Kongreden Akılda Kalanlar. Beyin Tümörleri. Dr. Oğuz BİLGİ GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Tıbbi Onkoloji

Transkript

1 Kongreden Akılda Kalanlar Beyin Tümörleri Dr. Oğuz BİLGİ GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Tıbbi Onkoloji 23 Mart Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi

2 Moleküler Belirteçler MGMT [O(6)-Metilguanin-DNA metiltransferaz] metilasyonu 1p/19q ko-delesyonu IDH [İzositrat Dehidrogenaz] mutasyonu

3 Moleküler Belirteçler MGMT MGMT metilasyonu için Prognostik önem: EORTC/ NCIC çalışması (RT v RT+KT) mos: 18.2 vs 12,2 ay (HR:0,45, p<0,001) NOA-4 (RT v KT) EORTC (RT v RT+KT) Prediktif önem EORTC/ NCIC çalışması (mos, ay) MGMT-met MGM-unmet TMZ+RT: 23,4 12,6 RT : 15,3 11,8

4 Moleküler Belirteçler MGMT met MGMT unmet: MGMT OS: 18,2 ay. 12,2 ay HR:0,45 (p<.001) Heigi M et al, NEJM 2005

5 Moleküler Belirteçler MGMT Heigi M et al, NEJM 2005

6 Moleküler Belirteçler MGMT MGMT metilasyonu için Doz yoğun KT (TMZ) metile ve unmetile grupta GSK farkı yok. RTOG 0525 Yaşlı hastada metile grupta RT yerine TMZ kullanılabilir NOA 08 (>65 y, AA/GBM) NORDIC (>70 yaş, GBM)

7 Moleküler Belirteçler 1p/19q ko-delesyonu Anaplastik oligodendrogliom Prognostik ve Prediktif EORTC RTOG 9402 kodel: % PCV +RT (RT+PCV) vs RT 3,5-4,6 vs 2,5-4,7 yıl kodel+ :PCV+RT vs RT : NR/14.7 vs 9,3/7,3 y kodel- : : 2,1/2,6 vs 1,8/2,7 y

8 IDH mut+: Moleküler Belirteçler IDH mutasyonu Diffüz gliomlarda %50-%80 Prognostik ve prediktif RTOG 9402 mut+ PCV+RT vs RT : 9,4 vs 5,7y mut- : 1,3 vs 1,8 y

9 Moleküler Belirteçler IDH mut +1p19q kodel PCV+RT RT IDH mut + kodel + IDH mut + kodel - IDH mut - kodel yıl 5.5yıl 1yıl 6.8yıl 3.3yıl 1.3yıl Cairncross et al JCO 2014

10 Moleküler Belirteçler IDH mutasyonu EORTC İntrinsik glioma alt tip (IGS)-9: IDH mut + kodel + : RT+PCV vs. RT: 12.8 vs. 5.5 yıl

11 RADYOTERAPİ Kime uygulayalım? Klasik Cevap: Tüm hastalara Hangi hastalara yapmayabiliriz? Yaşlı hastalar? RT şeması? KT?

12 RT EORTC/NCIC RT + TMZ vs RT : 14,6 vs +12,1 ay 5 yıl SK : %9,8 vs % 1,9 (p<0,0001) Doz artırma çalışması (Michigan) 75 Gy Radyasyon Nekrozu yok mpfs= 9 ay, mos= 20 ay

13 RT Yaşlı pop >70 y, KPS yüksek hastada RT faydalı, mos: 4 ay 7 ay (BSC vs RT) > 60 y, Standart RT = kısa süreli RT (NORDIC) TMZ =RT, MGMT met + TMZ>RT (NOA 8, EORTC/NCIC)

14 Progresyonda RT % 80 ilk bölgede Reirradiasyon: Yaş Performans ilk RT sonrası geçen süre Hacim HipofRT, Bev + SFRT: SK ay

15 Cerrahi AMAÇ Tanı Dekompresyon Maksimum Sitoredüksiyon Adjuvan tedaviye daha iyi yanıt alınması Hayat kalitesinin yükseltilmesi

16 Cerrahi Morbidite ve mortalite için seçenekler: İntraoperatif frozen değerlendirmesi Uyanık kraniotomi Kortikal ve subkortikal haritalama -intraoperatif stimülasyon -Floresan madde Gross total rezeksiyonun subtotal rezeksiyona göre (%50-98) sağkalımı 2-8 ay artırdığı bildirilmiş

17 Yanlış Cerrahi yönlendirme: Radyonekroz(RT sonrası 3-12 ay): Nadiren cerrahi dekompresyon Psödoprogresyon (RT sonrası ilk 3 ay): Cerrahi gereksiz Psödorespons (Yalancı Cevap): Bev. İle tümör kontrast tutumunda azalma

18 Cerrahi Nüks Hastaların dörtte biri uygun Klinik yarar beklentisi KPS >60 Tek bölgede nüks Reoperasyonun etkinliği diğer tedaviler ile birlikte artar

