PANEL: GLİOBLASTOMA MULTİFORME TEDAVİSİNDE HANGİ AŞAMADAYIZ?

Transkript

1 PANEL: GLİOBLASTOMA MULTİFORME TEDAVİSİNDE HANGİ AŞAMADAYIZ? ANTİ-ANJİOJENİK TEDAVİLERDE TARTIŞMALI KONULAR Arzu Yaren Pamukkale Üniversitesi Fahri Gökşin Onkoloji Merkezi 5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi 20 Mart 2014

2 Glioblastoma Multiforme GBM(Grade IV glioma) en sık ve ölümcül primer beyin tm En sık yaşlarda Tanıdan sonra PFS 6.9 ay, OS ay, rekürrensten OS sonra 4-5 ay 2 yıllık sağkalım %10 dur Cerrahi rezeksiyon, RT ve standart KT lere rağmen prognoz kötü Rekürrens hastaların %80 inde orijinal tümörün 2-3 cm yakınında de Groot JF, Curr Oncol Rep 2014 Arillaga-Romany I, et al. Expert Opin Investig Drugs 2014

3 GBM de yüksek düzeyde VEGF eksprese edilmekte Normal doku Pankreatik doku Meme Akciğer (NSC) Kolon GBM Gastrik Karaciğer Böbrek RNA sinyali VEGF Artmış vaskülarizasyondan Artmış damar yoğunluğundan Kötü prognozdan sorumludur VEGF ailesi:vegf-a, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E ve PlGF. VEGFR-1 (Flt1), VEGFR-2 (Flk1/KDR) ve VEGFR-3 (Flt4) Oka N, et al. Biochem Biophys Res Commun 2007 Peles E, et al. Neurosurgery 2004 Friedman, ve ark. JCO 2009

4 Antianjiojenik ajanlar Ajan Aflibercept AMG102 Bevacizumab Brivanib Cabozantinib Cediranib Cilengitide CT-322 Dasatanib Hedef VEGFR-A, VEGFR-B,PlGF HGF VEGFR-A VEGFR-2, FGFR VEGFR-2, c-met, RET,c-kit, FLT3 pan-vegfr, PDGFβ Integrinler(αVβ3 ve αvβ5) pan-vegfr PDGFβ, Src, BRC-ABL1,c-kit, ephrin A2 Ajan Olaratumab Pazopanib Ramucirumab Sorafenib Sunitinib Tandutinib Tivozinib TRC105 Vandetanib Hedef IMC-3G3, PDGFα pan-vegfr, PDGFα, PDGFβ, c-kit VEGFR-2 VEGFR-2,-3, B-Raf, PDGFβ, c-kit, Ras, p38α VEGFR-2,PDGFβ, FLT3,c-kit PDGFβ, FLT3,c-kit pan-vegfr CD105 VEGFR-2,EGFR E7080 VEGFR-2, FGFR Vatalanib pan-vegfr, PDGFβ, c-kit Imatinib PDGFβ, BRC-ABL1,c-kit Nintedanib VEGFR, FGFR,PDGF

5 GBM& Antianjiojenez Tedavi

6 Bevacizumab Rekombinant humanize IgG1 humanized IgG1 monoklonal antikor VEGF in Flt1 (VEGFR-1) ve KDR (VEGFR-2) reseptörlerine bağlanır. Rekürren GBM için FDA onayı Mayıs Kan damarlarında normalizasyonu Tümörün damar permeabilitesini inhibe eder ve interstisyel basıncı azaltır Tümöriçi kan akımını düzenler Dentritik hücre fonksiyonunu artırarak anti tümör yanıtı düzenler ADCC ve/veya kompleman bağımlı hücre lizisini sağlayarak immünolojik etki gösterir Chu E, et al. Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012 Friedman HS, et al. J Clin Oncol 2009

7 Bevacizumab Regresyon Var olan damarlanmanın 1 3 İnhibisyon Yeni damar oluşumunun 1 3,8 Anti-permeabilite Damarlarda Daha fonksiyonel ve normal damar oluşumu, Kemoterapötiklerin tümöre daha iyi ulaşması, Tümör büyümesinin ve metastazın engellenmesi sağlanır. 1. Yuan Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 2. Willett Nat Med 2004; 3. Lee Cancer Res Gerber & Ferrara. Cancer Res 2005; 5. Borgström Cancer Res 1996; 6. Borgström Prostate Jain. Nat Med 2001; 8. Jain. Science 2005; 9. Warren J Clin Invest 1995

