NÜKS PRİMER BEYİN TÜMÖRLERİNDE REİRRADİASYON

Transkript

1 NÜKS PRİMER BEYİN TÜMÖRLERİNDE REİRRADİASYON DR. CEM PARLAK BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ AD

2 Plan Giriş-Primer Tedavi Progresyon Psödoprogresyon Nüks hastalık tedavisi Cerrahi Kemoterapi Re-irradiasyon 3D-CRT/IMRT SRS FSRT Brakiterapi

3 Diğerleri %34,3 CBTRUS Astrositom %8,5Ependimom 2.1 Oligodendro gliom %3 Medulloblast om %1,5 Meningiom %32,1 (N=158,088) Glioblastom 53.8 Astrositom %8,5 Ependimom 5.8 Oligodendroglio m %3 Medulloblastom %1,5 Meningiom %32,1 Anaplastik astrositom 7% Glioblastom 19% Gliomlar Tüm tümörlerin %36 sı Malign tümörlerin %81 i A.Astrositomlar ve Glioblastom tüm gliomların %75 i Diğerleri %34,3

4 Adjuvan RT+TMZ Konkomitan TMZ + RT Adjuvan TMZ R hafta RT TMZ 75 mg/m 2 PO QD 6 hafta, Sonra mg/m 2 PO D 1-5 Q28 gün 6 kür Fokal RT günlük 30 x 200 cgy; total doz: 60 Gy Stupp et al. Lancet Oncol 2009

5 Adjuvan RT+TMZ OS RT RT+TMZ 2 yıl yıl yıl yıl P< Doz artırımı Farklı Fraksiyonasyon EBRT+Brakiterapi EBRT+SRS EBRT+FSRT RT+hipoksik radyoduyarlaştırıcılar RT+KT Stupp et al. Lancet Oncol 2009

6 Adjuvan RT+TMZ III RT RT/TMZ IV 5. yıl genel sağkalım Klas RT RT+TMZ III IV V 0 6 RT RT V RT/TMZ RT/TMZ Stupp et al. Lancet Oncol 2009

7 Adjuvan RT+TMZ En uzun sağkalım MGMT gen metilasyonu olan ve TMZ+RT TMZ Medyan sağkalım 22 ay 2-yıllık sağkalım %46 MGMT gen ekspresyon artışı kemoterapi ve radyoterapiye direnci getirmektedir. En kısa sağkalım MGMT gen metilasyonu olmayan ve Yalnız RT Medyan sağkalım 12 ay 2-yıllık sağkalım %2 Stupp et al. Lancet Oncol 2009

8 Tumör Psödoprogresyonu Macdonald Kriterleri, RANO Kriterleri *Macdonald DR, J Clin Oncol, 1990 ** Wen PY, J Clin Oncol, 2010 Erken progresif lezyon saptanan hastalarda, psödoprogresyon olasılığı değerlendirilmeden nüks glioma olarak değerlendirilmeleri hatalıdır. Özellikle TMZ+RT ile tedavi edilen hastalarda hücre yapısı ve metabolizmasında meydana gelen değişiklikler, KBB bozulmasına ve MRG de kontrast tutulumunda artışa neden olabilmektedir [ ] De Wit MC, Neurology, 2004 Brandes AA, Eur J Cancer, 2000 DeAngelis LM, Neurology, 1989 Psödoprogresyon özellikle MGMT gen metilasyonu olan GBM hastalarında fazla

9 Tumör Psödoprogresyonu Postoperative, preradiation MRI, 10/11/07 Postradiation MRI, 2/11/08 Postradiation PET, 2/11/08 Biopsy specimen, 2/21/08 Literatürdeki KRT ile tedavi edilen GBM hastalarında psödoprogresyoninsidansı Çalışma Hasta sayısı Psödoprogresyon oranı (%) Chamberlain ve ark [88] Jefferiesv e ark [120] Taa lve ark [129] Brandes ve ark [130] Roldan ve ark [131] Chaskis ve ark [132] Sanghera ve ark [133] Yaman ve ark [134] Kang ve ark [135] Topkan ve ark [136] 63 19

10 Nüks Hastalıkta Tedavi?

11 Nüks AA/GBM Glial tümörlerin büyük çoğunluğu orijinal cerrahi yatağının 2 cm lik komşuluğunda tekrarlamakta Hess CF et al. Radiother Oncol 1994 Wong ET et al JCO 1999 Nüks hastalıkta tedavi Cerrahi Kemoterapi Radyoterapi Kombine tedavi?