19 Antianjiyojenik Tedavi

20 Antianjiojenik ajanlar Ajan Aflibercept AMG102 Bevacizumab Brivanib Cabozantinib Cediranib Cilengitide CT-322 Dasatanib Hedef VEGFR-A, VEGFR-B,PlGF HGF VEGFR-A VEGFR-2, FGFR VEGFR-2, c-met, RET,c-kit, FLT3 pan-vegfr, PDGFβ Integrinler(αVβ3 ve αvβ5) pan-vegfr PDGFβ, Src, BRC-ABL1,c-kit, ephrin A2 Ajan Olaratumab Pazopanib Ramucirumab Sorafenib Sunitinib Tandutinib Tivozinib TRC105 Vandetanib Hedef IMC-3G3, PDGFα pan-vegfr, PDGFα, PDGFβ, c-kit VEGFR-2 VEGFR-2,-3, B-Raf, PDGFβ, c-kit, Ras, p38α VEGFR-2,PDGFβ, FLT3,c-kit PDGFβ, FLT3,c-kit pan-vegfr CD105 VEGFR-2,EGFR E7080 VEGFR-2, FGFR Vatalanib pan-vegfr, PDGFβ, c-kit Imatinib PDGFβ, BRC-ABL1,c-kit Nintedanib VEGFR, FGFR,PDGF

21 VEGF GBM de kötü prognozdan, tm.den eksprese edilen yüksek düzeyde VEGF sorumlu tutulmakta Bevacizumab (anti-vegf) Tm.damar normalizasyonu (regr. - yeniyi önl.) Tm. damar perm. interstisyel basınç Tm. içi kan akımını düzenler Dentritik h. fonk. antitm. yanıt düzenlenir ADCC ve/veya kompleman bağımlı h. lizisi - (immünolojik etki)

22 Bevasizumab ve diğer ajanlar Beva (n=85) 1 Beva + irinotekan (n=82) 1 CCNU (n=92) 2,3 TMZ/BCNU (n=56) 4 TMZ (n=112) 5 All NCCTG çalışmaları (n=345) 6 All NABCT çalışmaları (n=437) 7 ORR (%) aylık PFS ay OS (%) ay OS (%) ay OS (%) ay OS (%) mos (ay) Azalmış - durağan steroid dozu Azalmış nörolojik semptomlar Durağan/artmış nörokognitif fonksiyon Tedavi iyi tolere edilir Serebral kanama, yara iyileşmesi, arteriyal tromboembolizm ve gastrointestinal perforasyon oranları çok düşüktür Cloughesy, ve ark. ASCO 2010 (Abstract 2008); Fine, ve ark. ASCO 2008; Wick, ve ark. JCO 2010; van den Bent, ve ark. JCO 2009; Yung, ve ark. BJC 2000; Ballman, ve ark. Neuro Oncol 2007; Lamborn, ve ark. Neuro Oncol 2008

23 Bevasizumab Faz II Rekürren GBM: -Faz II 7 çalışma (bev + skt) mos 6,9-10,7ay Yeni tanı GBM -Faz II 3 çalışma (bev + skt) 2 si mos 11,7-21,1ay 1 inde PFS RT+TMZ 4,4 ay / RT+BEV+İRİ:9,7 ay

24 Bevasizumab - Faz III AVAglio, RTOG 0825 RT + TMZ vs RT + TMZ + Bev

25 Faz III Çalışması: AVAglio 6 hafta 24 hafta Cerrahi yada biyopsi sonrası yeni tanı konulmuş GBM (n=920) R 1:1 Bevasizumab 10 mg/kg q2w + Temozolomid 75 mg/m2/gün + RT 2 Gy (5 gün/hafta) (n=460) Plasebo + Temozolomid + RT (n=460) * * Bevasizumab 10 mg/kg q2w + Temozolomid mg/m2/gün 1-5 gün q28d Plasebo + Temozolomid Bevasizumab 15mg/kg q3w Plasebo Progresyona kadar tedavi Primer sonlanım noktaları: OS, PFS Sekonder sonlanım noktaları: OS oranı, PFS (IRF), güvenlik, QoL Araştırılan sonlanım noktaları: NCF, semptomlar, biyomarkerlar, progresyon durumu, MGMT statusuna bağlı sağkalım, kortikosteroid kullanımı 4-hafta tedavisiz dönem * Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014

26 RTOG hafta 12 siklüs Cerrahi sonrası yeni teşhis konulmuş evre IV GBM (n=720) R 1:1 Bevasizumab 10mg/kg q2w * + RT + Temozolomid (n=360) Plasebo * + RT + Temozolomid (n=360) * * Bevasizumab 10mg/kg q2w + Temozolomid Plasebo + Temozolomid Primer sonlanım noktası: PFS, OS Sekonder sonlanım noktaları: OS ve PFS korelasyonu ve vasküler değişiklikler, tumor molekül yapısı, QoL, nörokognitif fonksiyon * *4. haftada başlama 4 hafta tedavisiz dönem Gilbert MR, et al. J Clin Oncol 2013;31: abstract 01 Gilbert MR, et al. N Engl J Med 2014