8 Bevacizumab vs diğer ajanlar Beva (n=85) 1 Beva + irinotekan (n=82) 1 CCNU (n=92) 2,3 TMZ/BCNU (n=56) 4 TMZ (n=112) 5 All NCCTG çalışmaları (n=345) 6 All NABCT çalışmaları (n=437) 7 ORR (%) aylık PFS ay OS (%) ay OS (%) ay OS (%) ay OS (%) mos (ay) Azalmış - durağan steroid dozu Azalmış nörolojik semptomlar Durağan/artmış nörokognitif fonksiyon Tedavi iyi tolere edilir Serebral kanama, yara iyileşmesi, arteriyal tromboembolizm ve gastrointestinal perforasyon oranları çok düşüktür Cloughesy, ve ark. ASCO 2010 (Abstract 2008); Fine, ve ark. ASCO 2008; Wick, ve ark. JCO 2010; van den Bent, ve ark. JCO 2009; Yung, ve ark. BJC 2000; Ballman, ve ark. Neuro Oncol 2007; Lamborn, ve ark. Neuro Oncol 2008

9 Bevacizumab & Faz II Çalışmaları Rekürren GBM Vrenderburg 2007(BRAIN) Desjardin 2012 Reardon 2011 Reardon 2012 Field 2013 (CABARET) Taal 2013 (BELOB) BV dozu 10mg/kg/ bw 10mg/kg/ bw 10mg/kg/ bw 10mg/kg/ bw 10mg/kg/ bw 10mg/kg/ bw BV+KT İrinotekan Temozolamid Etoposide Carbo+irino Carbo Lomustine(90-110) PFS 6ay% mos(ay) ayOS %59 ORR% Yeni tanı GBM Lai 2011 Lou 2013 Herrlinger 2013 (GLARIUS)(UnmetileMGMT) BV dozu 10mg/kg 10mg/kg RT+Tmz vs RT+İri+Beva BV+KT Tmz+RT Tmz Tmz İri+Beva PFS 6ay% 13.6ay ay 9.7 ay mos(ay) ORR% Reardon DA, et al. Br J Cancer 2012 Arrillaga-Romany, et al. Expert Opin Investig Drugs 2014

10 Faz III Çalışmalar

11 Faz III Çalışması: AVAglio 6 hafta 24 hafta Cerrahi yada biyopsi sonrası yeni tanı konulmuş GBM (n=920) R 1:1 Bevasizumab 10 mg/kg q2w + Temozolomid 75 mg/m2/gün + RT 2 Gy (5 gün/hafta) (n=460) Plasebo + Temozolomid + RT (n=460) * * Bevasizumab 10 mg/kg q2w + Temozolomid mg/m2/gün 1-5 gün q28d Plasebo + Temozolomid Bevasizumab 15mg/kg q3w Plasebo Progresyona kadar tedavi Primer sonlanım noktaları: OS, PFS Sekonder sonlanım noktaları: OS oranı, PFS (IRF), güvenlik, QoL Araştırılan sonlanım noktaları: NCF, semptomlar, biyomarkerlar, progresyon durumu, MGMT statusuna bağlı sağkalım, kortikosteroid kullanımı 4-hafta tedavisiz dönem * Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014

12 AVAglio: PFS ve OS ay (%71) 6.2 ay vs 10.6 ay mos (ay) 16.8 vs y OS: %72.4 vs y OS: %33.9 vs 30.1 Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014

13 Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014

14 AVAglio: Global Sağlık durumu ve Karnofsky PS 6.2 ay vs 10.6 ay mos (ay)16.8 vs y OS: %72.4 vs y OS: %33.9 vs 30.1 Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014

15 AVAglio: Yaşam Kalitesi PL + RT/TMZ (n=463) BEV + RT/TMZ (n=458) Global sağlık durumu QLQ-C Fiziksel fonksiyon QLQ-C Sosyal fonksiyon QLQ-C Motor fonksiyon BN İletişim eksikliği BN ay BEV = bevacizumab; PL = plasebo; RT = radiotherapy; TMZ = temozolomide YALNIZCA DAHİLİ KULLANIM İÇİNDİR Chinot 2012 SNO Abst OT-03

16 Steroide ihtiyaç göstermeyen hastalar (yüzde) AVAglio: Steroid İhtiyacı azalır* 0 20 %47 PL + RT/TMZ (n=208) BEV + RT/TMZ (n=187) 40 % *Defined as no corticosteroid intake (0mg) for at least 5 consecutive gün BEV YALNIZCA = bevacizumab; DAHİLİ KULLANIM PL = plasebo; İÇİNDİR RT = radiotherapy; TMZ = temozolomide Chinot 2012 SNO Abst OT-03