12 RE-REZEKSİYON

13 Re-Rezeksiyon Hastalığın infiltratif doğası Cerrahi morbidite ve mortalite Yüksek KPS Rezektabl bölge yerleşimli Mümkünse tam rezeksiyon En azında histolojik tanı Yazar Yıl N Grad Median OS Tokisite Barker et al (re-rezeksiyon) vs. 130 (cerrahi yok) Dirks et al IV 19 hf Guyotat et al IV 36 hf vs 23 hf Harsh et al /31 IV/III 36 hf/88 hf Mandl et al (9 yalnız cerrahi, 11 + CT/SRS) IV 13 hf/34 hf Mortalite 4.9%, Enfeksiyon 9.3% Yaş 18 (re-rezeksiyon) vs. 36 (cerrahi IV 5 ay vs. 2 ay yok) Tam rezeksiyon İki cerrahi arası süre (en az 50 hf) Periop. morbidite 5.7%, mortalite 4.3% Cerrahi morbidite 15%, Cerrahi mortalite 5% Pinsker et al IV 23 hf Periop. mortalite yok

14 Re-Rezeksiyon BCNU Polymer BCNU Wafer + Rezeksiyon Rekürren malign gliom, 65% GBM (N = 222) Placebo Wafer + Rezeksiyon Medyan OS (ay) 6-ay OS, % BCNU Wafer n = 110 ITT Placebo Wafer n = 112 BCNU Wafer n = 72 GBM Placebo Wafer n = HR P-değeri Sağkalım avantajı 8 hafta Brem H, et al. Lancet. 1995;345:

15 SİSTEMİK TEDAVİ

16 Sistemik Tedavi Kemorezistans+SSS ne geçiş problemi Medyan PFS: 10 hf Medyan OS: 30 hafta 6 ay PFS: %21 8 faz II çalışma N:375 (225 GBM, 150 AA) Histoloji, >2 KT ve >2 rezeksiyon

17 Sistemik Tedavi Yıl N Grad Rejim Sonlanım noktası Toksisite Afra et al /23 IV/III BCNU-DBD mos 7 ay ve 14 ay Ameri et al III + IV Carboplatin + etopo side mos 45 hf Beppu et al III + IV ACE mos 146 hf, MTTP 40 hf Brandes et al IV Fotemustine PFS %, mos 6 ay Chamberlain et al IV Cyclophosphamide PFS-6 20% Grade 3 hematologic 19%, hepatic (1 pt) 39.3% grade 3/4 hematologic, renal grade 3/4 (2 pts) Grade 3/4 thrombocytopenia/neutropenia 20.9%/16.3% (induction) Alopecia 100%, anemia 3.5%, thrombocytopenia 4.1%, neutropenia 5.3% Durando et al /22 IV/III Cystemustine mos 8.3 ay, PFS % 30% grade 3 4 episodes Glas et al IV ACNU + VM26 PFS-6 29%, mos 6 ay Grade 4 hematotoxicity 34% Kappelle et al IV PCV mos 33 wk 2 grade 3 leucopenia Kesari et al /20 IV/III Etoposide + cycloph PFS-6 9%, mos 21 hf 16.7% neutropenia grade 4, other osphamide + celeco (GBM), PFS-6 26%, mos less frequent toxicities xib + thalidomide 41.5 hf(aa) Puduvalli et al IV Sanson et al III + IV Irinotecan + thalido mide Ifosfamide, carboplatin, etoposide PFS-6 25% mos 29 hf Schmidt et al IV PCV PFS % 2 of 4 deaths possibly treatmentrelated Grade 3/4 hematological toxicity 42%, lethal (1 pt) Grade 3/4 hematologic toxicity 25.6%