27 Bevasizumab - Faz III Avaglio RTOG 0825 OS: 16.7 vs 16.8 ay 16.1 vs 15.7 ay PFS 6.2 vs 10.6 ay,(p<.001) 7.3 vs 10.7 ay (p.007) Steroid ihtiyacı Hayat kalitesi KPS >70 süre MGMT met + olanlarda SK daha iyi OS:23.2 vs ay, (p < 0.001), PFS 14.1 vs. 8.2 ay,(p< 0.001). -Ancak bu grupta bevasizumab la SK da azalma trendi var (15,7 vs 25 ay, (p< 0.08))

28 Bevasizumab - Faz III

29 Diğer Antianjiyojenik Ajanlar

30 Diğer Antianjiyojenik ajanlar Cilengitide: Integrin αγβ3 ve αγβ5 inhibitörüdür. Integrinler hücresel interaksiyonda, Ekstrasellüler matrikse adezyonda ve hücre migrasyonunda rol oynayan hücre yüzey reseptörüdür. Faz IIa: Rek. GBM: OS: 9,9 ay Arrillaga-Romany I, et al Expert Opinion 2014 Rek.GBM (mos: 16 ay PFS:8 ay) MGMT met+ vs (OS:23,1vs13,2, PFS:13,4vs3,4 ay) Stupp R, et al. J Clin Oncol 2010 Faz II/III: CENTRIC (Yeni tanı GBM, TMZ + RT + CIL vs TMZ + RT) MGMT met + OS her iki kolda da aynı (26.3ay), PFS (13.5 ay vs 10.7 ay, p=0.87) CORE:?

31 Diğer Antianjiyojenik ajanlar Aflibercept (VEGF Trap) Faz II: tek ajan ORR %18, mpfs 12 hafta Cediranib (Oral pan-vegfr TKI, PDGF-β ve c- KIT.) Faz II: Rek. GBM, 6ay PFS %25.8, RR %56.7 Faz III Rek. GBM (lomustinle 3 lü kol), PFS ve ORR benzer, mos: 8.0 vs 9.4 vs 9.8 ay Yeni tanı GBM: KRT vs KRT+Cediranib ORR%9 vs 55, SH %36 vs 38, Pazopanib (VEGF, PDGF ve KIT res) Faz II: Rek. GBM, etkinlik yok. PFS 12 hf, OS 35 hf)

32 Diğer Antianjiyojenik ajanlar Sunitib (c-kit, VEGFR-1 3, PDGFR-α, PDGFRβ, CSF-1R ve RET) Faz I: 6ay PFS %24. SURGE 01-07: ilk rekürrenste 6ay PFS %12.5, mpfs 2.2 ay, mos 9.2 ay. 6aydan daha uzun süre hastalık stabilizasyon sağlanan hastalarda mpfs 16ay, mos 46.9ay Rek GBM de daha önce bevacizumab kullananlarda 6ay PFS %0 ve mos 4.3ay iken, bevacizumab kullanmayanlarda 6ay PFS %10.4, mos 9.4 ay

33 Diğer Antianjiyojenik ajanlar Sorafenib (VEGFR-2, Flt3, PDGFR, FGFR-1, RAF ve c-kit) Yeni tanı GBM KRT+ sorafenib eklenmesi ile RR %13, SH%53, mpfs 6ay, 1y PFS: %16, mos: 12 ay. NABTT 0502 :erlotinib+sorafenib kombinasyonu ile mos: 5.7 ay, 6ay PFS %14 Faz II: rek. GBM de bev + Soraf, RR %18.5, 6 ay PFS %20.4, mos 5.6ay Rek. GBM de Sorafenib ile düşük doz TMZ, RR: %12, SH: %43, 6 ay PFS : %26, mos 7.4 ay

34 Diğer Antianjiyojenik ajanlar Vandetanib:Faz I/II Vatalanib:Faz II çalışma durdurulmuş Enzastaurin:Faz III, ilave fayda yok XL-184, Dasatinib (Sprycel) Thalidomide ABT-510 Rilotumumab (AMG 102) CT-322 Brivanib(BMS ) Tandutinib:(MLN-518)

35 Diğer ilaçlar Cetuximab (EGFR moab) Faz II: beva + cetuximab + irinotecan RR %34, 6ay PFS %30, mos: 29 hafta EGFRvIII ekspresyonu olanlarda PFS ve OS daha iyi (3 vs 1.6 ay, 5.5 vs 3.9ay) EGFR TKI (Erlotinib, gefitinib) Faz II

36 ÖZET-1 3 ana moleküler belirteç (MGMT metilas., 1p/19q ko-del, IDH mut.) RT Prognozla ilişkili Prediktivite ilişkili Kemosensivite ile ilişkili Standart tedavi, Yaşlı popülasyonda MGMT metilasyonu olanlarda KT tercih edilebilir Hipof.RT

37 ÖZET-2 Antianjiyojenik tedavilerde PFS avantajı gösterilmiş (Faz III:Bev) OS gösterilmemiş (crossover?) Yeni ajanlarla yapılan çalışmalar devam ediyor. Sonuçlanmış çalışmalarda belirgin OS yararı görünmüyor.

38 Teşekkürler