grubu ve yaşlarõdõr ve bu yaşlar tamamlanmõş intiharlardaki yaş gruplarõ

Transkript

1 1 1.GİRİŞ VE AMAÇ İntihar önemli bir halk sağlõğõ sorunudur ve tüm dünyada ölümlerin önemli bir sebebidir. WHO dünyada ölümlerin yaklaşõk %2 sinin intihar sonucu olduğunu tahmin etmektedir (1). Dünyadaki en yüksek intihar oranõ yüz binde 95.3 ile Litvanya'dadõr. Bu oranõ yüz binde 87.4 ile Rusya izlemektedir. Amerika Birleşik Devletleri nde her yõl kişi intihar sonucu hayatõnõ kaybetmektedir ve bu neredeyse her zaman bir psikiyatrik hastalõğõn komplikasyonudur. İntihar oranlarõ, 2001 yõlõ verilerine göre, Amerika Birleşik Devletleri nde 'de 10.7 olarak bulunmuş ve onbirinci ölüm nedeni olarak bildirilmiştir (2). Ülkemizde 15 yaş üzerinde intihar girişimi oranlarõ, erkeklerde yüz binde 31.9, kadõnlarda yüz binde 85.6, tamamlanmõş intihar oranlarõ ise erkeklerde yüz binde 9.9, kadõnlarda yüz binde 5.6 olarak bildirilmiştir (3). Türkiye'de kaba intihar hõzlarõ 10 yõl içerisinde erkeklerde % 60, kadõnlarda % 41 artmõştõr. Diğer Avrupa ülkeleri ile karşõlaştõrõldõğõnda, Türkiye'de intihar girişimi oranlarõ kõsmen daha düşük bulunmuştur. Psikiyatrik hastalõklarõn tedavisinde dramatik iyileşmelere rağmen, yüzyõlõn son çeyreğinde intihar oralarõnda relatif olarak çok az bir değişim olmuştur (4). Yaşam boyu yaklaşõk %3.5 prevalansla intihar girişimleri tamamlanmõş intiharlardan çok daha sõktõr ve genellikle intihar girişiminde bulunanlarõn %10 dan fazlasõnõn 10 yõl içinde tekrar intihar girişiminde bulunacaklarõ tahmin edilmektedir (5). Çin hariç kadõnlara oranla erkeklerde tamamlanmõş intihar oranlarõnda tutarlõ bir üstünlük vardõr (6,7). Bununla birlikte kadõnlar erkeklere göre 4 kat daha fazla oranda intihar girişiminde bulunmaktadõr (8). Yaşla birlikte intihar oranlarõnda açõk bir artõş eğilimi olmasõna rağmen (hem kadõn ve hem de erkeklerde), sayõsal olarak daha çok intihar daha genç insanlar tarafõndan gerçekleştirilir ve son kanõtlar pek çok coğrafik alanda genç insanlarõn intihar oranlarõnõn artmakta olduğunu ileri sürmektedir (5). Son yõllarda özellikle gençler arasõnda intihar hõzlarõndaki artõş ülkemizde de dikkat çekmektedir (9). Tamamlanmõş intiharlar en çok 65 yaş üzerinde gerçekleşmektedir. Avrupa'da erkeklerde yaşlar, kadõnlarda ise ve yaşlar intihar girişimlerinin en sõk gözlendiği yaş gruplarõdõr. Türkiye'de intihar girişimlerinin en sõk görüldüğü yaş 1

2 2 grubu ve yaşlarõdõr ve bu yaşlar tamamlanmõş intiharlardaki yaş gruplarõ ile aynõdõr (10). Verilen bir topluluktan rastgele seçilen iki birey arasõnda suisidal davranõşta farklõlõklar büyük olabilir. Çeşitli biyolojik, psikolojik, sosyolojik ve ekonomik faktörler ilk olarak bunda düşünülür. Geleneksel olarak intiharla ilişkili risk faktörleri, tõbbi (ör. psikiyatrik problemler), psikososyal (ör. boşanma), kültürel (ör. bir dine mensup olma durumunun bulunmamasõ), ve sosyoekonomik (ör. işsizlik) şeklinde ayrõlabilir. Bu ayõrmanõn bir takõm eksikleri vardõr. En önemli birisi kategorilerin üst üste binmesidir; örneğin, belirli bir ruhsal problem (psikolojik-biyolojik faktör) işsizliğe (sosyoekonomik faktör), aile içinde zorluklara ve sosyal izolasyona (psikolojik-sosyolojik faktörler) sebep olabilir ki, bunlarõn tümü bireye etkilerinin şeffaflõğõnõ engeller. Son zamanlarda, faktörlerin sadece üç kategoriye ayrõlmasõ daha umut verici ve daha şeffaf olarak görülmektedir: genetik faktörler, çevresel faktörler ve bu ikisinin karşõlõklõ etkileşimi (11). En büyük ikiz çalõşmalarõnda bir tanesinin tekrarlayan analizleri intihar davranõşõnõn variabilitesinin %43 oranõnda genetik tarafõndan ve geri kalan %57 oranõnda çevresel faktörler tarafõndan açõklanabileceğini göstermiştir (12). Yaşam olaylarõ ve sosyal destek gibi çevresel faktörler ile genlerin muhtemel karşõlõklõ etkileşimine oldukça az dikkat harcanmõştõr. Aslõnda, simultane olarak aday genlerin analizi ve psikolojik otopsi çalõşmalarõ gen ve çevre etkileşimini araştõrmada ilerlemek için bir yol olabilir. Bu çalõşmada, serotonerjik sistemin önemli basamaklarõnda yer alan sõrasõyla serotonini sentezleyen, serotoninin sinaptik araklõkta nöral transmisyonunda rol alan ve serotonini yõkõma uğratan 3 gendeki toplam 4 adet polimorfizmi inceleyerek intihar girişiminde bulunan hastalarda serotonerjik sistem disfonksiyonu ve çevresel faktörler arasõndaki karşõlõklõ etkileşimi yani bir gen-çevre etkileşimini irdelemeye çalõştõk. 2

3 3 2.GENEL BİLGİLER 2.1. FENOTİPLERİN TANIMLANMASI İntihar terimi intihar düşüncelerine veya intihar davranõşõnõn varlõğõna gönderme yapar. İntihar davranõşõ fatal (tamamlanmõş intihar) veya non-fatal (intihar girişimi) bir sonucu olan kendine (self-harm) zarar verme eylemlerini içine alabilir. İntihar girişimi terimi kendi vücudunu kesme, sigara içme, haz arama (sensation seeking) veya alkol kötüye kullanõmõ gibi kendine-zarar verici alõşkanlõk formundaki davranõşlarõ içermez. Bununla beraber, intihar girişiminin tanõmõ komplekstir, çünkü bu davranõş çeşitli boyutlarla karakterizedir. Bu boyutlara tõbbi hasarõn derecesi, kullanõlan metodun lethalitesi ve intihar niyeti düzeyi dahildir. İntihar davranõşõ geniş bir spektrumu içine alõr ve fatal girişimlerden (tamamlanmõş intihar) oldukça lethal fakat başarõsõz intihar girişimlerine (yüksek istek ve açõk planlamanõn bulunduğu ve sürvinin rastlantõsal olduğu), lethalitanin az olduğu genellikle impulsif, bir sosyal kriz tarafõndan tetiklenen güçlü bir element olarak yardõm çağrõsõnõ içeren girişimlere kadar kapsar (13). İntihar düşüncesi ki, intihar fikirlerini veya eylemden yoksun tehditleri içine alõr, intihar girişimlerinden ve tamamlanmõş intiharlardan çok daha sõktõr ve prevalansõ oldukça değişkendir. Erkeklerle karşõlaştõrõldõğõnda kadõnlarda neredeyse iki kat fazladõr. İlaveten intihar düşüncelerinin neredeyse her zaman bir psikiyatrik bozuklukla ilişkili olduğu bulunmuştur (14,15). İntihar davranõşõnõn tam klinik tanõmõ tatmin edici olmamasõna ve karõşõklõk kaynağõ olmasõna rağmen, intihar fenomeni sõklõkla düşünceden girişime ve tamamlanmõş intihara doğru ciddiyeti artarak devam eden bir şekilde görülür ve ölüm amacõna göre, metod ve letaliteye (şiddet içeren veya şiddet içermeyen (violent or non-violent), kognitif bozukluklara (impulsivite, agresyon) veya durum yatõştõrmaya (mitigating circumstances) göre sõnõflandõrõlabilir (16,17). İntihar girişimleri, çok ciddi bir intihar girişiminden iyi talih sayesinde yaşamõnõ kurtaran bireylerden, çok az veya hiç yaralanma olmadan yaşamõnõ sürdüren bireylere kadar geniş bir aralõkta bir medikal hasar boyutunu içine aldõğõ ve özellikle ilkine dikey olabilen bir ikinci eksen ve intihar niyetini kapsadõğõ için tamamlanmõş intiharlardan 3

4 4 daha komplekstir. İntihar davranõşõnõn bu yönleri hesaba katõldõğõnda, yine de örtüşen geniş kategoriler yapmak mümkündür. İlk kategori, planlama ve dikkatli bir hazõrlõğõn eşlik ettiği, önemli ölçüde tõbbi hasar geliştirmiş olan oldukça lethal bir metodun kullanõldõğõ başarõsõz intiharlardõr. İntihar girişimi spektrumunun diğer ucunda objektif niyet düzeyinin ve planlamanõn relatif olarak düşük olduğu ve çok az tõbbi hasar oluşturan düşük lethaliteli metodlarõ kapsayan bir intihar girişimi yer alõr. Bu son kategori psödointihar (pseudocide) veya intihar jesti olarak isimlendirilmiştir. Genellikle yakõn bir ilişkide akut bir çatõşmanõn geliştiği bir durumda spontan olarak ortaya çõkar (61). İntihar metodlarõ genellikle şiddet içeren/violent ve şiddet içermeyen/non-violent olarak sõnõflandõrõlõr. Şiddet içeren metolara; asõ, yüksekten atlama, ateşli silah, derin kesiler, gaz inhalasyonu dahildir. Şiddet içermeyen metodlara ise aşõrõ doz ilaç ve zehirli madde alõmõ, yüzeyel bilek kesisi dahildir (18). İntiharda kullanõlan metod rastgele dağõlmaz. Örneğin şiddet içeren metodlar yaşam boyu daha yüksek bir agresyon ve daha yüksek bir impulsivite düzeyiyle değerlendirilir ve kadõnlardan daha sõk erkekler tarafõndan uygulanõr. Ek olarak şiddet içeren metodlar sõklõkla yaşam boyu madde suistimali veya bağõmlõlõğõ ve psikotik bozukluklarla ilişkilidir (19) İNTİHAR DAVRANIŞININ MODELLERİ Bu gözlemlerin temelinde itihar davranõşõnõn görünümünü açõklamak için çeşitli modeller geliştirilmiştir. En sõk uygulanan modellere stres-diyatez modeli ve proses modeli dahildir (şekil1) (62,63). Stres-diyatez modeli bir bireyin bir depresiv epizod sõrasõnda intihar gerçekleştirirken diğerinin gerçekleştirmemesini açõklamada kullanõşlõdõr. İntihar riski psikiyatrik bozukluğun objektif ciddiyeti ile korele değildir fakat diatez veya predispozisyonlardaki değişimlere bağlõ görünmektedir. İntihar davranõşõyla ilgili tipik stresörler, interpersonel veya sosyal problemler gibi olumsuz yaşam olaylarõ ve akut intrensik psikiyatrik hastalõklar, disinhibe hastalarda görülen alkol veya sedatiflerin akut kullanõmõ; özellikle eğer beyni etkiliyorsa, akut bir tõbbi hastalõk varlõğõdõr (şekil1a). İntihar davranõşõndaki risk faktörlerini anlamamõzdaki son ilerlemelerin çoğu, intihar davranõşõna diatez veya predispozisyonda anahtar bir element olan psikiyatrik 4

5 5 hastalarõ düşük riskli olanlara karşõ yüksek riskli olanlar olarak ayrõmlaştõran bir tanõmlamadan gelmektedir. Psikiyatrik hastalõğõn objektif ciddiyeti, hastalarõ intihar girişimleri veya intihar için risk taşõyanlara karşõ taşõmayanlarõ ayõrmada büyük oranda yardõmcõ olmaz. Diatezdeki varyasyonlar, bir bireyin depresif bir epizotta niçin intiharda bulunduğunu ve diğerinin bulunmadõğõnõ açõklayabilir. Böylece intihar girişimcilerinin, depresyonun objektif olarak belirlenen aynõ ciddiyetine farklõ reaksiyon verdikleri görülür. Hastalarõn intihara diatez veya hassasiyetlerinin farklõlõklarõnõn neler olduğunun anlaşõlmasõ, hastalarõn yüksek risklerinin taranmasõ ve tedavisinin iyileştirilmesine yardõmcõ olabilir. Son zamanlarda diatezin tanõmlanan sebeplerine genetik etkiler, yetişme ve erken travmatik yaşam deneyimleri, özellikle beyni etkileyen epilepsi, migren, Hantington hastalõğõ gibi kronik hastalõklar, kronik madde veya alkol kötüye kullanõmõ, düşük kolesterol seviyelerine neden olan diyet faktörleri dahil edilmiştir. (şekil1b) a. Stres Akut intrensik psikiyatrik hastalõk Akut ilaçlar/alkol Akut tbbi hastalõk Akut ailesel/sosyal stres b. Diyatez (yatkõnlõk) Genetik Erken yaşam deneyimleri Kronik hastalõk Kronik madde/ alkol kötüye kullanõmõ Diyet, ör; kollesterol Şekil1:İntihar davranõşõnõn bir stres-diatez modeli; stres ve diyatezin komponentleri. 5