18 Sistemik Tedavi Yıl N Grad Rejim Sonlanım noktası Toksisite Balmaceda et III + IV TMZ 2 /d al. mos 8.8 mo (GBM), 14.6 mo (AA), 18 mo (AO) Grade 3/4 neutropenia 1.1%, thrombocytopenia 3.6%, anemia 0.3% Boiardi et al IV Debulking, TMZ + local mitoxantrone mos 11 mo Mild Brada et al IV TMZ mos 5.4 mo, PFS-6 18% No grade 3/4 Grade 3/4: granulocytopenia 7.9%, Brandes et al IV TMZ + cisplatin PFS-6 34%, thrombocytopenia 4%, neurologic toxicity 6% Brandes et al IV TMZ 3 weeks on/1 week PFS % off Lymphopenia most common Chua et al IV TMZ + caelyx mos 8.2 mo, PFS-6 32% Grade 3/4 neutropenia 18%, grade 3/4 thrombocytopenia 18% Groves et al IV TMZ + thalidomide PFS-6 24% Non-fatal grade 3 4 granulocytopenia 34% Grade 3/4 granulocytopenia 1.8%, Jaeckle et al /48 IV/III TMZ + cra PFS-6 43%, mos 47 wk thrombocytopenia 1.4%, hypertriglyceridemia 1.2% Paulsen et al IV Ifosfamide + TMZ mos 24 wk Grade 4 leuko- and thrombocytopenia (1 pt) Mainly neutropenia grade 4, Silvani et al /13 IV/III TMZ + cisplatin PFS-6 52% thrombocytopenia grade 4, nausea and vomiting Wick et al III + IV TMZ rechallenge PFS-6 48% (AA), PFS % (GBM) 24.4% grade 3 5

19 Sistemik Tedavi Yıl N Grad Rejim Sonlanım noktası Toksisite Bevacizumab + irino No grade 4, one grade 3 fatigue + one Bokstein et al III + IV PFS-6 25%, OS-6 55% tecan paranoid psychosis Cloughesy et /22 IV/III Tipifarnib PFS %/9.1% Rash, hematologic events al. DeGroot et al IV Carboplatin + erloti nib PFS-6 14% Fatigue, leukopenia, thrombocytopenia, rash Fine et al IV Lenalidomide PFS % Increased thromboembolic risk Galanis et al IV Vorinostat mos 5.7 mo 26% (non)hematologic Bevacizumab + irino 37% grade 3, 12% grade 4, <2% Gilbert et al IV PFS-6 37% tecan treatment-related death 6-aylık PFS=%45 Phuphanich et /3 IV/III Atrasentan mos 6 mo 1 pt hypoxia grade 3, peripheral edema al. Preusser et al III + IV Gefitinib/erlotinib MTTP 3.05 mo Raymond et al /61 IV/III Imatinib Bevasizumab+Irinotekan 6-aylık OS=%77 PFS-6 16% GBM, 4% AO, 9% AA Reardon et al /3 IV/III Irinotecan + celeco xib Reardon et al /32 IV/III Bevacizumab + eto PFS-6 44%/40.6% poside Reardon et al IV Cilengitide PFS-6 15%, mos 9.9 mo Vredenburgh Bevacizumab + irino IV et al. tecan PFS % 8.6% grade 3 PFS-6 46%, OS-6 77% 5 pts grade 3/4 febrile neutropenia Neutropenia 41%, fatigue 22%, infection 20% No significant reproducible toxicities

20 RE-İRRADİASYON

21 RT Beyin Toksisitesi RT SSS toksisitesi Erken Gecikmiş-Erken: Samnolans ve Lhermitte Sendromu Geç: Radyonekroz Geç SSS Toksisitesi İrreversible O2A progenitör kaybı: Demiyelinizasyon, Endotel hücre hasarı: Vasküler değişiklikler NEKROZ Wong CS, Mol Interv, 2004

22 RT Beyin Toksisitesi RT SSS toksisitesi patogenez ve iyileşme potansiyeli Beyin = Spinal kord Withers, Cancer, 2004

23 RT Beyin Toksisitesi Re-RT ye bağlı tokisite α Doz, Volüm 2 RT arası süreye İlk RT dozu < tolerans dozu 1-2 yıllık bir süreç sonunda %50 lere varan bir iyileşme söz konusu olmaktadır. Kümülatif 110 Gy dozun altında 6 ay sure geçmesi durumunda Re-RT ile hiç bir mikroskobik nekroz bulgusu yok.