17 Tahmini steroid başlama zamanı AVAglio: Bevasizumab ile 1 yıldan fazla steroidsiz yaşarlar* PL + RT/TMZ (n=253) BEV + RT/TMZ (n=269) HR=0.71 # (95% CI, ) p= Riskteki sayı PL + RT/TMZ BEV + RT/TMZ ay *Patients OFF steroids at baseline; # Stratified analysis BEV = bevacizumab; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; PL YALNIZCA = plasebo; DAHİLİ RT = radiotherapy; KULLANIM İÇİNDİR TMZ = temozolomide; Chinot 2012 SNO Abst OT-03

18 AVAglio:Bevasizumab ile hastalar daha uzun süre KPS Skoru 70 kalır 6 ay PL + RT/TMZ (n=463) BEV + RT/TMZ (n=458) 9 ay KPS skoru 70 (ay) kalan hastaların medyan zamanı BEV = bevacizumab; KPS = Karnofsky Performance Status; PL YALNIZCA = plasebo; DAHİLİ RT = KULLANIM radiotherapy; İÇİNDİR TMZ = temozolomide Chinot 2012 SNO Abst OT-03

19 Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014

20 Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014

21 RTOG hafta 12 siklüs Cerrahi sonrası yeni teşhis konulmuş evre IV GBM (n=720) R 1:1 Bevasizumab 10mg/kg q2w * + RT + Temozolomid (n=360) Plasebo * + RT + Temozolomid (n=360) * * Bevasizumab 10mg/kg q2w + Temozolomid Plasebo + Temozolomid Primer sonlanım noktası: PFS, OS Sekonder sonlanım noktaları: OS ve PFS korelasyonu ve vasküler değişiklikler, tumor molekül yapısı, QoL, nörokognitif fonksiyon * *4. haftada başlama 4 hafta tedavisiz dönem Gilbert MR, et al. J Clin Oncol 2013;31: abstract 01 Gilbert MR, et al. N Engl J Med 2014

22 RTOG-0825 Gilbert MR, et al. N Engl J Med 2014

23 RTOG-0825 Gilbert MR, et al. N Engl J Med 2014

24 RTOG-0825 Gilbert MR, et al. N Engl J Med 2014

25 Cilengitide Integrin αγβ3 ve αγβ5 inhibitörüdür. Integrinler hücresel interaksiyonda, ekstrasellüler matrikse adezyonda ve hücre migrasyonunda rol oynayan hücre yüzey reseptörüdür. Arrillaga-Romany I, et al Expert Opinion 2014

26 mpfs(ay) 6ay PFS% 12ay PFS% 18ay PFS% 24ayPFS% mos(ay) 6ay OS% 12ay OS% 18ay OS% 24ayOS% Tüm grup MGMT metile grup MGMT nonmetile grup Stupp R, et al. J Clin Oncol 2010

27 Yan Etkiler Grade 3-4% Tüm grade% Hematolojik Anemi Lökopeni Trombositopeni Nötropeni Non-hematolojik Bulantı Başağrısı* Halsizlik Anoreksi Epilepsi Hemiparezi Stupp R, et al. J Clin Oncol 2010

28 Cilengitide: Faz II/III Çalışmalar CENTRIC çalışmasında; MGMT metilasyonu olan grupta mos her iki kolda da aynı (26.3ay), ancak mpfs cilengitide eklenen kolda daha iyi (13.5 ay vs 10.7 ay, p=0.87) CORE çalışmasının sonuçları bekleniyor Stupp R, et al. J Clin Oncol 2013;LBA2009

29 Aflibercept VEGF Trap Rekombinant füzyon proteini(ig G1 in Fc kısmı) VEGF ve PlGF yüksek affinite gösterir Faz II çalışmasında tek ajan ORR %18, mpfs 12 hafta Etkisi düşük, ancak toksisite orta Sitokin yanıtı ve toksisite ile mpfs korele bulunmuş, grade 3-4 toksisite gelişenlerde mpfs 14.9ay (vs 4.3ay) De Groot JF, et al. J Clin Oncol 2011 Shonka N, et al. Targ Oncol 2013