6 6 Çoğu araştõrmacõ, major depresyonlu hastalarda delüzyonlarõn varlõğõ, komorbid panik atak veya anksiyete semptomlarõnõn varlõğõ, bipolar hastalarda mikst duygudurum, şizofrenide paranoid delüzyonlarõn varlõğõyla beraber apati, kognitif defisitler ve hareketsizlik gibi defisit semptomlarõnõn daha az belirgin olmasõ gibi akut psikiyatrik hastalõğõn spesfik semptom komponentleri üzerine odaklanmõştõr. Bu çalõşmalar teorik olarak ilginç olmalarõna rağmen, yüksek riskli hastalarõn klinik olarak saptanmasõnõ kolaylaştõrmaya çok az yardõmcõ olur çünkü bu klinik karakteristlikler bir vakanõn klinik tedavisinde çok az kullanõşlõdõrlar. İntihar davranõşõnõn proses modeli durumsal ve kalõcõ (state-trait) özelliklerin karşõlõklõ etkileşimi yaklaşõmõnõ da temel alõr fakat zaman içinde intiharõn kademeli gelişiminde bu karşõlõklõ etkileşimlerin etkilerinin yanõ sõra bunlarõ dahil de eder. İntihar prosesi konsepti, intiharõn gelişimini ve progresyonunu bireylerde ve onlarõn çevreleriyle etkileşimlerinde görülen bir proses olarak tanõmlar. Proses, bir kişinin yaşamõna son verme konusundaki düşüncelerden yavaş yavaş gelişebilir ki sõklõkla artan lethalite ve intihar niyetiyle birlikte olan rekürren intihar girişimleriyle büyüyebilir ve tamamlanmõş intiharla sonlanõr (63). Şekil 2 de gösterildiği gibi durumsal ve kalõcõ özelliklerin (state-trait) etkileşimi yaklaşõmõ risk faktörlerini 3 düzeyde tanõmlar: Kalõcõ (trait-dependent) faktörler, durumsal (state-dependent) faktörler ve eşik faktörleri. Son araştõrma bulgularõ kalõcõ (state-dependent) ve durumsal (trait-dependent) faktörlerin psikolojik ve biyolojik terimlerle tanõmlanabileceğini göstermiştir. İntihar davranõşõnõn biyolojik çalõşmalarõnõn bulgularõ aşağõda özetlenmiştir. Kognitiv psikolojik alandaki çalõşmalar intihar davranõşõna kalõcõ faktörkere (trait-dependent) predispozisyonu oluşturan 3 karakteristlik göstermiştir. Bunlardan ilki yenilgi/defeat algõsõ ( psikolojik bir stresörle yüz yüze geldiği zaman kendini bir kaybeden olarak algõlamaya bir eğilim); ikincisi, kaçõş yok/ no escape algõsõ (otobiyografik hafõza bozukluğuyla ve tuzağa düşme algõsõna yol açan proplem çözme defisitleriyle ilişkilidir); üçüncü kurtuluş yok/no rescue algõsõdõr ( umutsuzluk hislerinin gelişmesine eğilim) (65). 6

7 7 2.3.İNTİHAR DAVRANIŞININ KLİNİK KORELASYONLARI İntihar girişiminde bulunanlarõn yaklaşõk %90 õnda Ruhsal Bozukluklarõn Tanõsal ve İstatistiksel Elkitabõna göre psikiyatrik bir bozukluğu olmasõna ve psikiyatrik rahatsõzlõğõn major yardõmcõ faktör olmasõna rağmen, çeşitli tartõşmalar intihar davranõşõnõn kendi başõna bir bozukluk olduğunu düşündürmektedir (4). Tüm intiharlarõn çoğunluğu duygudurum bozukluklarõyla ilişkili olarak görülür fakat şizofreni, alkolizm ve madde kötüye kullanõmõ gibi diğer psikiyatrik bozukluklar, Huntington hastalõğõ ve epilepsi gibi nörolojik hastalõklar da benzer şekilde intihar ile ilişkilidir. Hastanede yatarak tedavi gören bireylerin yaşam boyu intihar mortalitelerinin, bipolar bozukluk için %20, unipolar depresyon için %15, şizofreni için %10, alkol kullanõm bozukluklarõ için %18, borderline ve antisosyal kişilik bozukluklarõ içinse %5-10 arasõnda olduğu saptanmõştõr (49, 50). Ruhsal bir hastalõğõ bulunan intihar olgularõnõn yaklaşõk %60'õnda depresyon belirlenmiştir (7). 7

8 8 Depresyonu olan olgularda ise intihar riski yaklaşõk olarak %15 olarak saptanmõştõr. Depresyon, dünya çapõnda hastalõk yükü ve yeti yitimine en fazla sebep olan 5 neden arasõndadõr (51). Hayat boyunca tehdit, kayõp, küçük düşürülme veya yenilgiyi kapsayan stresli yaşam olaylarõ depresyonun başlamasõnõ veya gidişini etkilemişlerdir (52-55). Bununla beraber, stresli bir yaşam olayõyla karşõ karşõya gelmenin depresif etkilerine karşõ koyamayan tüm insanlar değildir. Depresyonun diyatez-stres teorisi bireylerin genetik yapõlarõna bağlõ olarak stresli olaylara sensitivitesini öngörür (56, 57). Yüksek genetik riski olan bireylerde stresli olaylardan sonra depresyon riskinin arttõğõnõ ve düşük genetik riski olanlar arasõnda azaldõğõnõ gösteren davranõşsal genetik araştõrmalar bu öngörüyü destekler (58). İntihar davranõşõ için riski artõran diğer klinik özelliklere, personalite özellikleri (trait), umutsuzluk, çocukluk çağõnda fiziksel veya cinsel kötüye kullanõm öyküsü, kafa yaralanmasõ veya nörolojik bozukluk öyküsü ve sigara içme dahildir (50, 59). Bununla birlikte bir psikopatolojinin varlõğõ intihar için güçlü bir prediktör olmasõna rağmen, bu tanõlarõ alan insanlarõn yalnõzca küçük bir bölümü intihar eder. Örneğin unipolar ve bipolar duygudurum bozukluğu bulunan bireylerde bile yaşam boyu intihar girişimi oranõ %50'nin altõndadõr. Böylece psikiyatrik bir tanõ gerekli olabilir fakat yetersizdir ve intihar için risk faktörü ana psikiyatrik bozukluklardan bağõmsõz bir predispozisyonu gösterir (50,60). Herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olan hastalarõn bir kõsmõnda intihar davranõşõ gözlenirken, aynõ tanõyõ alan diğer hastalarda bu davranõşõn ortaya çõkmamasõ, araştõrmacõlarõn intihar davranõşõnõ tanõmlama veya yordama ile ilişkili olarak birçok model one sürmesinde rol oynamõştõr (61). Özellikle öfke-ilişkili özellikler (traits) yanõ sõra impulsif-aggresif özellikler (traits), neurotisizm ve anksiyeteyle ilişkili özellikler (traits) ara fenotipler olarak ve intihar davranõşõ için risk faktörleri olarak önerilmiştir (59). Bu özellikler ilişkili axis I bozukluklarõnõn özellikle major depesyonun rolünden bağõmsõz gibi görünmektedir ve hastalarõn bir alt grubu arasõnda intihar riskini artõran gelişimsel bir kaskadõn parçasõ olabilirler (60). Bundan başka, personalite özelliklerinin (traits) kendi başlarõna kõsmen genetik kontrol altõnda olmalarõ gibi, intihar girişimleri ve tamamlanmõş intiharlarõn ailesel yüklülüğüne katkõda bulunabileceklerini akla getirmiştir (59,60). Diğer taraftan, major depresyonda impulsiv-agresiv personalite bozukluklarõ ve alkol kötüye kullanõmõ/bağõmlõlõğõnõn intiharõn iki bağõmsõz prediktörü olduğu ve impulsiv ve 8

9 9 depresiv davranõşlarõn bu risk faktörlerinin altõnda yatõyor göründüğü ileri sürülmüştür. 19 Bu nedenle, intihar yalnõzca psikososyal bir aksamanõn veya kişisel bir krizin bir komplikasyonu değildir, fakat psikiyatrik bir hastalõğõn bağlamõnda görülür. Major depresyonu olan hastalar bazen, deneyimledikleri herhangi bir fiziksel ağrõdan daha kötü hissettikleri duygusal bir acõ tanõmlarlar. Çoğu depresif hasta iyileşme konusunda umutsuzluk hisseder, intihar bu duygusal acõdan kurtuluş aramak için bir çaba olarak anlaşõlabilir. Bununla beraber, psikiyatrik hastalõğõ olan hastalarõn çoğu intihar etmez. Relatif olarak hastalõklarõnõn erken döneminde rekürren depresif bir hastalõğõn bağlamõnda tõbbi olarak ciddi intihar girişimi yapõlmasõ sõk görülür. Bundan başka, intihar girişimcileri, major depresyonun aynõ ciddiyet düzeyiyle birlikte, daha önce asla intihar girişiminde bulunmayan bireylerden farklõ olarak, aynõ risk periyodu boyunca, artan lethaliteli tekrarlayan girişimler yapma eğilimindedirler. Bu bazõ hastalarõn intihar davranõşõna bir hassasiyetleri veya predispozisyonlarõ olduğunu akla getirir. İntihar, aşõrõ derecede strese mantõksal bir cevap değildir. 2.4.İNTİHAR DAVRANIŞINDA ETKİLİ PSİKOSOSYAL VE ÇEVRESEL FAKTÖRLER Verilen bir topluluktan rastgele seçilen iki birey arasõnda intihar davranõşõnda farklõlõklar büyük olabilir. Çeşitli biyolojik, psikolojik, sosyolojik, ve ekonomik faktörler ilk olarak bunda düşünülür. İntihar riskiyle anlamlõ olarak ilişkisi olduğu düşünülen birçok psikososyal risk etmeni sayõlmõştõr. Heikkinen (1994) intiharlar nedenlerinin %80'inin aile içi anlaşmazlõk, işsizlik, ekonomik sorunlar, ayrõlõk, ölüm, iş sorunlarõ, hastalõk gibi yaşamsal olaylar olduğunu belirtmiştir (20). Evlilikle ilgili sorunlar, işsizlik, düşük sosyoekonomik düzey, yalnõz yaşama, göç öyküsü, stresli yaşam olaylarõ örneğin, bir yakõnõn ölümü veya iş kaybõ, gözaltõnda bulunma ve tutuklu olma gibi durumlarda da intihar riski artar (21, 22, 23). İntiharõn sosyodemografik risk etmenleri arasõnda erkek cinsiyeti, yoksulluk, kõrsal bölgeler, ateşli silah sahibi olma, bekar, boşanmõş, dul ya da ayrõ yaşõyor olma, sosyal yalõttm ergenlik gibi durumlar da sayõlabilir. 24, 25 İntihar girişimleri şehirlerin kalabalõk, sosyal koşullarõ iyi olamayan bölgelerinde daha çok olmaktadõr. Eğitim düzeyinin intihar girişimi gösteren gruplarda 9

10 10 düşük olduğuna dair yayõnlar vardõr. 26, 27 Bununla birlikte bu faktörlerin tek başõna etkinlikleri bilinmemektedir. Çünkü psikiyatrik bozukluklar, sosyoekonomik statüde düşüşe, evlilik ve diğer ilişkilerde bozulmaya neden olabilmektedir. Türkiye'de intihar girişiminin ekonomik olarak aktif olmayan ev hanõmõ, öğrenci gibi kişilerde daha sõk görüldüğü bildirilmektedir (10). Genel nüfusa göre intihar girişiminde bulunan kişiler arasõnda işsizlik oranõ belirgin şekilde yüksektir ve işsiz kalma süresi uzadõkça intihar riski artmaktadõr (8). Özellikle erkeklerde bu daha da belirgin olmaktadõr (28, 29). İskoçya da yapõlan bir araştõrmada yalnõz yaşayan ve düşük sosyo ekonomik düzeyli insanlara daha az depresyon tanõsõ konulduğu, bunun başvuru eksikliğinden kaynaklandõğõ, bunun sonucunda da bu iki gruptaki depresyonlu hastalarõn daha az antidepresan tedavi aldõklarõ saptanmõştõr (30). Bu sonuç, bu iki gruptaki hastalarõn yeterince tedavi edilmemiş depresyon nedeniyle daha fazla intihar riski taşõdõklarõ şeklinde yorumlanabilir. Ülkemizde Babaoğlu nun yaptõğõ çalõşmada diğer ülkelerdeki araştõrma sonuçlarõna uygunluk gösteren, düşük sosyoekonomik düzeyli kesimlerde intiharlarõn daha sõk görüldüğünü destekleyen bulgular elde edilmiştir (31). Tüm bu bulgulara rağmen unutulmamalõdõr ki, işsizliğin tek başõna bir intihar risk etmeni olup olmadõğõ, bu beraberliğin, işsizliğin veya yetersiz sosyoekonomik düzeyin mental sağlõk üzerine olan olumsuz etkisine mi bağlõ olduğu, yoksa mental problemli insanlarõn işsiz olma riskinin daha yüksek olmasõndan mõ kaynaklandõğõ henüz belirsizliğini koruyan ve tartõşõlan bir konudur (32). Sosyoekonomik yetersizliğin bir göstergesi olarak sosyal güvencenin yokluğu ile intihar arasõndaki olasõ ilişki araştõrõlmaya değer bir konudur. Ölümcül intihar yöntemlerine ulaşõlabilirlik intihar oranlarõ ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle ergenlerde bu durumun intihar riskini belirgin olarak artõrdõğõna dair yayõnlar mevcuttur (33). Tehlikeli, ölümcül, şiddet içeren yöntemlerle yapõlan ve dürtüsel olmayan intihar girişimlerinin intihar riskini artõrdõğõ, bununla birlikte erkeklerin kadõnlara göre daha sõk şiddet içeren yöntemler kullandõklarõ bildirilmiştir (34). Kõrkbeş yaşõndan genç erkeklerde intihar oranlarõndaki artõşla, ateşli silah kullanõmõ ile yapõlan intihar oranlarõ artõşõnõn paralel olduğu bulunmuştur. Evde ateşli silah bulundurulmasõnõn hem gençlerde, hem de yetişkinlerde intihar riskini anlamlõ olarak artõrdõğõ birçok çalõşmada bildirilmiştir. Bununla birlikte ateşli silahlara ulaşõlabilirliğin kõsõtlanmasõ, intihar girişimi oranlarõnõ etkilemeyebileceği, ancak intihar sonrasõ kurtulma oranlarõnõ artõrabileceği de diğer çalõşmalarda vurgulanmõştõr (35). Örneğin 10