24 RT Beyin Toksisitesi KLİNİK KÜMÜLATİF Doz: <100 Gy

25 Radyoterapi 3D-CRT/IMRT SRS FSRT Brakiterapi KRT

26 3D-Konformal RT/IMRT

27 3D-Konformal RT/IMRT Prospektif veya randomize çalışma yok N Grad Doz 1 T-İnt Doz 2 Küm EDQ2 Sağkalım Toksisite Veninga et al 39 III/IV 50-60/2 33 ay 46/2 98,8 6,9 ay EDQ2>102 1 nekroz, 1 ciddi kognitif bozukluk Nieder et al 32 III/IV 58,5/1,3 (x2) 20 ay N:19 45,5/1,3 (x2) N: 13 45/1,5(x2) 85,8 87,7 8,5 ay Akut nörotoks %9 Nekroz %6 Kim et al 20 II/III/IV 59,4/1,8 38 ay 36/1,8 90,6 9 ay Ciddi toks yok Hayat et al 21 II/III/IV 45/2,25 31 ay 30/2,5 81,6 22 ay Ciddi toks yok Arciscasa et al 24 III/IV 60/2 14 ay 34,5/1,5 90,2 13,7 Ciddi toks yok Henke et al 29 II/III/IV 60/2 18 ay 20/4, 20/5, 25/5 Niyazi et al 30 III/IV 60/2 N:16 +TMZ N:20 (+Beva) ,8-36/ gün (+Beva) 367 gün (- Beva) 10,2 Ciddi toks yok 2 Klinik (-) radyonekroz 1 Grad 3DVT 1 Grad 2 HT

28 3D-Konformal RT/IMRT N=39 PTV= GTV+1 cm OS : GBM 6.1 AA 8.2 Geç toksisite Kümülatif EDQ2> 102 Gy Nieder C et al. Front. Radiat. Ther. Oncol. 1999, 33, GBM: (n = 19) 37.6 /1.3 (bid) EDQ2= 85.8 AA/vd: (n = 13) 39.4/1.5 (bid) EDQ2=87.7 OS= 8.5 PFS= 5 Akut RT toksisitesi= %9 Radyonekroz= %6

29 Stereotaktik Radyocerrahi

30 Stereotaktik Radyocerrahi İnvaziv fiksasyon frameless-steryotaksi Görüntü klavuzluğu 6D masa hareketi Yüksek konformalite Geometrik doğruluk Keskin doz gradienti

31 Stereotaktik Radyocerrahi Yıl N Grad Medyan doz (Gy) Median tm volüm Küm. EDQ2 Sağkalım Toxicity Biswas et al IV mos 5.3 ay Akut >Grad 2 Toksisite yok, Grad 4 geç toksisite 1 hs Chamberlain et al /10/5 IV/III/diğer mos 8 ay Cho et al /19 IV/III mos 11 ay Nekroz 17% Combs et al IV mos 10 ay Geç toksisite yok Hall et al /9 IV/III mos 8 mo Re-operasayon 31% Kong et al /65 IV/III - mpfs 4.6 ay/8.6 ay Nekroz 24% Masciopinto et al IV mos 9.5 ay Patel et al IV mos 8.4 ay Nekroz 2 hs van Kampen et al IV mos 9 ay Alopesi, Nekroz yok

32 Stereotaktik Radyocerrahi Prospektif N=114 GBM= 49 AA= 65 Kontrol N=360 GBM= 264 AA= aya 23 ay, p= ,6 aya 4,6 ay p<0.004 Medyan tm hacmi=10.6 cm3 Medyan doz=16 Gy 37.5 aya 26 ay, p= aya 12 ay p<0.001

33 Stereotaktik Radyocerrahi Volüm cutt off yok N=35 GBM= 26 AA= 9 Doz Volüm Medyan tm hacmi=28 cm3 Doz=20 Gy Toksisite riski Medyan 4 ay Radyonekroz, reoperasyon= %31

34 Fraksiyone Stereotaktik Radyoterapi

35 Fraksiyone Stereotaktik Radyoterapi Fraksiyonasyonun normal doku iyileşmesindeki radyobiyolojik avantajı Yıl N Grad Medyan Median doz vol cm3 Fx doz Küm EDQ2 Sağkalım Toksisite Cho et al (10) IV (III) ,2 mos 11 ay 12% ciddi Combs et al IV mos 8 ay Ernst-Stecken et PFS-6/-12 Re-operasyon /4 IV/III ,8 al. 75%/53% yok Fokas et al IV ,5 mos 9 ay grade 2 yok Henke et al /2 IV/III mos 10.2 ay 2 nekroz Hudes et al /1 IV/III ,2 mos 10.5 ay Kim et al /7 IV/III mos 9 ay Nekroz yok Laing et al IV mos 9.8 ay Selch et al /3 IV mos 6.7 ay Shepherd et al IV/III ,5 mos 11 ay (IV/III) 36% Vordermark et al /9 II or 103,8- mos III/IV 113,5 13.5/7.4 ay 26%