30 Cediranib Oral pan-vegfr TKI, PDGF-β ve c-kit. Tümör büyümesi ve ödem üzerine etkilidir. Faz II çalışmalarında, rekürren GBM de 6ay PFS %25.8, RR (MRG ile) %56.7 Rekürren GBM de Faz III REGAL(Recentin in Glioblastoma Alone and With Lomustine) Çalışması: Cediranib(30mg) vs Cediranib (20mg) + Lomustine (110mg/m2) vs Lomustine (110mg/m2) PFS ve ORR oranları benzer, mos: 8.0 vs 9.4 vs 9.8 ay Yan etkiler: Cediranib kolunda HT, lökopeni, trombositopeni, Nötropeni ve diyare daha sık Yeni tanı GBM de KRT vs KRT+Cediranib ORR%9 vs 55, SH %36 vs 38, Pseudoprogresyon olasılığı MGMT den bağımsız olarak düşük Batchelor TT, et al. J Clin Oncol 201O Batchelor TT, et al. J Clin Oncol 2013 Pinho MC, et al. The Oncologist 2014

31 Pazopanib Pazopanib: VEGF, PDGF ve KIT reseptörlerini inhibe eden oral ajan. Faz II çalışmasında daha önce anti-vegf/vegfr tedavi almamış rekürrensi olan hastalarda 800mg/gün. İyi tolere edilmiş ancak etkinlik yok. mpfs 12 hafta, mos 35 hafta. Iwamoto FM, et al. Neuro Oncol 2010

32 Sunitinib c-kit, VEGFR-1 3, PDGFR-α, PDGFR-β, CSF-1R ve RET i inhibe eder. Faz I çalışmasında irinotekan (75mg/m2) ile 50mg sunitinib kombine edilmiş, doz sınırlayıcı toksisite hematolojik, 6aylık PFS %24. Non hematolojik toksisite olarak mukozit ve dehidratasyon görülmüş SURGE çalışmasında ilk rekürrenste sunitinib 37.5mg devamlı kullanılmış, 6aylık PFS %12.5, mpfs 2.2 ay, mos 9.2 ay. 6aydan daha uzun süre hastalık stabilizasyon sağlanan hastalarda mpfs 16ay, mos 46.9ay Rekürrens GBM de 37.5mg/gün devamlı kullanılmış, daha önce bevacizumab kullanan hastalarda 6ay PFS %0 ve mos 4.3ay iken, bevacizumab kullanmayan hastalarda 6ay PFS %10.4, mos 9.4 ay Hutterer M, et al. Neuro Oncol 2014 Kreisl TN, et al. J Neuro Oncol 2013

33 Sorafenib Sorafenib VEGFR-2, Flt3, PDGFR, FGFR-1, RAF ve c- KIT i inhibe eder. Yeni tanı GBM KRT+ sorafenib eklenmesi ile RR %13, SH%53, mpfs 6ay, 1y PFS: %16, mos: 12 ay. Yan etkiler: trombositopeni, el ayak sendromu, pulmoner emboli, halsizlik NABTT 0502 Çalışmasında erlotinib+sorafenib kombinasyonu ile mos: 5.7 ay, 6ay PFS %14 Faz II çalışmasında rekürren GBM de bevacizumab ile sorafenib kombine edilmiş RR %18.5, 6 ay PFS %20.4, mos 5.6ay Rekürren GBM de Sorafenib ile düşük doz temozolamid kombinasyonu ile RR: %12, SH: %43, 6 ay PFS : %26, mos 7.4 ay Hainsworth JD, et al. Cancer 2010 Peereboom DM, et al. Neuro Oncol 2013 Galanis E, et al. Clin Cancer Res 2013 Zustovich F, et al. Anti Cancer Res 2013

34 Vandetanib ZD6474: VEGFR, RET ve EGFR yi hedef alan oral inhibitördür. Faz I/II çalışmasında doz sınırlayıcı toksisite tromboemboli ve QTc uzaması, 6ay PFS %6.5, mos 6.3 ay Yan etkisi: Nöbet geçirme Kreisl TN, et al. J Neuro Oncol 2012

35 Vatalanib Vatalanib (PTK787, ZK veya PTK/ZK) oral olarak kullanılan VEGFR-TKi. Pan-VEGFR, PDGFR-β ve c-kit i inhibe eder. Yeni tanı GBM de KRT e eklenmiş doz sınırlayıcı toksisite KCFT yüksekliği, trombositopeni mos: 16.2 ay mpfs:7.2 ay EORTC çalışmasında KRT ve adjuvan tedaviye eklenmiş, mpfs : 6.8 ay, mos: 17.3 ay, 1yıl PFS ve %63.2. Faz II çalışma firma kararı ile durudurulmuş Gerstner ER, et al. J Neurooncol 2011 Brandes AA, et al. Eur J Cancer 2010