11 11 SSRI kullanõmõ ile trisiklikler karşõlaştõrõldõğõnda intihar girişimi oranlarõ değişmemekle birlikte, yüksek doz alõmlarõ ile yapõlan intihar sonrasõ kurtulma oranlarõnõn SSRI'lar lehine fazla olduğu belirlenmiştir (36). Yalnõz yaşõyor olmak da hem intihar girişimi hem de ölüm düşünceleri açõsõndan bir risk faktörü olarak bildirilmiştir. Stravynski ve ark.'nõn toplum çalõşmasõnda da hem kendisini duygusal olarak yalnõz olarak tanõmlayanlarda, hem de gerçekte yalnõz yaşayanlarda, intihar düşünceleri ve intihar girişimi oranlarõ yüksek bulunmuştur (37). Umutsuzluk ve yalnõzlõk duygularõnõ yoğun bir biçimde yaşamak ve yaşamõ sürdürmek için az sayõda nedene sahip olmak ise önemli risk etkenleri olarak görülmektedir. Ülkemizde de konu ile ilgili yapõlan bir çalõşmada, yaş sõnõrõ ve olan iki grup karşõlaştõrõldõğõnda, yaşõ yüksek olan bireylerin ahlaki değerler, çocuk ile ilişkili kaygõlar ve aileye karşõ sorumluluk gibi faktörlerle, gençlere göre intihar etmemek için daha fazla neden öne sürdükleri belirlenmiştir (38). Stresli yaşam olaylarõnõn üstesinden gelme bireyin baş etme gücü ve sosyal destek kaynaklarõ ile yakõndan ilgilidir. Sosyal destek, stres altõndaki ya da güç durumdaki bireylere çevresindeki insanlar tarafõndan sağlanan yardõm olup bireyin sorunun üstesinden gelmesinde etkin bir başa çõkma mekanizmasõ olarak çalõşmakta, stresli yaşam olaylarõnõ önleyerek hastalõk riski azaltõlabilmekte veya stresörün etkisini hafifleterek bireyi hastalõklara karşõ koruyabilmektedir. Ancak sosyal desteklerin olmasõnõn bireyi belli düzeydeki stresörlere karşõ koruyabildiği belirtilmektedir. Karşõlaşõlan stresörlerin şiddeti veya sõklõğõ arttõğõnda sosyal destek tek başõna stresörler üzerinde etkili olamamakta, bireyin duruma uyum yapmasõ güçleşmekte bunun sonunda bireyin ruh sağlõğõ bozulabilmektedir (39-41) İntihar stresli yaşam olaylarõna tepki veren "normal" bireylerden ağõr ruhsal sorunlu hastalara kadar uzanan geniş bir kitlede görülmekte olup sosyal destek intiharõ önleyici bir rol oynamaktadõr. İntihar girişiminde yaşamsal olaylar ve travmalarõn tetikleyici rol oynadõğõ, intiharõn stresli yaşam olaylarõna karşõ verilen tepki olarak ortaya çõktõğõ, bu nedenle bireyin yardõm çağrõsõ yanõnda çaresizlik ve umutsuzluğunun da bir göstergesi olarak değerlendirilmesi gerektiği belirtilmektedir (42). Bununla beraber, insanlar zorluklara cevapta büyük varyasyonlar gösterirler. Bazõ bireyler stres-sensitiftirler ve stres-resistan olan diğerleri ciddi zorluklardan sonra semptomsuz kalabilirken, orta derecede stresörlere cevapta depresyona eğilimlidirler (43). Stresli yaşam olaylarõ, 11

12 12 major depresyon epizodunun başlamasõnõ şansla beklenenden daha sõklõkla öncülük eder ve bu ilişki muhtemelen nedenseldir (44). Erken çocuklukta fiziksel ve cinsel istismara uğrama, anne-baba ihmali gibi travmatik yaşantõlarõn erişkinlikte intihara eğilime neden olduğu bildirilmektedir. Bu faktörlerin depresyon, anksiyete bozukluğu, borderline kişilik bozukluğu, somatoform bozukluklar, cinsel disfonksiyon gibi birçok hastalõğõn riskini artõrdõğõ bilinmektedir. Ancak erken çocukluk travmalarõnõn bu hastalõklara eğilim oluşturmalarõndan bağõmsõz olarak da intihar riskini artõrdõklarõ ileri sürülmektedir (45) İntihar davranõşõnda kültürel etkenlerin ve dini inançlarõn rolü ile ilgili araştõrmalarda, dini inançlarõ güçlü olan toplumlarõn daha mutlu olduğu, hayattan daha fazla zevk alabildiği ve travmalarla başa çõkabilme yetilerinin daha güçlü olduğu bildirilmekte, dolayõsõyla intihar davranõşõnda dinin koruyucu bir faktör olabileceği öngörülmektedir. 46 Bununla birlikte dinin baskõn kültürel değerler ile birlikte belirgin bir stres kaynağõ oluşturabileceğini öne sürmüşlerdir (47) Geleneksel olarak intiharla ilişkili risk faktörleri, tõbbi (ör. psikiyatrik problemler), psikososyal (ör. boşanma), kültürel (ör. bir dine mensup olma durumunun bulunmamasõ), ve sosyoekonomik (ör. işsizlik) şeklinde ayrõlabilir. Bu ayõrmanõn bir takõm eksikleri vardõr. En önemli birisi kategorilerin üst üste binmesidir; örneğin, belirli bir ruhsal problem (psikolojik-biyolojik faktör) işsizliğe (sosyo-ekonomik faktör), aile içinde zorluklara ve sosyal izolasyona (psikolojik-sosyolojik faktörler) sebep olabilir ki bunlarõn tümü bireye etkilerinin şeffaflõğõnõ engeller. Son zamanlarda, faktörlerin sadece üç kategoriye ayrõlmasõ daha umut verici ve daha şeffaf olarak görülmektedir: genetik faktörler, çevresel faktörler ve bu ikisinin karşõlõklõ etkileşimi (48). Bu klasifikasyon aileler, ikizler adopte çocuklarla yapõlan çalõşmalar temel alõnarak hazõrlanmõştõr. 2.5.İNTİHAR VE İNTİHAR DAVRANIŞININ NÖROBİYOLOJİSİ BOS ta 5-HT metaboliti 5-HIAA in çalõşmalarõ, intihar davranõşõnõn patogenezinde 5-HT nörotransmisyon sisteminin bir rolü olduğunun ilk kanõtlarõnõ sağlamõştõr. Gerçekten de, Marie Asberg ve ark. larõ ciddi intihar girişimleri ve 5-HIAA düzeyleri arasõnda bir ilişki olduğunu göstermiştir. 66 İntihar girişiminde bulunan major depresiv hastalarõn üçte ikisi, aynõ psikiyatrik tanõlõ intihar girişiminde bulunmayanlarla 12

13 13 karşõlaştõrõldõğõnda, BOS 5-HIAA düzeyleri daha düşük bulundu. Daha sonraki çalõşmalar major depresyon, şizofreni ve kişilik bozukluğu olan hastalarda intihar girişiminin lethalitesi ve BOS 5-HIAA arasõnda negatif bir korelasyon olduğunu göstererek bu bulguyu doğrulamõştõr. Bundan başka, düşük 5-HIAA in gelecekteki intihar girişimleri ve tamamlanmõş intihar için bir öngörücü olduğu gösterilmiştir, ve bu biyokimyasal markerõn, psikiyatrik hastalõklardan bağõmsõz olarak, intihar kurbanlarõnda düşük beyin-sapõ 5-HT veya 5-HIAA düzeyleriyle arasõnda analog bir ilişkinin stabil bir özelliğini (trait) yansõttõğõnõ gösterir (67, 68). Major depresyonu veya kişilik bozukluğu bulunan ve intihar girişimi öyküsü olan hastalarda, 5-HT salgõlatan ilaç fenfluramin ile meydan okumaya körleşmiş bir prolaktin cevabõ gösterilmiştir. BOS 5-HIAA düzeyleriyle olduğu gibi, fenfluramine prolaktin cevabõ ve intihar girişiminin lethalitesi arasõnda negatif bir korelasyon gözükmektedir (69). Serotonin, bunlardan bazõlarõnõn intihar girişimcilerinde değiştiği bir takõm trombosit fonksiyonuna aracõlõk eder. Depresyonu olan intihar deneklerinin trombositlerinde azalmõş 5-HT geri alõmõ (uptake), daha az serotonin transporter (5- HTT) bölgesi ve 5-HT2A artmõş dansitesi gösterilmiştir. Ek olarak, trombosit 5-HT2A reseptörlerinin upregülasyonu ve en son intihar girişiminin ciddiyeti arasõnda pozitif bir korelasyon (muhtemelen kompansatuar) bulunmuştur (70,71). Bununla beraber, serotonerjik (5-HTerjik) trombosit fonksiyonlarõndaki değişimin beyin 5-HTerjik aktivite değişimini yansõtmasõnõn boyutlarõ son zamanlarda açõk değildir. Örneğin, fenfluramine prolaktin cevabõnõn BOS 5-HIAA düzeyleriyle korele olduğu bulunmuştur, fakat trombosit 5-HT2 indekslerinin değil: trombosit 5-HT2 reseptörlerinin sayõsõ ve fenfluramine prolaktin cevabõ sadece 30 yaş ve üzerindeki hastalarda koreledir (72). Böylece, serotonerjik fonksiyonun üç farklõ göstergesi, yani BOS 5-HIAA, fenfluramine prolaktin cevabõ, ve trombosit 5-HT2A reseptör bağlanmasõ, tanõdan bağõmsõz olarak hastadaki intihar davranõşõyla korele gözükmektedir. Post-mortem serotonerjik sistem çalõşmalarõ, serotonin transporteri olmayan sinir terminali bağlanma bölgesiyle ve serotonin transporter bölgesi gibi presinaptik serotonin sinir terminali bağlanma bölgelerinde genellikle azalma bulmuştur. Postmortem beyin dokularõnõn daha yeni otoradyoğrafik çalõşmalarõ, bu anormalitelerin ventral prefrontal kortekste, dorsolateral prefrontal korteksten daha belirgin olduğunu 13

14 14 düşündürmektedir. Pandey ve ark. Son zamanlarda yaş arasõ genç intihar kurbanlarõnõn beyinlerinde post-mortem çalõşmalar yapmõştõr ve prefrontal korteks ve hipokampusta 5-HT2A reseptörleri ve aynõ kökten gelen proteinin daha yüksek bir gen ekspresyonunun olduğunu göstererek daha büyük sayõda aktif 5-HT2A reseptör bağlanma bölgelerinin tek başõna daha fazla bağlanma bölgelerinin sonucu olmadõğõnõ bulmuştur. Reseptörlerdeki kantitatif değişikliklerin intiharõn psikiyatrik tanõdan bağõmsõz olmasõyla ilişkili olabileceği düşüncesini desteklediği şeklinde yorumlanmõştõr (4). Single foton emisyon komputerize tomografinin (SPECT) ve oldukça selektif radyoligandlarõn kullanõmõyla van Heeringen ve ark. intihar girişiminde bulunan hastalarõn prefrontal kortekslerinde (özellikle dorsolateral) şiddet içeren metodlerõ kullananlarda daha belirgin olmak üzere 5-HT2A reseptör bağlanma potansiyellerinin azaldõğõnõ göstermiştir (73). Ventral prefrontal korteks, inhibisyonun executive fonksiyonlarõnda işe karõşõr ve beynin bu alanõnda olan yaralanmalar disinhibisyonla sonuçlanabilir. Beynin bu parçasõnda azalmõş serotonerjik input, inhibisyonun azalmasõyla sonuçlanabilir ve intihara ve agresiv duygular gibi güçlü duygularla hareket etmeye daha büyük bir eğilimi oluşturabilir. Hayat boyu eksternal olarak yönelmiş agresyon intihar girişimcilerinde daha sõktõr ve bunun tersi de doğrudur. Her iki davranõş azalmõş serotonerjik aktiviteyle ilişkilidir. Bu gözlemler, impulsivite ve dõşa yönelmiş agresyonun düşük BOS 5-HIAA ile ilişkili olduğunun yeni bildirimleriyle yeni bir önem kazanmõştõr. Kontrol deneklerinin yanõ sõra, non-impulsiv katiller ve diğer suçlularla karşõlaştõrõldõğõnda, impulsiv katiller ve yangõn çõkarõcõlarda düşük BOS 5-HIAA bulunduğu gösterilmiştir. Düşük beyin serotonin (5-HT) tornover oranõ impulsiv şiddet suçlularõnda özellikle entoksike olduklarõnda tekrarlayan bir şekilde bulunmuştur (74). Körleşmiş bir prolaktin cevabõ, kişilik bozukluğu, major depresyonu olan ve tõbbi olarak sağlõklõ bireylerde agresiv davranõş ve impulsivite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Azalmõş serotonerjik fonksiyon, impulsiv agresyonla ilişkili gözükmektedir ve katillerde yeniden suç işlemeye eğilimi öngördüğü bildirilmiştir. Bu ilişki, serotonerjik fonksiyon ve intihar davranõşõ arasõndakiyle benzerdir ve daha genel bir hipotez olan, serotonerjik fonksiyonun bir sõnõrlandõrma mekanizmasõnõ desteklemekte olduğuna yol açar ve serotonerjik fonksiyondaki bir defisit, kendine yönelmiş agresyon formu olan intihar davranõşõ da dahil olarak daha büyük impulsivite ve agresyon ile sonuçlanõr. 14