36 Fraksiyone Stereotaktik Radyoterapi N= 53 GBM Volüm cutt off yok Medyan tm hacmi=35 cm3 Doz=30 Gy/ 3 Gy Fx >Grad 2 akut geç Toksisite yok OS= 27 ay Post-FSRT OS=9 ay 1 yıllık PFS=%22 Büyük hacimli nüks tümörlerde güvenli ve uygulanabilir seçenek

37 Brakiterapi

38 Brakiterapi Yazar Yıl N Teknik/Doz Medyan Sağkalım Scharfen et al GBM BrakiTx I Gy 11.3 ay Sneed et al GBM 45 AA Gabayan et al GBM 14 AA BrakiTx I Gy Gliasite 60 Gy at 10 mm 11.7 ay 12.3 ay 35.9 hafta 43.6 hafta Tselis et al GBM BrakiTx Ir Gy 37 hafta Fabrini et al GBM 3 AA HDR BrakiTx 18 Gy 8 ay Cerrahiye uygun hastalarda Kavite duvarına birden fazla kaynağın yerleştirilmesi, yeterli ve homojen doz dağılımının sağlanmasının teknik olarak zorlayıcı Yüksek radyonekroz ve re-operasyon oranları

39 RT+KT

40 RT+KT Arcicasa et al Yıl Teknik KT N Grad Doz Fx doz Sağkalım Toksisite 1999 EBRT CCNU 31 III/IV 34,5 1,5 mos:13,7 ay 1 grad 4 trombositopeni Combs et al 2008 FSRT TMZ 8/ 10 Glass et al 1997 HFSRT CDDP 13/ 7 Gutin et al 2009 HFSRT Bevasizumab 20/ 5 Lederman et al Ek sistemik toksisite IV/III 36,0 2,0 mos:8 ay Ciddi yok IV/III - 3,5-6 mos:13,7 ay 4 geç SAE IV/III 30,0 6,0 mos:12,5 3 Grad HFSRT Paclitaxel 88 IV mos:7 ay 11 Wurm et al 2006 HFSRT Topotekan 25/ 5 IV/III - 5 mos:7,9/21,3 ay -

41 Radyoterapi Tedavi planlaması CT/MRG füzyonu CT/ aa-pet füzyonu PTV=GTV+1-10mm Niyazi et al=10 mm Henke et al= 3-10 mm Fokas et al= 3 mm Comb et al=5-10 mm Vandermark et al= 1-3 mm Grosu et al IJROBP 2005 Grosu et al Radiother Oncol 2010 Radiother Oncol 2011 Strahlenther oncol 2009 Strahlenther oncol 2009 J Clin Oncol 2005 BMC Cancer 2005

42 Sonuç -1 Nüks Beyin tümörlerinin tedavisinde üzerinde uzlaşılmış standart bir yaklaşım yoktur Lezyonun yeri, büyüklüğü ve hastanın klinik durumu her bir modalitenin sunabileceği avantaj-dezavantaj iyi değerlendirilmelidir. RT sonrası <6 ay içinde gelişen klinik veya radyolojik nüks bulguları varlığında psödoprogresyon unutulmamalı ve TMZ tedavisi devam etmelidir. Erken nükslerde PS iyi rezektabl hastalarda cerrahi zorlanmalı, sonrasında daha önce aldığı KT, RT doz ve tekniğine göre adj tedavi düşünülmelidir.

43 Sonuç - 2 Radyoterapi alması planlanan hastalarda Normal beyin dokusunun daha önceden aldığı toplam dozvolüm parametreleri dikkatlice değerlendirilmeli. Eldeki teknoloji göz önünde bulundurularak kümülatif EDQ2 <100 Gy altında olacak şekilde planlanmalıdır.

44 Sabrınız için teşekkürler