36 Enzastaurin Enzastaurin oral serin/threonin kinaz inhibitörüdür Hem PKC hem de PI3K/Akt yolağını inhibe ederek apoptozisi indükler, proliferasyonu ve anjiogenezi inhibe eder. Faz II çalışmalarda rekürren GBM de ORR %26. Faz III çalışmasında rekürren GBM de enzastaurin vs lomustin karşılaştırılmış, Enzastaurin daha iyi tolere edildiği ve toksisite profili daha az olmasına rağmen mpfs (1.5 vs 1.6 ay), 6-ay PFS (%11.1 vs 19) ve OS (6.6 vs 7.1 ay) benzer. MGMT metilasyonu olmayan yeni tanı GBM de KRT+enzastaurin ile mos 15 ay, 6ay PFS %53.6 Yeni tanı GBM ve gliosarkom da KRT+ enzastaurin ile mos 74 hafta, mpfs 36 hafta. MGMT metilasyonu olanlarda PFS ve OS daha iyi Wick W, et al. J Clin Oncol 2010 Wick W et al. Neuro Oncol 2013 Butowski N, et al. Neuro Oncol 2011

37 Diğer İlaçlar XL-184, MET, VEGF-2 ve RET in potent inhibitörü. Faz II çalışmasında daha önce antianjiojenik tedavi almayanlarda ORR %30, 6-ay PFS %25. Dasatinib (Sprycel) ATP-kompetitif küçük molekül SRC, BCR ABL, c- KIT, EPHA2 ve PDGFR-β inhibe eder. Carboplatin ve irinotekan ile rekürrens GBM de kullanılmış, etkin bulunmamış. IGF-1 reseptör inhibitörü NVP-AEW541 ile glioma hücre serilerinde apopotozisin de indüklendiği tespit edilmiş. Thalidomide: Faz II çalışmasında irinotekan ile kombine edilmiş ve rekürren GBM de etkinliği düşük bulunmuş.faz I çalışmada isotretinoin ve/veya celecoxib post KRT adjuvan tedavi ile yeni tanı GBM de mos 20 ay, 2-yıl SK %40. Faz II çalışması devam ediyor ABT-510: Thrombospondin-1 mimetik ilaç yeni tanı GBM de KRT eklenmiş, idame tedavi 14 kür verilmiş. mttp 45.9 hf, mos 64.4 hf. de Groot JF, Curr Oncol Rep 2014 Arillaga-Romany I, et al. Expert Opin Investig Drugs 2014

38 Diğer İlaçlar Rilotumumab (AMG 102): HGF ve reseptörü c-met i inhiben monoklonal antikor. Tek ajan olarak daha önce tedavi edilmiş rekürren GBM de etkili bulunmamış CT-322: Adnectin CT-322, VEGFR-2 yi inhibe eden human fibronektinin 10. tip 3 domainine dayalı tasarlanmış bir molekül. Çalışmaları devam ediyor. Brivanib(BMS ): VEGFR-2, FGFR-1 ve -2 yi selektif inhibe eden oral TKi. Çalışmaları devam ediyor. Imatinib:PDGFR kinaz inhibitör antagonisti düşük dozada sitostatik yüksek dozda sitotoksik etkili. Faz III çalışmasında imatinib + hidroksiüre vs hidroksiüre karşılaştırılmış. Etkin bulunmamış Tandutinib:(MLN-518) Flt3 kinaz, PDGFR-β ve c-kit ailesinin oral inhibitörüdür. Doza bağımlı myopati etkisi postsinaptik asetilkolin reseptör komplksini nöromusküler kavşakta reversible bağlanmasındandır. de Groot JF, Curr Oncol Rep 2014 Arillaga-Romany I, et al. Expert Opin Investig Drugs 2014

39 Cetuximab EGFR monoklonal antikoru EGFR amplifikasyonu %54 EGFRvIII ekspresyonu %34.4 EGFRvIV mutasyonu %20 Faz II çalışmasında beva + cetuximab + irinotecan ile RR %34, 6ay PFS %30, mos: 29 hafta Yan etkiler: Cilt toksisitesi, tromboz ve kanama EGFRvIII ekspresyonu olanlarda PFS ve OS daha iyi (3 vs 1.6 ay, 5.5 vs 3.9ay) Hasselbalch B, et al. Neuro Oncol 2010 Lv S, et al. Int J Oncol 2012

40 EFGR-TKI: Erlotinib, Gefitinib Halatsch ME, et al. Cancer Treat Rev 2006

41 Teşekkür ederim.