15 15 İntihar davranõşõ öyküsü olan, major depresyon ve personalite bozukluğu bulunan bireylerin daha büyük bir yaşam boyu agresyon ve impulsivite öyküleri de vardõr. İntihar davranõşõ öyküsü bulunan suçlularõn da, intihar davranõşõ öyküsü bulunmayan suçlulardan daha ciddi agresyon öyküleri mevcuttur. Bu nedenle, intihat davranõşõ formunda ister kendine yönelimli olsun (self-directed), veya ister eşyaya veya diğer insanlara karşõ agresyon formunda dõşarõ yönelmiş (externally-directed) olsun daha impulsiv davranõşlara temel bir predispozisyon bulunabilir. Maymunlardan elde edilen çalõşmalar, agresyon, risk alma davranõşõ ve düşük BOS 5-HIAA düzeyleriyle arasõnda bir ilişki olduğunu doğrular. Bu davranõşlardan her ikisi de, serotonerjik fonksiyonun yanõ sõra genetik kontrol altõnda görünmektedirler. Sonuçlar serotonerjik sistemle olandan daha az uyumlu olmasõna rağmen, nöradrenerjik göstergelerde bir takõm değişiklikler de intihar kurbanlarõnda gösterilmiştir. Yeni intihar girişiminde bulunan hastalarda, bulunmayanlarla karşõlaştõrõldõğõnda artmõş 24 saat idrar kortizol miktarõ olduğu bulunmuştur. 75 İntihar kurbanlarõnda lokus seruleusta noradrenerjik nöronlarõn sayõsõnda azalma kanõtlarõ mevcuttur. Noradrenerjik sistemin post-mortem çalõşmalarõ, intihar kurbanlarõnõn locus seruleuslarõnda daha az noradrenerjik nöron, artmõş beyin sapõ tirozin hidroksilaz düzeyleri ve kortekste daha az postsinaptik adrenerjik reseptör düzeylerini ortaya çõkarmõştõr. Bu bulgular için muhtemel bir açõklama, intihardan önce artmõş bir stres cevabõyla ilişkili olarak, noradrenalinin aşõrõ salõnõmõnõn sonucu olarak, tirozin hidroksilaz biyosentetik aktivitesinde sekonder bir upregülasyon ve beyinde postsinaptik adrenerjik reseptörlerin bir downregülasyonu şeklinde olabilir. 4 Daha az nöradrenerjik nöron, gelişimsel sebepler yüzünden ve daha az ihtimalle nonspesfik hastalõklar veya stres etkileri yüzünden olabilir. Ek olarak, intihar kurbanlarõnõn beyin saplarõnda norepinefrin düzeylerinin daha düşük olduğu ve adrenerjik otoreseptör sayõsõnõn artmõş olduğu görülmektedir. Tirozin hidroksilaz aktivitesi, artmõş norepnefrin salõnõmõ koşullarõ altõnda artar ve deplesyona bir kompansatuar mekanizma gibidir. Adrenerjiik otoreseptör upregülasyonu da norepinefrin deplesyonu olduğu zaman görülebilir. Bu sonuçlar noradrenerjik deplesyonu akla getirir. Gözlemlerin bu kombinasyonu noradrenerjik aşõrõ aktiviteyi düşündürür. Böyle aşõrõ aktivite, intihar kurbanlarõnda bulunan nöradrenerjik nöronlarõn daha küçük populasyonlarõndan nöradrenalin deplesyonuyla sonuçlanõr. Rodentlerde kronik stres çalõşmalarõ norepinefrin deplesyonunu bildirmiştir. Depresyonda stres cevap sisteminde 15

16 16 hiperaktivite olduğunun kanõtlarõ bildirilmektedir. Böylece, bu biyokimyasal bulgular ciddi bir psikiyatrik hastalõkta intiharla ilişkili bir hastalõktan önce gelen stresin potansiyel bir sonucu olabilir. Dopaminerjik sistemde az miktarda çalõşma yapõlmõştõr. İntihar girişimi veya tekrarlayan intihar girişimi olan depresyon hastalarõnda, intihar girişimi olmayan depresyon hastalarõndan anlamlõ olarak daha düşük 24 saat idrar dopamin metaboliti homovalinik asit (HVA) atõlõmõ mevcuttur (76). Major depresyonu olan intihar girişimcilerinde BOS HVA azalmasõnõ bildiren raporlar ve major depresyonun azalmõş dopaminerjik fonksiyonla ilişkili olduğunun raporlarõ, intihar girişimcilerinde dopaminerjik sistemin daha fazla incelenmesine büyük ilgi uyandõrmaktadõr (77, 78). Diğer nörotransmitter sistemlerinin çalõşmalarõ tartõşmak için hala daha çok başlangõçtadõr. İntiharla serotonerjik korelasyonlar, psikiyatrik bozuklukla ilişkisine bakõlmaksõzõn eşit olarak güçlü görünmektedir. Bu nedenle, intihar kurbanlarõnõn beyinlerinde serotonerjik abnormaliteler, psikiyatrik hastalõk tarafõndan tetiklenmesinden çok, intihar davranõşõna predispozisyonla ilişkili olabilir. Serotonerjik sistem aktivite düzeyinin zamanla önemli ölçüde stabilite göstermesi ve önemli miktarda genetik kontrol altõnda olmasõ gözlemlerine dayanarak, intiharla ilişkili serotonerjik korelasyonlarõn intihar davranõşõna diatez veya hassasiyetle ilişkili olduğu gözükmektedir. Zõt olarak, noradrenerjik sistem daha state-dependent, daha az genetik kontrol altõndadõr ve belki de psikiyatrik hastalõklar veya intihar eylemleriyle ilişkide akut stres yüzünden cevaplarõ yansõtõr (şekil3). Stres duygusu umutsuzdur ve strescevap veren nörotransmitter sisteminde deplesyonla sonuçlanan aşõrõ noradrenerjik aktiviteyle intiharla sonuçlanabilir. Major depresyon sõklõkla HPA aksisin hiperaktivitesiyle ilişkilidir ve intihar hastalarõ bilhassa daha büyük hiperaktivite gösterirler. İntihar girişiminde bulunan ve bulunmayan bireylere 1 mg deksametazon (deksametazon süpresyon test [DST]) verilmesini takiben plazma kortizol düzeylerini karşõlaştõran çalõşmalarõn sonuçlarõnda çelişkiler mevcuttur. Bununla beraber, son zamanlarda, Coryell ve Schlesser 15 yõllõk takip suresince intihar ihtimalinde 14 kat artõş ile baseline deksametazon nonsüpresyonu arasõnda ilişki bulunduğunu göstermiştir (79). İntihar kurbanlarõnõn BOS larõnda artmõş kortikotropin realising hormon (CRH) düzeyleri de hipotalamik-pituiter-adrenal (HPA) aksisin artmõş aktivitesiyle intihar davranõşõnõn ilişkili olduğunu gösterir (80). Böylece, intihar riskine yardõm edebilen 16

17 17 kronik stres cevaplarõnõn varlõğõ ile hem HPA aksis ve hem de beyin noradrenerjik göstergelerin çalõşmalarõnõn kanõtlarõ uyumludur. İntihar girişiminde bulunan hastalarda artmõş 24-saat idrar kortizol üretiminin özellikle ilişkili (trait-related) korelasyonlarõnõ araştõran iki çalõşma mevcuttur ve artmõş kortizol üretiminin diğer kişilerden armõş emosyonel uzaklõkla korele olduğu bulunmuştur (81). Genetik olmayan faktörlerin de hem intihar fonksiyonuna ve hem de davranõşõna etki ettiği gösterilmiştir. Örneğin, düşük kolesterol düzeyleri veya kolesterol düşüren tedaviler intihar davranõşõ ihtimalini arttõrõr ve en azõndan maymunlarda selektif olarak serotonerjik fonksiyonu düşürür. Artõş, kolesterol ilaç tedavisine kõyasla diyetle düşürüldüğünde risk daha büyük olabilir (82). Düşük kolesterollü bir diyet, maymunlarda sadece daha düşük serotonerjik fonksiyonla değil, fakat agresiv davranõşlarda bir artõş ve sosyal kontakta bir azalma ile ilişkilidir. Böylece, intihar ve agresyonu kapsayan davranõşlar üzerine, kolesterol düzeylerinin küçük olmasõna rağmen ölçülebilir etkileri vardõr. Serotonerjik sistem ve kolesterol düzeyleri arasõndaki bağlantõ insan denekleri üzerinde gösterilmeyi beklemektedir. Çocukluk çağõ kötüye kullanõmõ, yetişkinde daha büyük bir intihar davranõşõ oranõyla ilişkilidir. Ayrõ yetiştirilen maymunlar, anneleri tarafõndan yetiştirilenlerden daha düşük serotonerjik aktiviteye sahiptiler. Aktif bir kötüye kullanõm modeli olmadõğõnda, maymunlardaki bu yoksun bõrakma modeli, fakirleşen bir yetişme ile, devamlõ bir şekilde, serotonerjik sistemin daha düşük düzeye sõfõrlanabildiğini/ayarlanabildiğini (reset) düşündürür. Tahmini olarak bir hipotez, aktif 17

18 18 kötüye kullanõm da serotonerjik aktiviteyi devamlõ bir şekilde azaltabilir ve onu daha düşük bir düzeye resetleyebilir şeklinde olabilir. Böyle bir değişiklik intihar davranõşõ riskini uzun süreli arttõrõr. Bu hipotezin insan deneklerdeki direkt çalõşmalarõ beklenmektedir. Eğer daha düşük serotonerjik aktivite intihar riskine yardõm ediyorsa, o zaman hangi faktörlerin bu ikisine etki ettiğini ve belki de serotonerjik sistem aracõlõğõyla intiharõ etkilediğini bilmek ilginçtir. Şekil 4 te böyle çeşitli faktörler resmedilmiştir. Genetik faktörler, mahrum bir yetiştirme, düşük kolesterol, ve madde kötüye kullanõmõnõn tümü daha düşük serotonerjik aktiviteyle ilişkili veya sebep olabilir. Faktörler, muhtemelen daha düşük serotonerjik aktiviteyle ilişkili olduğu için daha büyük intihar riskiyle ilişkilidir. İntihar eden erkekler, kadõnlardan 2-3 kat daha sõktõr ve kadõnlardan daha düşük serotonerjik aktiviteye sahiptirler. Özetle, intihar davranõşõnõn patogenezinde en az 3 nörobiyolojik sistemin işe karõşmõş olduğu görünmektedir. İlki, üriner kortizol üretimi, BOS çalõşmalarõ, DST nonsüpresyonu, ve post-mortem beyin çalõşmalarõ, intihar davranõşõyla ilişkili olarak 18

19 19 HPA aksis hiperaktivasyonunu akla getirir. İkinci olarak, norepinefrinin aşõrõ salõnõmõnõn göstergeleri ve noradrenerjik nörotransmisyon sisteminde ilişkili değişiklikler bulunmuştur. Üçüncü olarak, kan trombositleri, BOS, post-mortem beyinleri, fonksiyonel beyin görüntüleme kullanan çok büyük bir miktarda çalõşma intihar davranõşõyla ilişkili olarak bir 5-HTerjik sistem defisitini inandõrõcõ bir şekilde göstermiştir. Ek olarak, dopaminerjik sistemin işe karõştõğõnõ gösteren post-mortem çalõşmalar vardõr fakat bunlarõ doğrulamak için daha fazla çalõşmaya ihtiyaç duyulmaktadõr. İntihar ve intihar davranõşõnõn kalõtõmõ en az iki komponent tarafõndan belirleniyor görünmektedir: psikiyatrik bozukluklara kalõtõmsal yüklülük ve impulsiv agresyon veya diğer personalite özelliklerine (trait) kalõtõmsal yüklülük. Ve böylece her iki yüklülük faktörünün eş zamanlõ bulunmasõ intihar davranõşõ için en yüksek riskle sonuçlanõr (83). 2.6.İNTİHAR DAVRANIŞINDA AİLE ÇALIŞMALARI Uzun zamandõr intihar davranõşõnõn aileler içinde ilerlediği bilinmektedir ve bu ailesel transmisyon yalnõzca psikiyatrik hastalõklarõn tek başlarõna transmisyonlarõyla açõklanamaz. En yüksek intihar oranlarõ affektif bozukluğu olan hastalarõn biyolojik akrabalarõnda görülmediği gibi, bunlarda kendi başõna genetik olarak ilerleyen güçlü bir hassasiyet mevcuttur (83). Çeşitli biyolojik, psikolojik, sosyolojik ve ekonomik faktörler intihar davranõşõnõn kompleks etyolojisine katkõda bulunuyor olmasõna rağmen, genetik bir yatkõnlõkla ilgili kanõtlar uzun yõllardan beri ikna edici durumdadõr. Aile çalõşmalarõ, intihar riskinin ailesinde özellikle agresiv metodlar kullanõldõğõnda arttõğõnõ göstermektedir (84). Sloven ailelerdeki intiharõ araştõran bir çalõşmada genç erkeklerde intihar oranõnõn akrabalarõndaki intihar oranõyla yakõndan ilişkili olduğunu bulundu. Bu ilişki daha güçlü olduğunda intihar davranõşõnõn açõklõğõ da daha güçlüdür (85). İkiz çalõşmalarõ monozigot ikizlerin intihar girişimi ve tamamlanmõş intihar için dizigotik ikizlerden anlamlõ olarak daha yüksek konkordans oranõna sahip olduklarõnõ göstermiştir (86). Bu bulgu, eğer eş-ikiz ciddi bir intihar girişiminde bulunursa monozigot ikiz tarafõndan ciddi bir intihar girişimi riskinin17-kat attõğõnõn bulunduğu büyük bir Avustralya ikiz çalõşmasõnda tekrarlanmõştõr (87). 19

