 -HU: 1000mg -11 CR -22 PR -14 CR -66 aylık PFS : -%% 27 -mpfs:: 14 hafta -mos:: 49 hafta -Nötropeni -Trombositopeni -Ödem -Transaminaz Friedman Faz II İMA: 400 mg/gün İMA EİAEİ: 500 -HU: 1000 mg/gün -%% 9 PR -%% 35 SD -GBM mpfs: : 10.9 hf -AA/AO mpfs14.4 hf -Hem. Toksisite -Ödem Desjardins Faz II İMA: 400mg İMA EİAEİ: 500 -HU: 1000mg -4PR (%10) -SD 13 (%33) -mttp:: 14 hf -Nötropeni -Lökopeni -Trombositopeni -DVT Dresemann Faz II İMA: 600 mg/gün -HU: 1000 mg/gün -44 PR -20 SD -6-aylık PFS: % 64-6-aylık OS: % 93 - Hem. Toksisite

34 KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLAR İMATİNİB-TEMOZOLOMİD TEMOZOLOMİD Faz I, 40 nüks GBM ve 7 Anaplastik Glioma Temozolomid : 200 mg/gün gün, İmatinib : günlerde, 28 günde bir (İmatinib 3+3 doz eskalasyon dizaynı) MTD ye ulaşılmamış DLT : -11 olguda ALT yüksekliği (EİAEİ kullanmayan olgu) -11 ciddi hematolojik toksisite -2 olguda tedavi beyin kanaması nedeniyle sonlandırılmış 1 PR, 10 SD Sathornsumetee S., ASCO 2006, Abstract: 1560

35 KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLAR TALİDOMİD-TEMOZOLOMİD TEMOZOLOMİD Non-randomize gözlem 44 olgu Cerrahi ve RT sonrası -19 olgu Talidomid 200 mg/gün -25 olgu Talidomid (200 mg/gün) + TMZ (200 mg/gün, 5 gün, 28 günde bir Talidomit + TMZ Thalidomit mttp 36 hf 17 hf mos 103 hf 63 hf Baumann F, J Neurooncol 2004

36 Faz I/II çalışma, 60 nüks GBM Vatalanib: : 500 mg mg/gün TMZ : 200 mg/gün, 5 gün, 28 günde bir Vatalanib: : 500 mg mg/gün CCNU KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLAR VATALANİB - TEMOZOLOMİD/LOMUSTİN :130 mg/m 2, 6 haftada bir DLT MTD Yanıt mttp VATALANİB + TMZ (n=37) mg 1 Başdönmesi MTD ulaşılamamış -33 PR -19 SD 15.7 hafta VATALANİB+CCNU (n=23) mg Febril nötropeni 1 olgu 1000 mg da Febril nötropeni 1 olgu mg da G4 Transaminaz 1olgu -Vatalanib 750 mg ile devam ediliyor -11 PR -88 SD 10.4 hafta Reardon D, ASCO 2004 Abstrakt: 1513

37 KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARI O 6 -BENZYLGUANİN-TEMOZOLOMİD İki aşamalı Faz I, nüks malign glioma Birinci aşama: : O 6 -BG in AGT ı tam inhibe eden dozun saptanması -15 olgu alınmış -O 6 -BG 120 mg/m 2 iv inf. 30 mg/m 2 /gün 48 sürekli infüzyon sonrası kraniotomi ile tümör örneklemesi 48 saat -Tüm olgularda verilen başlangıç dozunda tümör AGT baskılanması sağlanmış.