20 20 Aile çalõşmalarõnõn sõnõrlõlõklarõndan bir tanesi, aile üyeleri çevresel faktörlerin yanõ sõra genetik faktörleri de paylaştõklarõndan dolayõ, diğer faktörler ve genetik arasõnda ayrõm yapamamaktadõrlar. Çocukluk döneminde aile üyelerinin intihar davranõşõnõ model alma etkili olabilmektedir (88). Genetik komponenti, intihar gerçekleştiren bir adoptun biyolojik akrabalarõ arasõnda intihar oranõnõn, intiharla ilişkili olmayan adopt bireylerin biyolojik akrabalarõyla karşõlaştõrõldõğõ zaman altõ kat daha yüksek olduğu adaptasyon çalõşmalarõyla da desteklenmiştir (83). Bu bilgilerden yola çõkarak intihar davranõşõnda genetik tarafõndan açõklanabilen variabilitenin %43 olduğu, kalan %57 nin çevresel faktörler tarafõndan açõklanabildiği tahmin edilmektedir (86, 89, 90) 2.7. İNTİHAR DAVRANIŞI İÇİN ADAY GENLER OLARAK SEROTONERJİK GENETİK FAKTÖRLER Hangi genetik faktörler bir bireyde intihar davranõşõ ihtimalini arttõrabilir sorusu ortada mevcuttur. intihar basit bir kişisel özellik değildir ve bu nedenle bir intihar geninin bazõ türleri olduğunu iddia etmek neredeyse imkansõzdõr. Diğer davranõş patternlerinde olduğu gibi, sadece predispozisyonun belirli bir eşiği geçildiği zaman açõğa çõkan, çeşitli genetik faktörlerin oluşturduğu intihara bir predispozisyon olduğunu söylemek makuldür. İntihar davranõşõnda işe karõşan genleri nasõl lokalize ve identifiye edebiliriz? Böylece en pratik yaklaşõm, intihar davranõşõyla ilişkili beyindeki metabolik yollarda işe karõşan sözde aday genler üzerine odaklanmaktõr. Duygudurum, agresyon ve impulsivitede bireysel farklõlõklarda serotonerjik nörotransmitter değişikliklerinin çok önemli bir rol oynadõğõ bilindiğinden dolayõ, intihar ve intihar davranõşõnõn moleküler genetik çalõşmalarõnõn serotonerjik genler üzerine odaklanmasõ sürpriz değildir. Depresyonun tedavisinde etkin olan selektif serotonin inhibitörü ilaçlarõn hedefi bu sistem olduğu için, serotonin sistemi depresyonun aday genlerinin mantõksal bir kaynağõnõ sağlar (91). Böylece, serotonerjik sistemle ilişkili genler intihar davranõşõnõn için genetik diatezin parçasõ olarak çalõşmalarõn değerli aday genleri olmuşlardõr. Buna göre, intihar davranõşõnõn moleküler genetik çalõşmalarõnda 100 den fazla eş-gözden geçirilmiş yayõn 20

21 21 halen yayõnlanmõştõr ve neredeyse bunlarõn hepsi serotonerjik ağacõn çeşitli parçalarõnõ araştõrmõştõr. Bu aday genler üç subgrupta sõnõflandõrõlabilir: 1. Serotonin sentezinde işe karõşan genler( triptofan hidroksilaz; serotonin sentezinde hõz kõsõtlayan enzimdir.) 2. Serotonerjik transmisyonda işe karõşan genler (serotonin transporter; 5-HTT; presinaptik nöronda serotonin re-uptakini regüle eder) 3. Serotonin katabolizmasõnda işe karõşan genler (monoaminoksidaz; MAO) Triptofan hidroksilaz Triptofan hidroksilaz serotonin biyosentezinde hõz kõsõtlayan enzimdir. Aminoasit triptofanõ 5-hidroksitriptofana (5-http) dönüştürür ki bu da 5-HT ye dekarboksile olur. Bu nedenle TPH sinaptik yarõkta kullanõlabilir 5-HT miktarõ için kritik bir komponenttir ve TPH geni intihar çalõşmalarõyla ilişkili olarak ilk hedef genler arasõnda bulunmuştur. Bu arada TPH nõn TPH1 ve TPH2 olarak isimlendirilen iki farklõ izoformu izole edildi. Bu genlerin her ikisi de farklõ kromozomlarda lokalizedir; sõrasõyla kromozom 11 ve 12 (92). TPH1 in periferal dokular için serotonin üretiminden sorumlu olmasõnõn yanõ sõra, TPH2 nin insan ve farede periferal dokularda değil, beyinde exprese edildiği daha sonra öğrenildi ve bu nedenle TPH2 beyin spesifik enzim olarak addedildi (92, 93, 94). Şu an ise rafe nükleusunda TPH2 mrna düzeylerinin TPH1 den yaklaşõk dört kat daha fazla bulunmasõna rağmen, hem TPH1 ve hem de TPH2 mrna larõnõn insan çeşitli beyin bölgelerinde saptanabilmiş olmasõ nedeniyle TPH1 in insanda sadece periferal olarak izole edilip edilmediği tamamen açõklõğa kavuşmamõştõr (95) A.TPH-1 Geni TPH1 geni kromozom 11p15.3-p14 de lokalizedir ve intron 7 de 779 uncu ve 218 inci nükleotidde A nõn C ye yer değiştirmesi (A779C) ve (A218C) ile iki tane sõk rastlanan polimorfizme sahiptir. Bundan başka, promotor bölgede 4 tane sõk varyasyon identifiye edilmiştir, T-7180G, C705T, A-6526G, ve G-5806T polimorfizmleri gibi ve 167 Finlandiyalõ suçluda A-6526G varyantõ ve intihar arasõnda anlamlõ bir ilişki gözlenmiştir (96). 21

22 22 İntron 7 deki A218C polimorfizminin serotonerjik nöronlardaki TPH imminosensitivitesini etkilediği gösterilmiştir. A aileli daha yüksek TPH protein miktarõndan sorumlu bulunmuştur ve CC aleli ise daha düşük aktiviteyle ilişkilendirilmiştir (97). Mann ve arkadaşlarõ Amerikan beyaz õrkta depresif bozukluklu intihar girişimcileri arasõnda A218 alelinde bir fazlalõk buldu (98). Benzer şekilde Çeşitli Avrupa ülkelerinden hastalarõn büyük bir cohort araştõrmasõnõn yapõldõğõ multisentrik bir çalõşmada Souery ve arkadaşlarõ, intihar girişimi öyküsü olan unipolar hastalarda A218C polimorfizminin CC genotipini daha az sõklõkla gözledi fakat bipolar hastalarda budurum gözlenmedi (99). intihar girişimi yapan 231 bireyde tüm gene yayõlan yedi polimorfizm araştõrõldõ, şiddet içeren intihar girişimi ile intron 7, 8 ve 9 daki varyasyonlar ve enzimin katalitik parçasõ için olan kodlanmayan 3 bölge arasõnda anlamlõ bir ilişki bulundu. 100 Fransõz-Kanadalõ populasyonundan tamamlanmõş intihar gerçekleştiren 101 kişide intron 7 A218C varyantõ ile beraber promotor bölgedeki polimorfizmlere (A-6526G ve G-5806T) odaklanarak Turecki ve arkadaşlarõ tarafõndan araştõrõldõ. 101 İntihar ile tek lokusun ilişkili olmadõğõ gerçeğine zõt olarak şiddet içeren intihar kurbanlarõ arasõnda bir haplotipin (-6526G,-59061T,218C) normal kontrollerden anlamlõ olarak daha sõk olduğunu bulmuştur (χ 2 =11.3, df=2, p=0.0008; OR=2, Cl: ) (101) B.TPH2 Geni Kromozom12q15 te lokalize beyin spesifik ikinci izoform TPH2 genin identifikasyonu, ki bu izoform beyin serotonin sentezinde daha önemli bir rol oynuyor gibi görünmektedir ve bu nedenle daha iyi bir aday gen olabilir, intihara katkõda bulunan genetik araştõrmalarõn bir basamak ileri gitmesi için umut vermiştir. Bununla beraber şimdiye kadar bir aday gen olarak TPH2 yi kullanan çalõşmalarõn sayõsõ azdõr. Zill ve arkadaşlar, 263 Alman intihar kurbanõyla haplotip ve bağlantõ çalõşmasõnda TPH2 geninde 10 tek nükleotid polimorfizmi bulunan 28-kbp bir bölge tanõmlamõşlardõr. Bir tek nükleotid polimorfizmi ve intihar arasõnda anlamlõ ilişki mevcuttur (102). Ek haplotip analizleri de bu ilişkiyi desteklemiştir. Daha sonraki bir araştõrma şizofrenik hastalarda intihar davranõşõnda promotor bölge (T-473A) ve intron 1 deki bir markerõn (hcv245410) etkisini gösterememiş olmasõna rağmen, anksiyete/depresyon fenotiplerine ve bu iki populasyonda intihar girişimlerine TPH2 haplotip bağlanma için destekleyici kanõtlar yeni bir çalõşmada mevcuttur (103, 104). 22

23 23 Finlandiyalõ beyazlar ve Afrika kökenli Amerikalõlarda intihar girişiminde sõklõğõ artan 52 kbp uzunluğunda bir haplotip bloğu saptadõlar ve BOS %-hidroksi indol asetik asit (5-HIAA) konsantrasyonuyla daha fazla ilişkilendirdiler (102). Bu polimorfizmlerin fonksiyonel sonucu bilinmiyor olmasõna rağmen ve TPH2 genine ait veri oldukça sõnõrlõ olasõna rağmen, intihar davranõşõ için bir aday gen olarak TPH2 geni daha fazla değerlendirme hak etmektedir Serotonin Transporter Geni Serotonin transporter (5-HTT) sinaptik yarõktan 5-HT yi uptake yoluyla uzaklaştõrarak bu nörotransmitterin etkisini sonlandõrõr ve böylece 5-HTT dansitesi 5- HTT fonksiyonunun önemli bir indeksi olarak kabul edilir. İnsan 5-HTT geni 17. kromozomda lokalizedir, 44-bp lik delesyon yüzünden S-(short/kõsa) veya L- (long/uzun) alel ile sonuçlanan 5 -regülatör bölgede sõk bir polimorfizme (5- HTTLPR)sahiptir (105,106). S-alelin varlõğõ, anksiyete-ilişkili özelliklerle (trait) ve transforme olmuş lemfoblastoma hücre serilerinde, azalmõş transkripsiyon aktivitesi ve daha az gen ekpresyon düzeyi, daha az düzeyde 5-HT uptaki ile ilişkilidir (106). Serotonin transporteri beyin sinapslarõnda serotonin geri alõmõnda gerekli olduğu için özel bir dikkat toplamõştõr (107). Kapsamlõ bir çalõşmada Mann ve arkadaşlarõ 159 post-mortem beyin örneğinde quantitative autoradiografi aracõlõğõyla 5-HTT bağlanmasõ ve 5-HTTLPR arasõndaki muhtemel bir ilişkiyi araştõrdõ. Major depresyon ve intiharda prefrontal kortekste azalmõş 5-HTT bağlanmasõ bulgusunu replike edebilmelerine rağmen, 5-HTTLPR genotipi ve 5-HTT bağlanmasõ arasõnda ilişki gözlemlemediler (108). 5-HTT geninin kõsa formunun impulsiv agresyon ve intihar davranõşõ ile ilişkili olabileceği hipotezi yapõlmõştõ. Boundy ve arkadaşlarõ 58 beyaz õrk intihar kurbanõnõn genomik DNA larõnõ kullanarak S-aleli ve tamamlanmõş ve özellikle de şiddet içeren intihar arasõnda bir ilişki olduğunu buldu (109). Bu bulgu daha sonra 51 beyaz õrk deprese şiddet içeren intihar girişimcileri ile yapõlan bir çalõşmada tekrarlanabildi fakat Kanadalõ veya Amerikan populasyonundan belirlenen intihar kurbanlarõ ile tekrarlanamadõ (110,111). Daha sonraki çalõşmalar BIS (Barratt s İmpulsivite Skalasõ) ile değerlendirilen impulsivite ve genotip arasõnda korelasyon bulmamõş olmalarõna rağmen, Preuss ve ark ile Boundy ve ark. tarafõndan yapõlan çalõşmalarõn ortak değerlendirilmesi ile beyaz õrk 23

24 24 şizofrenik ve bipolar hastalarda şiddet içeren intihar girişimi ve S-aleli arasõnda bir ilişki bulundu (109, 112, 113). Üstelik intihar davranõşõ ve S-alel arasõndaki ilişki klinik tanõ, demografik veya sosyo-kültürel parametrelerden bağõmsõz görünmektedir. Campi- Azevedo ve ark. oldukça heterojen olan Brezilya populasyonundan deprese ve şizofrenik hastalarda intihar girişiminde bulunanlar arasõnda S-alel taşõyõcõlarõnõn daha fazla görüldüğünü ve bundan başka bu hastalarda intihar girişiminin daha sõk ve lethalite skorlarõnõn daha yüksek olduğunu buldu (113). Courtet ve ark. Tarafõndan yapõlan bir çalõşmada SS ve SL genotiplerinin sõklõğõnõn şiddet içermeyen intihar girişimi olan hastalarda artmadõğõnõn açõk bir şekilde gösterilmesiyle S-aleli ve şiddet içeren intihar metodlarõ arasõndaki ilişki vurgulanmõştõr (114). Aynõ yazar 103 hasta ile bir takip çalõşmasõ yayõnladõ ve 1-yõllõk bir takip periyodu süresince tekrar intihar girişiminde bulunan hastalarda S-alel ve SS genotipinin sõklõğõnõn anlamlõ olarak daha yüksek olduğunu buldu (115). Bir intihar girişimini takiben tastalar için ilk yõl, tamamlanmõş intihar ve tekrar intihar girişimi için taşõdõğõ yüksek risk bilindiği için, bu yazarlar en azõndan bir S-alelin varlõğõnõn daha sonraki intihar girişimleri için önemli bir prediktör olabileceğini önermişlerdir. 5-HTT genin intron 2 deki variable-number-tandem-repeat (VNTR-2) polimorfizminin 12 tekrar alelinin,10 tekrar alelinden transkripsiyon regülasyonunda daha güçlü enhancer benzeri etkisinin olduğu düşünülmektedir (116,117). Kanadalõ intihar girişimcilerinde ve Kanadalõ bir aile çalõşmasõnda bipolar bozukluk veya intihar ile saptanan bir ilişki mevcut değildi (104,105). Benzer negatif bulgular Çinli intihar davranõşõ olan psikotik hastalar veya intihar öykülü duygudurum bozukluğu hastalarõnda da saptandõ (95,106). Hõrvat intihar kurbanlarõnõn DNA larõnõ kullanarak VNTR-2 varyantõ ve intihar arasõnda ilişki olmadõğõnõ buldu. Bununla birlikte 5-HTTLPR ve VNTR-2 nin kombine analizi intihar kurbanõ grubunda VNTR-2 alel 10 ve 5-HTTLPR L-alelinde anlamlõlõğõ düşük olmakla beraber bir artõş yönünde kanõt sağladõ (118) Monoamin oksidaz A Geni Monoamin oksidaz A (MAOA) biyolojik aminlerin metabolizmasõnda anahtar rol oynadõğõ için insan davranõşõnda işe karõşan mitokontrial bir enzimdir (148). Şiddet davranõşõ ile ilişkide MAOA aktivitesinin araştõrõlmasõnõn altõnda yatan genel düşünce, düşük MAOA aktivitesinin sonucu olarak duygudurum bozukluklarõ ve/veya agresiv davranõşlar gibi manifestasyonlarõn beyinde serotonin, noradrenalin (NA) ve dopaminin 24

25 25 (DA) artmõş düzeylerinin olduğudur (50). Artmõş psikiyatrik morbidite ve şiddet içeren davranõş ve antisosyal ve suçla ilişkili eylemlerde artmõş risk için hepsinin predispozisyon oluşturduğu görülen impulsivite, sensation seeking, monotony avoidance gibi kişilik özelliklerinin düşük trombosit MAO aktivitesiyle ilişkilendirilmiş olmasõ, periferal dokularla ilgili birkaç bulgunun önemini vurgulamõştõr (119,120). İntihar araştõrmalarõ için muhtemel bir aday olarak MAOA genine olan ilgi, Brunner ve ark. tarafõndan yapõlan, şiddet içeren davranõş ve manik sendroma bazõ benzerlikler taşõyan bir fenotiple ilişkili olarak Hollandalõ bir soyda MAOA geninde bir nokta mutasyonun gözlendiği ilk heyecan verici çalõşmadan kaynaklanmõştõr (151). Bu mutasyon nadir olmasõna rağmen bildiri, MAOA genindeki bir varyasyonun agresiv davranõş ve sonuç olarak intihar için bir yüklülük faktörü olabileceğini vurgulamõştõr. MAOA geninde bir takõm polimorfizmler tanõmlanmõştõr. MAO kodlama sekansõna 1.2 kbp upstream lokalize bir 30-bp tekrar sekansõ olduğu ve 3, 3.5, 4, veya 5 tekrar olarak bulunan kopya sayõsõnõn genin transkripsiyon aktivitesini etkilediği gösterilmiştir. 30-bp tandem repeat in (uvntr) 3.5 veya 4 kopyalõ aleller, kopya sayõsõ 3 veya 5 tekrarlõ olanlardan 2-10 kat daha fazla traskripsiyon oluşturmaktadõrlar (122). Bundan başka, enzim aktivitesinde 30-kat fark oluşturan iki restriction fragment length polymorphismi (EcoRVV ve Fnu4HI) identifiye edilmiştir (123). Bu 30-bp VNTR psikiyatrik çalõşmalarda oldukça fazla ilgi toplamõştõr. Manuk ve ark. Yüksek aktiviteli alelleri (3.5 v 4 kopya) ekprese eden sağlõklõ erkeklerin fenfluramin meydan okuma testinde daha düşük bir merkezi sinirsistemi (MSS) serotonerjik cevaplarõnõn olduğunu ve impulsiv agresyonlarõnõn daha fazla olduğunu bildirmiştir (124). Daha sonraki bir çalõşma personalite özelliklerinin ekpresyonunda bu fonksiyonel polimorfizmin etkisini replike edememiş olmasõna rağmen, kadõn ve erkek gönüllülerde değişmiş BOS 5-HIAA konsantrasyonlarõyla birlikte serotonin metabolizmasõ üzerinde bu polimorfizmin etkisi gösterilebilmiştir (125,126,127). Bundan başka, bazõ çalõşmalar major depresyon ve bipolar bozuklukla, antisosyal alkolizmda agresyon ve impulsiviteyle de ilişki göstermiştir (128). 25

26 İNTİHAR DAVRANIŞININ POLİGENETİK MULTİFAKTÖRYEL ETYOLOJİSİ Genetik çalõşmalarõn çoğu genlerin hastalõklara sebep olduğu varsayõmõnõ klavuz olarak almõşlardõr, fakat genlerden hastalõğa direk yollarõn bulunacağõ beklentisi kompleks psikiyatrik hastalõklar için verimli olmamõştõr (129). Deneysel araştõrmalarõn üç çizgisi, bir gen-çevre etkileşimi hipotezin akla getirir. İlki, 5-HTT bozuluş farelerde, homozigot ve heterozigot türler (5-HTT -/- ve +/-), homozigot (5-HTT +/+) kontrollerle karşõlaştõrõldõklarõnda strese cevapta daha korkulu davranõş ve daha yüksek stres hormonu plasma adrenokortikotropin artõşõ göstermiştir, fakat stres yokluğunda genotiplerle ilişkili fark gözlenmemiştir (130). İkinci olarak, 5- HTTLPR varyasyonu insanlarla analog olan hind makaklarõnda (rhesus macaques), kõsa alel stresli ortamlarda büyütülen maymunlar arasõnda azalmõş serotonerjik fonksiyonla [daha düşük beyin omurilik sõvõsõ (BOS) 5-hidroksiindol asetik asit konsantrasyonlarõ] ilişkilidir, fakat normal büyütülen maymunlar arasõnda bu görülmez (131). Üçüncü olarak, insan sinir görüntüleme araştõrmalarõ, stres cevabõna 5-HTTLPR deki varyasyonlarõn aracõlõk ettiğini düşündürür. S alelin bir veya iki kopyasõna sahip insanlar, l alel homozigot bireylerle karşõlaştõrõldõğõnda stresli stimuluslara daha büyük amigdala nöronal aktivitesi gösterir (132). 5-HTT geni için gen-çevre etkileşiminin bulgularõ ve MAOA gibi diğer aday genler, farklõ bir değerlendirme modelini gösterir (133). Bu model, populasyonda yüksek prevalansta bulunan genetik varyasyonlarõn, muhtemelen çevresel patogenezlere organizmanõn rezistanstansõnõ artõrmak için hareket etmesine aracõlõk ettiğini varsayar (134). Caspi ve ark. çevresel patojenler kavramõna travmatik, stresli yaşam olaylarõnõ dahil ederek genişletmiştir ve bu tarz patojenlerin ölçüldükleri (tabiata uygun/naturalistic çalõşmalarda) veya manipüle edildikleri (deneysel çalõşmalarda) zaman genlerin etkilerinin açõğa çõkabileceğini önermiştir. Yaşam olaylarõ ve sosyal destek gibi çevresel faktörler ile genlerin muhtemel karşõlõklõ etkileşimine oldukça az dikkat harcanmõştõr. Aslõnda, simultane olarak aday genlerin analizi ve psikolojik otopsi çalõşmalarõ ilerlemek için bir yol olabilir. Böyle simultane uygulanan bir araştõrmanõn güzel bir örneği Caspi ve ark. tarafõndan representativ birt cohort prospektivlongitudinal bir çalõşmayõ kullanarak, niçin stresli deneyimler bazõ insanlarda depresyona neden olurkan bazõlarõnda olmadõğõnõ test etmişlerdir (135). Serotonin 26

27 27 transporter geninin (5-HTT) promotor bölgesindeki fonksiyonel polimorfizm, depresyonda stresli yaşam olaylarõnõn etkisine aracõlõk ettiği bulunmuştur. 5-HTT promotor polimorfizminin kõsa alelinin bir veya iki kopyasõna sahip bireyler, uzun alele homozigot sahip olan bireylerden, stresli yaşam olaylarõyla karşõlaştõklarõnda daha fazla depresif semptomlar, tanõ kanabilir depresyon ve intihar göstermişlerdir. Bu epidemiyolojik çalõşma, bireyin genetik yapõsõ tarafõndan aracõlõk edilen çevresel saldõrõlara bireysel bir cevapta gen-çevre karşõlõklõ etkileşiminin kanõtlarõnõ sağlamõştõr. Nörotransmitter sisteminde genetik olarak belirlenen varyasyonlar, depresiv durumlardan intihar düşünceleri ve planlarõna, gerçek girişimlere ve fatal intihar eylemlerine kadar intihar davranõşõnõn farklõ gelişimsel evreleri sõrasõnda, en büyük ihtimalle çevresel etkenlerle etkileşime girerler. 5-HT1A reseptöründeki varyasyonun genel depresiv düşüncelerle ve 5-HT2 nin sõklõkla intihar düşüncesi tarafõndan takip edilen umutsuzlukla ilişkili olduğu önerilmektedir (136). İntiharda bazõ genetik faktörler etkileri bağõmsõz olan veya bir ruhsal bozukluğa ilave olan agresyon ve impulsivite ile ilişkili olabilirler (137). 27

28 28 3.MATERYAL VE METOD 3.1.Denekler Bu çalõşmaya üç grup alõnmõştõr. Birinci grubu intihar girişimi nedeniyle Süleyman Demirel Üniversitesi Araştõrma ve Uygulama Hastanesi acil servislerine başvuran 18 yaşõn üzerinde hastalar, intihar grubu hastalarõnõ oluşturmaktadõr. İkinci grup, Süleyman Demirel Üniversitesi Araştõrma ve Uygulama Hastanesi psikiyatri polikliniğine major depresif bozukluk şikayetleriyle başvuran, daha önce intihar girişiminde bulunmamõş ve major depresif bozukluk dõşõnda herhangi bir psikiyatrik tanõ almayan Major depresif bozukluk hastalarõ oluşturmaktadõr. Üçüncü grubu intihar girişimi olmayan sağlõklõ kontrol grubu oluşturmaktadõr. Kontrol grubu intihar girişiminde bulunan bireylerle yaş eğitim ve cinsiyet açõsõndan benzer, intihar girişimi, psikiyatrik bozukluk öyküsü olmayan, yakõnlarõnda intihar girişimi ve intihar nedeniyle ölüm olmayan sağlõklõ kontrollerden oluşturulmuştur. Çalõşmaya katõlmaya gönüllü olan hastalar ve bireyler araştõrmaya alõnmõştõr. Çalõşmaya alõnmasõ düşünülen hastalarõn ve sağlõklõ gönüllülerin sözlü ve yazõlõ izinleri alõnmõştõr. Çalõşmaya bu dönem içinde psikiyatri polikliniğine ve acil servise başvuran 97 intihar girşiminde bullunan hastadan 94 ü alõnmõştõr. İki hasta kan vermeyi kabul etmemiş, bir hasta da ölçekleri doldurmak istememiştir. Bu dönemde psikiyatri polikliniğine başvuran major depresif bozukluk olan suisid girişimi ve başka psikiyatrik eştanõsõ olmayan 93 MDB hastasõ alõnmõştõr. Hastalardan 4 kişi kan vermeyi kabul etmedikleri ve 3 kişi de çalõşmaya katõlmak istemedikleri için çalõşmaya alõnmamõşlardõr. İntihar olgularõyla tõbbi müdahaleden ve genel durumlarõ stabilize olduktan sonra 2-7 gün içinde görüşülmüştür. Hastalar çalõşma konusunda bilgilendirildikten sonra çalõşmaya alõnmõşlardõr. Hastalara ve sağlõklõ kontrollere, Sosyodemografik bilgi formu, DSM-IV eksen I bozukluklarõ için yapõlandõrõlmõş klinik görüşmesi (SCID-I), Hamilton depresyon derecelendirme ölçeği-21 (HDDÖ), Beck depresyon envanteri, Beck anksiyete ölçeği, Beck umutsuzluk ölçeği, İmpulsivite ölçeği, Çok Boyutlu Algõlanan Sosyal Destek (ÇBASDÖ), Çocukluk çağõ kötüye kullanõm envanteri, Yaşam olaylarõ ölçeği, Sosyal problem anketi, Genel sağlõk anketi, intihar girişimiyle başvuran hastalara İntihar niyeti ölçeği uygulanarak veriler toplanmõştõr. 28