38 KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLAR O 6 -BENZYLGUANİN-TEMOZOLOMİD İkinci aşama: : 38 olgu -O 6 -BG 120 mg/m 2 60 dk infüzyon sonrası 30 mg/m 2 /gün 48 saat Sürekli İnfüzyon ile -TMZ: mg/m 2, 28 gün 12 siklus MTD TMZ dozu: 432 mg/m 2 DLT: Miyelotoksisite 1 CR, 7 SD Quinn JA, J Clin Oncol, 2005

39 KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLAR BEVACİZUMAB - İRİNOTEKAN ÇALIŞMA n ŞEMA YANIT TOKSİSİTE Stark-Vance BEV:5 mg/kg, 14 günde bir -İRİ: 125 mg/m 2 /hafta 4 hf 1-2hf ara 9 PR+ SD -17 Diare -7 Myelosupresyon -5 Epistaksis -11 Beyin kanması -11 Barsak Per. Pope Retrospektif olgu BEV+ İRİ 2 olgu BEV + Karboplatin 1 olgu BEV + Etoposit -77 PR -11 SD Vredenburg BEV: 10 mg/m 2 2 hf bir -125 mg/m 2 2 hf bir -EİAEİ : 340 mg/m 2 1 CR 9 PR (RR:% 63) -mpfs:24 hf -Beyin kanaması yok -4 Trombotik olay -2 Proteinüri

40 HEDEFE YÖNELİK AJANLARIN BİRBİRLERİYLE KOMBİNASYONU

41 EGFR İNHİBİTÖRÜ + mtor İNHİBİTÖRÜ KOMBİNASYONU GEFİTİNİB + SİROLİMUS (RAPAMYCİN) ÇALIŞMA n ŞEMA YANIT TOKSİSİTE Reardon 2006 FAZ I Doherty 2006 Faz I 34 MTD: EİAEİ -22 PR -Mukozit -Gefitinib:500 mg mg -Sirolimus:: 5 mg -10 mg -13 SD -Diare -Rsh, -Tromboitopeni -Hipertrigliseridemi 28 -Gefitnib:: 500 mg Erlotinib : 150 mg -Sirolimus:: 6 mg 4mg -55 PR -14 SD mttp:12hf -Raş -Diare -Mukozit

42 EGFR İNHİBİTÖRÜ + mtor İNHİBİTÖRÜ KOMBİNASYONU GEFİTİNİB + EVEROLİMUS (RAD001) Pilot çalışma,19 nüks GBM -Gefitnib : 250 mg/gün -Everolimus 5 PR, 2 SD mpfs: : 2.6 ay G3 Lenfopeni 8 olgu : 70 mg/hafta G4 epileptik atak 2 olgu Nyugen TD, ACO 2006, Abstrakt: 1507

43 HEDEFE YÖNELİK AJANLARIN RADYOTERAPİ İLE KOMBİNASYONU GEFİTİNİB RTOG 0211 Çalışması, Faz I/II 178 yeni tanı GBM Faz I de Gefitinib: : 500 mg/gün Faz II de RT 60 Gy Eş zamanlı Gefitinib: : 500 mg/gün, 18 ay veya progresyona kadar mpfs : 5.1 ay mos : 11 ay (Tarihsel kontrollerde:11.5 ay) Chakravarti A, ASCO 2006, Absrakt: 1527

44 HEDEFE YÖNELİK AJANLARIN RADYOTERAPİ İLE KOMBİNASYONU ERLOTİNİB Faz I, NCCTG NO177 Çalışması 20 yeni tanı GBM Eş zmanlı RT den bir hafta önce erlotinib -RT 60 Gy,, 6 hf -Erlotinib mg EİAEİ: 200 mg dan başlanmış 100 ve 150 mg kohortta DLT: 1 olgda Stomatit mttp: : 26 hf mos:55 hf Krishnan S, IJROBP,2006

45 SONUÇLAR Çoğunun oral ajanlar olması avantaj Tek ajan olarak ılımlı bir etki mevcut Kombinasyonlarla etkinlik arttırılabilir Etkisiz ajan ve kombinasyonların preklinik aşamada saptanması gerekli Çalışmalarda EİAEİ kullananlar stratifiye edilmeli Çalışmalarda tümör spesmenlerinin toplanması gerekli

46 ENZİM İNDÜKLEMEYEN ANTİ-EPİLEPTİKLER ENZİM İNDÜKLEYECİ ANTİ-EPİLEPTİKLER Valproic acid Gabapentin Lamotrigine Topiramate Levetiracetam Tiagabine Carbamazepine Oxcarbazepine Phenytoin Fosphenytoin Phenobarbital Primidone Zonisamide Clonazepam

47 Teşekkürler...