29 Psikiyatrik Değerlendirme Araçlarõ Sosyodemografik Bilgi Formu (SBF): Hastalarõn cinsiyet, yaş, eğitim düzeyi, medeni durum ve ekonomik durumlarõ, daha önce psikiyatrik tedavi görüp görmedikleri, intihar girişiminde bulunup bulunmadõklarõ, her hasta için ayrõ bir form düzenlenerek kaydedilmiştir. Sosyodemografik bilgilerdeki olasõ eksiklikleri tamamlayabilmek ve daha ayrõntõlõ bilgi almak için hastalarõn aileleriyle de görüşülmüştür DSM-IV Eksen I Bozukluklarõ için Yapõlandõrõlmõş Klinik Görüşmesi (SCID- I): DSM-IV Eksen I Bozukluklarõ için Yapõlandõrõlmõş Klinik Görüşme (SCID-I) SCID- I değerlendirmede standardizasyonu sağlamanõn bir yolu olarak klinik değerlendirmede kullanõlmak için geliştirilmiştir (138,139). SCID-I bir adet yeniden kullanõlabilir Kullanõm Kõlavuzu ve bir adet bir kez kullanõlabilen puanlama cetvelinden oluşmaktadõr. SCID-I hastalõklarõn çoğu için tam tanõ ölçütlerini içermektedir. Altõ modülden oluşmaktadõr ve toplam 38 DSM-IV I. Eksen bozukluğunu tanõ ölçütleri ve 10 tane I. Eksen bozukluğunu tanõ ölçütleri olmadan araştõrmaktadõr. SCID-I aşağõda verilen tanõ kategorilerinde depresyonu değerlendirmektedir: Major Depresif Bozukluk, Distimik Bozukluk, Başka türlü adlandõrõlamayan depresif bozukluk. Türkçe formunun güvenirlik çalõşmasõ Özkürkçügil ve arkadaşlarõ tarafõndan yapõlmõştõr (140) Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HDDÖ):Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçe i (HDDÖ) (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS) depresyonun düzeyini ve şiddet değişimini ölçmede kullanõlmõştõr. Hamilton tarafõndan 1959 yõlõnda geliştirilmiş ve onun gözetiminde Williams tarafõndan 1978 de yapõlandõrõlmõştõr. Türkçe geçerlilik ve güvenilirliği Akdemir ve arkadaşlarõ tarafõndan yapõlmõştõr (141) Beck Depresyon Envanteri (BDE): BDE, toplum tabanlõ çalõşmalarda ve klinik araştõrmalarda en çok kullanõlan araçlardan biridir (142). Depresyonda görülen vegetatif, duygusal, bilişsel ve motivasyonel alanlarda ortaya çõkan belirtileri ölçmeye yarayan 21 maddeden oluşan envanterin amacõ, depresyonun derecesini objektif olarak sayõlara dökmektir. Depresyon tanõsõ koymak için kullanõlmaz. Nedeni, DSM-IV e göre 29

30 30 depresyon tanõsõ koyabilmek için, depresyona özgü semptomlarõn iki haftadõr sürüyor olmasõ gerekirken, BDE son bir haftalõk durumu ölçmektedir. BDE de kilo alõmõ, aşõrõ uyuma, psikomotor ajitasyon ya da gerileme gibi belirtiler sorulmamakta, DSM-IV için önemli olan hastanõn hastalõk öncesi durumu, işlevi ile ilgili bilgiler alõnmamaktadõr. Kişilerin depresif belirtilerinin yükselmesi, depresyon tanõsõ konmasõ için tek kriter olmadõğõ gibi, söz konusu depresif belirtiler geçici olabilir, klinik depresyon yerine genel psikolojik stresi yansõtõyor olabilir (143). Bu yüzden bu çalõşmada BDE den 14 ve üstünde puan alan kadõnlarla psikiyatrik görüşme yapõlmõş ve depresyon tanõsõ psikiyatrik görüşme ile konmuştur Beck Anksiyet Ölçeği (BAÖ): Bireyin yaşadõğõ anksiyete belirtilerinin sõklõğõnõ ölçmektedir. 21 maddeden oluşan, 0-3 arasõ puanlanan Likert tipi bir kendini değerlendirme ölçeğidir. Toplam puanõn yüksekliği kişinin yaşadõğõ anksiyetenin yüksekliğini gösterir. Beck ve arkadaşlarõ (1988) tarafõndan geliştirilmiş olup ülkemizde geçerlilik ve güvenilirlik çalõşmasõ, Ulusoy ve arkadaşlarõ tarafõndan yapõlmõştõr (145) Beck Umutsuzluk Ölçeği (BUÖ): Beck ve arkadaşlarõ (1974) tarafõndan geliştirilen 20 maddelik kendini değerlendirme türü bir ölçektir. Bireyin geleceğe yönelik karamsarlõk derecesini belirlemek amaçlanmaktadõr. Sorulara "doğru yanlõş" şeklinde cevap verilmekte ve negatif beklentileri yansõtmaktadõr. Ölçeğin puan aralõğõ 0-20 dir. Ölçek üç faktörü içermektedir: 1- Gelecek ile ilgili duygular, 2- motivasyon kaybõ, 3- gelecek ile ilgili beklentiler. Hastada depresyonun seviyesindeki değişikliklerin yanõ sõra umutsuzluk ve intihara ilişkin de bilgi vermektedir. Geçerlik çalõşmasõ Durak ve Palabõyõkoğlu (1994) tarafõndan yapõlmõştõr. Durak ve Palabõyõkoğlu'nun çalõşmasõnda tüm grup için (n:373) ortalama puan 6.35, depresyondaki hastalar için (n:40) olarak saptanmõştõr (146, 147) Çok Boyutlu Algõlanan Sosyal Destek (ÇBASDÖ):Ölçek Zimet ve arkadaşlarõ tarafõndan 1988 yõlõnda geliştirilmiştir. Ölçeğin ülkemizde geçerlilik ve güvenilirlik çalõşmasõ 1995 yõlõnda Eker ve Arkar tarafõndan yapõlmõştõr. ÇBASDÖ 12 maddelik yedili Likert tipi bir ölçektir. Ölçeğin destek kaynaklarõnõ yansõtan, aile arkadaş, özel kişi desteği olmak üzere üç alt grubu bulunmakta ve her grup dört maddeden oluşmaktadõr. Alt ölçeklerden alõnan puanlarõn toplanmasõ ile elde edilen, toplam ölçek 30

31 31 puanõndan alõnabilecek en düşük puan 12, en yüksek puan ise 84 tür. Ölçekten elde edilen puanõn yüksek olmasõ, algõlanan sosyal desteğin yüksek olduğunu ifade etmektedir (148) İntihar Niyeti Ölçeği: 1973 yõlõnda Beck tarafõndan geliştirilen Türkiye de geçerliliği Dilbaz (tarafõndan sõnanan ölçek, girişim sõrasõndaki çevre şartlarõnõ, girişim sonrasõ eğilimlerini ve girişim sõrasõndaki beklentilerini değerlendiren, puanlanan ilk 15 ve puanlanmayan son 5 olmak üzere toplam 20 maddeden oluşur (149) Çocukluk Çağõ İhmal ve Kötüye Kullanõm Ölçeği (ÇÇKK): Çocukluk çağõ ihmal ve kötüye kullanõm ölçeği (ÇÇKK) 11 tane soru içermektedir. Yargic ve ark. Tarafõndan geliştirilmiştir ve pek çok çalõşmada kullanõlmõştr. Ölçek fiziksel, duygusal ve seksüel kötüye kullanõm, ensest, ihmal, intihar girişimi öyküsü ve kendine zarar verici davranõşlar konusunda sorular içerir. Fiziksel kötüye kullanõma çürükler, kamçõlama izleri, yanõklar, sõyrõklar, yõrtõlma yaralarõ, yaralamalar, kesiler, kemik ve kafatasõ kõrõklarõ ve diğer fiziksel zarar kanõtlarõ dahildir. Bu göstergeler kendine zarar verici davranõşlardan dikkatlice ayõrt edilmelidir. Cinsel kötüye kullanõm vakalarõ, cinsel istekleri tatmin etmek niyetiyle yapõlan reletif olarak non-spesfik müessir fiillerden, müstehcen bir şekilde okşama ve dokunma, livata, ensest ve benzeri daha spesifik durumlardan birine kadar değişen olaylarõ kapsar. İhmal vakalarõ, o zamanki toplum ve mesleki standartlar tarafõndan kabul edilebilir bulunmanõn ötesinde olan çocuk bakõmõndaki hastanõn eksikliklerinin bir yargõsõnõ yansõtõr. İhmal konusundaki soru : Çocukken fiziksel ve duygusal olarak ihal edildiğinizi düşünüyor musunuz? Soru bir parentezle açõklamada içerir: (Fiziksel ihmale beslenme, giyim, güvenlik ve tõbbi bakõmõn sağlanmasõnda aşõrõ yetersizlikleri dahildir. Duygusal ihmale çacuğa bakõm verenler tarafõndan sevgi ve yakõnlõğõn aşõrõ yetersizliği dahildir). Görüşmeci bir açõklama soracak olsa bile bu sorunun cevabõ evet veya hayõr olabilir. Karar subjektiftir ve denek tarafõndan verilir. Daha önceki bir çalõşmada çocukluk çağõndaki ihmali bildiren bu soruyla yetişkinlerde dissosiyatif deneyimler skalasõ ile ölçülen dissosiyatif semptomlarõn sõklõğõnõn korele olduğu bildirilmiştir (). Veri yardõmcõ geçerliliklerle desteklenmektedir. Duygusal ihmal için somut limitler koymak çok zordur. 31

32 Endişe Veren Yaşantõlar Listesi (EYO): Endişe veren yaşantõlar listesi, (List of Threatening Experiences; LTE) 1985 yõlõnda Brugha ve ark tarafõndan geliştirilmiştir. Bu ölçeğin kapsamlõ ölçeklerin gördüğü işlevleri gördüğünü öne sürmüşlerdir. Ölçek.12 yaşam olayõnõ sorgulamaktadõr. Bu ölçek etyolojik önemi olmayan yaygõn görülen olaylarõ (örn. minör maddi sorunlar, işyerinde yükselme gibi) dõşarda bõrakmaktadõr. LTE, İspanyolca, İtalyanca, Japonca gibi dillere çevrilip geçerlilik ve güvenilirlik çalõşmasõ yapõlmõştõr. Hastalar sorulara evet veya hayõr olarak cevap vermektedirler ve evetlerin toplamõ ölçeğin puanõnõ oluşturmaktadõr. Erişkin dönemde olumsuz olay deneyimlenmesinin retrospektiv değerlendirilmesi 16 spesifik olay ve kişisel önemi olan tanõmlanmamõş olay ile sõnõrlandõrõlmõştõr. Spesifik olaylar katõlõmcõ tarafõndan deneyimlenen (veya birinci derece bir akrabasõ) cissi hastalõklarõ (yaralanmalar, saldõrõlar), ilişkiyle ilgili olaylarõnõ (ayrõlma, boşanma, gebeliğin sonlanmasõ), işle ilgili olaylarõ (emeklilik, işsizlik veya kovulma) ve kayõp yaşamayõ (birinci derece akrabalarõndan birinin ölümü) içerir. Tanõmlanmamõş olayla, yaşam boyu deneyimlenen diğer herhangi bir stresli deneyimin katõlõmcõ tarafõndan tanõmlanmasõna (ve değerlendirilmesine) bir fõrsat sağlanõr. Katõlõmcõlara deneyimledikleri her olayla ilişkili üzüntü derecelerine verdikleri bir değer (dört-basamaklõ bir skala üzerinde) ve görüldükleri yõl içinde olayõn zamanlasõnõn detaylarõnõ sağlamak için sorular sorulur. Bu olaylar tehdit edici deneyimler listesinin anket versiyonu temel alõnarak seçilmiştir (LTE-Q, Brugha 1985). LTE-Q nun eş zamanlõ geçerliliği, yaşam olaylarõ ve zorluklarõ çizelgesi(life Events and Difficulties Schedule; LEDS) ne karşõ değerlendirilmiştir ve her ikisinin de spesifite ve sensitivitesi yüksektir ( ) Sosyal Problem Anketi (SPA): Sosyal problem anketi (Social Problems Questionnaire (SPQ) 33 maddeli hastalarõn kendi kndilerine doldurduklarõ sosyal problemleri saptayan bir skaladõr. 4 Sosyal problem: hastalar sõk rastlanan 10 sosyal problem alanõnõn bir listesinde( Sosyal problem anketinden/ Social Problem Questionnaire derlenmiştir, Corney ve Clare, 1985; Piccinelli, 1997), bu alanlara (barõnma, iş, maddi konular, sosyal ve boş zaman aktiviteleri, aile, çocuk ± ebeveyn ve evlilik ilişkileri, yasal problemler ve yalnõz yaşama) düşük, orta ve ciddi zorluklar olarak gösterirler. Analiz için sosyal problem alanlarõ üç kategoride gruplanõr: finansal ve barõnma problemleri; iş problemleri; ve sosyal/evlilik ilişkileri problemleri. Skor en azõndan orta derece zorluklarõ olan (skoru 2 ve 3) sosyal problem alanlarõnõn sayõsõdõr. 32

33 33 Bir veya daha fazla sosyal problem alanlarõnda zorluklarõ olan hastalarõn bir psikososyal problemleri olduğu şeklinde düşünülür. Daha yüksek skor daha fazla problemi gösterir. Bileşen alt skalalar tarafõndan ölçülen fonksiyonelliğin total olarak farklõ boyutlarõyla açõklanabilen alfa skoru total aygõtlar için 0.34 idi Sosyal İlişkiler sorularõ: Hasta ve kontrol gruplarõna sosyal ilişkileri hakkõnda 4 adet soru sorduk ve yalnõzca evet ve hayõr olarak cevaplamalarõnõ istedik. İlk soru olan Endişeleriniz ya da özel duygularõnõz hakkõnda konuşabileceğiniz güvendiğiniz birisi var mõ?, ikinci soru olan Bir sõkõntõ durumunda yardõmõnõ hissedebileceğiniz birisi var mõ?, üçüncü soru olan Önemli bir kişisel karar verirken size akõl vereceğini düşündüğünüz birisi var mõ? Son soru olan Sizi seven ve sizin için endişelenen birisi var mõ? şeklindeydi. Böylelikle yakõn sosyal çevreleriyle ilişkili zorluklarõ saptamaya çalõştõk. 3.3.Genotiplendirme Bu çalõşmada, intihar girişiminde bulunanlardan, major depresyon hastalarõndan ve sağlõklõ gönüllülerden uygun bilgilendirme işleminden sonra 4 ml kan EDTA'lõ tüplere alõnarak -20 C derecede DNA izolasyonu yapõlacağõ zamana kadar saklandõ. DNA, İnvisorb spin blood mini kit (İnvitek) kullanõlarak elde edildi HTTLPR Polimorfizmi: Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR, Polymerase Chain Reaction) yöntemiyle daha önce belirtildiği gibi saptandõ (150, 151,152). Serotonin transporter geninin promotor bölgesinin sekansõ şu şekildedir: 1 tctcccgcctggcgttgccgctctgaatgccagcacctaacccctaatgtccctactgca 61 gcctcccagcatcccccctgcaacctcccagcaactccctgtacccctcctaggatcgct 121 cctgcatcccccattatcccccccttcacccctcgcggcatcccccctgcacccccagca 181 tcccccctgcagcccccccagcatctcccctgcacccccagcatcccccctgcagccccc 241 ccagcatcccccctgcacctctcccagcatctcccctgcacccccagcatcccccctgca 301 gcccttccagcatccccctgcacctctcccaggatctcccctgcaacccccattatcccc 361 cctgcacccctcgcagtatcccccctgcaccccccagcatccccccatgcacccccggca 421 tcccccctgcacccctccagcattctccttgcaccctaccagtattcccccgcatcccgg 481 cctccaagcctcccgcccaccttgcggtccccgccctggcgtctaggtggcaccagaatc 541 ccgcgcggactccacccgctgggagctgccctcgcttgcccgtggttgtccagctcagtc 601 cctctagacgctcag Kõrmõzõ ile gösterilen DNA parçalarõ primerlerin bağlandõğõ alanlardõr. Kullanõlan primerler: 5-GGCGTTGCCGCTCTGAATGC-3 ve 5-GAGGGACTGAGCTGGACAACCAC-3. 33

34 34 Primer çifti ile iki tip fragman amplifiye edilir: 484 bp kõsa veya 528 bp uzun allel. PCR 25 µl reaksiyon volümü içerisinde; ng genomik DNA, 25 pm/µl her bir primerden, 200 µm her bir nükleotidden içeren dntp mixt, 10X reaksiyon buffer, 1.5 mm MgCl 2, 1U Taq DNA polimeraz kullanõlarak gerçekleştirildi. Döngü koşullarõ: başlangõç denaturasyon 94 C 5 dakika, 35 siklus: denaturasyon 95 C 30 saniye, primer bağlanmasõ (annealing) 65 C 30 saniye, sentez 72 C 60 saniye; final extension 72 C 10 dak. olarak uygulandõ (Xenia Gonda,Journal of Affective Disorders 87 (2005) ). PCR ürünleri; 0.5 µg/ml ethidium bromide içeren %2'lik agarose jelde 100 Voltta elektroforez işleminden sonra bir jel görüntüleme sistemiyle değerlendirildi (Şekil 5). Şekil 5: 1 ve 3 numara ile gösterilen örnekler 528 bp uzunluğundaki homozigot LL aleli olarak; 2, 5, 6, 11 numara ile gösterilen örnekler 484 bp uzunluğundaki homoziot SS aleli olarak; diğer 4, 7, 8, 9, 10, 12 numara ile gösterilen örnekler SL heterozigot olarak değerlendirilmiştir. En solda ise 100 bp DNA ladder bulunmaktadõr HTT- intron 2 VNTR: 5-HTT geninin, intron 2'sindeki 16-17bp uzunluğundaki bir segmentin çeşitli sayõlardaki tekrarlarõndan oluşan varable number tandem (VNTR) polimorfizmi, PCR yöntemiyle daha önce belirtildiği gibi saptandõ (153). Kullanõlan Primerler: 5 -GTCAGTATCACAGGCTGCGAG-3, 5 -TGTTCCTAGTCTTACGCCAGTG-3. PCR işlemi; ng DNA, 100 µm dntps, 20 pmol primer (F ve R'nin herbirinden), 1.0 mm MgCl 2, 20 mm Tris-HCl PH 8.6, 50 mm KCl, 1 U Taq polymerase (MBI Fermentas) içerecek şekilde 25 µl hacminde gerçekleştirildi. PCR 34

35 35 şartlarõ: 94 C'de 2 dk ilk denaturasyondan sonra, 35 siklus; 94 C'de 20 sn. denaturasyon, 60 C'de 20 sn. primer bağlanma (annealing) ve 72 C'de 20 sn. sentez (extension), en son 1 siklus 72 C'de 10 dk son sentez işlemleriyle gerçekleştirildi. PCR ürünleri; 0.5 µg/ml ethidium bromide içeren %2'lik agarose jelde 100 Voltta elektroforez işleminden sonra bir jel görüntüleme sistemiyle görüntülendi. 300 bp'lik ürün 12 aleli ve 267 bp'lik ürün 10 aleli olarak değerlendirildi. Literarürde dokuz, on ve oniki tekrar sayõlarõndan oluşan aleller bildirilmiştir. Biz hasta ve kontrol gruplarõmõzda on ve oniki tekrarlõ alellere rastladõk. Bu bulgu Herkel tarafõndan bildirilenle uyumludur. Buna göre genotipler, 12/12, 12/10, 10/10 olarak belirlendi (Şekil 6). Şekil 6: 1, 5, 6, 9, 12 numaralõ örnekler 300 bp uzunluktaki homozigot 12/12 alelin, 3, 4, 7 numaralõ örnekler 267 bp uzunluğundaki homozigot 10/10 aleli, 8, 10,11 numaralõ örnekler ise heterozigot 10/12 aleli olarak değerlendirildi. En solda ise 100 bp DNA ladder görülmektedir MAOA VNTR Polimorfizmi: MAO-A geninin promotor bölgesinde yüksek ve düşük aktiviteli varyantlara yol açan iyi karakterize edilmiş dört alelinin bulunduğu (30-bp in 3, 3.5, 4 ve 5 tekrarlarõnõn oluşturduğu) varable number tandem repeat (VNTR) fonksiyonel bir polimorfizm mevcuttur. 3 tekrar sayõsõyla oluşan alelel düşk MAO-A enzim aktivitesi göstermekteyken, 3.5, 4, ve 5 tekrar sayõlarõna sahip aleller yüksek enzim aktivitesi gösterirler. Fig. 3 de genin promotor bölgesi ve 30 bp den oluşan tekrar segmenti gösterilmektedir (Şekil 7) (154). 35

36 36 Şekil 7: MAO-A geninin promotor bölgesinde ile arasõnda yer alan iyi tanõmlanmõş VNTR polimorfizmi gösterilmektedir. En altta ise 30 bp lik tekrar segmenti yer almaktadõr.154 Aşağõdaki gen dizisinde MAO-A geninin promotor bölgesi ve primerlerin yapõşma yerleri kõrmõzõ ile gösterilmektedir...gcccggggctggtctctaagagtgggtaccgaga acagcctgaccgtggagaagggctgcgggaagcagaacaccgcccccagcgcccagcgt gctccagaaacatgagcacaaacgcctcagcctccttccccggcggcaccggcaccggc accagtacccgcaccagtaccggcaccggcaccagtacccgcaccagtaccggcaccgg caccagtacccgcaccagtaccggcaccggcaccgagcgcaaggcggagggcccgcccg aagccgggggcacaactgcccaggtcccgaacccggactccagcttggacgacacctcc tacagcctgtccgaatggagcgtccgttctgagtggcggtccgtctcggatccgctagc cagttcccagtggagcacgtcctcaactgccg... Primerler u ekildedir: MAO-A forward: 5-CCAGAAACATGAGCACAAACG-3 ve MAO-A reverse: 5-ATTCGGACAGGCTGTAGGAG-3. Polimorfizm PCR yöntemiyle daha önce belirtildiği gibi saptandõ (155). Polimeraz zincir reaksiyonu 25 µl volümde, 200 ng of genomic DNA, 12 pmol her bir primer, 200µmol/L dntp miks, 1.5 mmol/l of MgCl 2 ve 1U Taq DNA polimeraz içermi tir. PCR şartlarõ: 94 C'de 3 dk ilk denaturasyondan sonra, 30 siklus; 94 C'de 30 sn. denaturasyon, 58 C'de 45 sn. primer bağlanma (annealing) ve 72 C'de 60 sn. sentez (extension), en son 1 siklus 72 C'de 4 dk son sentez işlemleriyle gerçekleştirildi. PCR ürünleri; 0.5 µg/ml ethidium bromide içeren %3.5'lik agarose jelde 100 Voltta elektroforez işleminden sonra bir jel görüntüleme sistemiyle görüntülendi. Agarda 3 tekrar.249 bp, 4 tekrar.279bp, 5 tekrar.309 bp olarak 36

37 37 de erlendirildi. Nadir görülen 2 tekrarlõ alele bir hastada homozigot olarak bir hastada da heterozigot olarak rastlanmõştõr (Şekil 8). Şekil 8: 2, 5, 6, 9, 11 ve 12 numaralõ örnekler homozigot 4/4 tekrar aleli, 1 ve 10 numaralõ örnekler homozigot 3/3 tekrar aleli, 3, 4, 7, 8 numaralõ örnekler heterozigot 3 / 4 aleli olarak değerlendirildi. En solda 100 bp DNA ladder yer almaktadõr TPH (218AC) Polimorfizmi: Triptofan hidroksilaz geninin intron 7 sinde 218 inci pozisyona adenin yerine sitozin geçmesiyle oluşan nokta mutasyondur. A218C intronik polimorfizmi daha önce belirtildiği gibi PCR yöntemiyle saptandõ (156). Reaksiyon hacmi toplam 25 µl, ng genomik DNA, 200 mm dntp (Promega), 2.0mM MgCl 2, 0.5 U Taq DNA polymeraz ve 0.5 mm primerler içermektedir. Kullanõlan primerlerin dizilimi: 5-TTCAGATCCCTTCTATACCCCAGA-3 5-GGACATGACCTAAGAGTT CAGGCA-3. PCR şartlarõ: 94 C'de 2 dk ilk denaturasyondan sonra, 40 siklus; 94 C'de 30 sn. denaturasyon, 58 C'de 30 sn. primer bağlanma (annealing) ve 72 C'de 50 sn. sentez (extension), en son 1 siklus 72 C'de 7 dk son sentez işlemleriyle gerçekleştirildi. 10µl PCR ürünleri 10U of BfaI ile bir gece boyunca 30 µl total volümde enzim kesimi uygulandõ. Adenin yerine sitozinin geçtiği nokta mutasyon bulunmakta ise restriksiyon enzimi tarafõndan DNA kesilmektedir ve 848 bp uzunluğundaki ana parca 597 ve 251 bp uzunluğunda iki fragmana ayrõlmaktadõr. Daha sonra enzim kesim ürünleri; 0.5 µg/ml ethidium bromide içeren %2'lik agarose jelde 100 Voltta elektroforez işleminden sonra bir jel görüntüleme sistemiyle görüntülendi. Enzimle kesilmeyen pcr ürünleri 37

38 38 TPH1 geninin A aleliyle uyumlu 848 bp, enzimle kesilen pcr ürünleri C aleli ile uyumlu olarak 597bp ve 251bp iki fragman verdi (Şekil 9). Şekil 9: 1 numaralõ örnek 848 bp homozigot A/A aleli, 5, 6, 7, 11 numaralõ örnekler restriksiyon enzimi tarafõndan 597bp ve 251 bp fragmanlara ayrõlan homozigot C/C aleli, 2, 3, 4, 8, 9, 10, ve 12 numaralõ örnekler hem restriksiyon enzimi tarafõndan parçalanan 597bp ve 251bp uzunluğunda fragmanlarõ ve hem de 848bp uzunluğunda ama parçayõ içerdiği için heterozigot A/C aleli olarak değerlendirildi. En solda 100bp DNA ladder yer almaktadõr. 3.4.İstatistik Değerlendirmeler: İstatistiksel değerlendirmeler için SPSS 13 versiyonu kullanõldõ. Gruplar arasõndaki sosyodemoğrafik, klinik, genetik verilerin sayõsal olanlarõnda çok yönlü varyans analizi, sayõsal olmayan analizinde ki-kare testi kullanõlmõştõr. İntihar girişimi ve yaşam olaylarõ, sosyal zorluklar ve çocukluk çağõ kötüye kullanõm ölçeklerinin puanlarõ arasõnda spearman korelasyon analizi yapõldõ. Genotipler ile yaşam olaylarõ, sosyal zorluklar ve çocukluk çağõ kötüye kullanõmõnõn intihar girişimi etkileri lojistik regresyon analizi, intihar girişimi sayõsõna etkileri lineer regresyon analizi ile değerlendirildi. İstatistiksel değerlendirmelerde anlamlõlõk için p<0.05 alõndõ. 38