Trombotik Mikroangiopati ve Atipik Hemolitik Üremik Sendrom

Transkript

1 Trombotik Mikroangiopati ve Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Prof. Dr. Alaattin YILDIZ İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD, Nefroloji Bilim Dalı

2 TMA- İnsidens İdiopatik TTP : 3-10/ 1 milyon/ yıl Malignitelerde : % 5 Kök hücre nakli sonrasında : %7.9 Gebelikte Klopidogrel : 1/ doğum : 1.2/ 27 milyon Tiklopidin : 1/

3 Tanım : Trombotik mikroanjiopati 1. Mikroangiopatik hemolitik anemi 2. Trombositopeni 3. Trombositten zengin trombüs ile mikrodolaşımın tıkanmasına bağlı organ hasarı

4 Ortak Patogenetik Yol Endotel hasarı [ STX, Kompleman, nöraminidaz, ilaçlar ] Subendotelyal yüzeyle karşılaşan trombositlerin aktivasyonu ve agregasyonu Glomerül ve arteriyollerde trombüs ve hücresel proliferasyon. Mikrodolaşımdaki fibrin ağını geçerken eritrositlerin mekanik parçalanmasına bağlı hemoliz (MAHA)

5 MAHA Eritrositlerin mekanik fragmentasyonu Şistositler, Yükselmiş LDH, indirekt bilirubin Düşük Haptoglobin

6 TMA da BÖBREK Normal kapiller Toksinin hasar verdiği endotel hücreleri TMA Kapilleri Lümende daralma Genişlemiş subendotelial bölge Trombüs

7 Normal TMA Kapiller Lümen Subendotelyal genişleme

8 Böbrek Biyopsisi : Yoğun glomerüler kapiller trombüs

9 Renal Biyopsi- Arteryel trombüs ve intimal proliferasyon

10 Glomerüler kapiller duvarı ve arter duvarında Fibrin birikimleri

11 TMA da Periferik Yayma

12 Etyolojilerine göre TMA ların değişik şekilleri HELLP sendromu Trombotik trombositopenik purpura ADAMTS13 < %10 Eşlik eden hastalık ile HUS Kemik iliği transplantasyonu Solid organ transplantasyonu Malignite / kanser kemoterapi Otoimmün hastalıklar (SLE, antifosfolipid sendr. skleroderma) İlaçlar (CNI, sirolimus ve anti-vegf antikorlar) Malign hipertansiyon HIV infeksiyonu, Kokain TMA İnfeksiyon-indüklediği HUS STEC S pneumoniae Kobalamin-C eksikliği-hus Alternatif kompleman yolu disregülasyonu-hus Kongenital ADAMTS13 eksikliği Anti-ADAMTS13 antikorları Bilinmeyen HUS Mutasyonlar (CFH, CFI, MCP, C3, CFB, THBD) DGKE mutasyon Anti-FH antikorları

13 Genetik defekt Aşikar Gebelik, Cerrahi, İlaçlar, İnflamasyon TMA

14 TMA Sınıflandırma Herediter TTP[ ADAMTS13 eksikliği] Kompleman bozukluğu TMA[H,I,B,C3,CD46] Metabolik kusurlar [ Vit B12] Pıhtılaşma bozukluğu [ DGKE mutasyonu ] Edinsel Shiga Toksin İlaçlar [ İmmüne, Toksik ] Kompleman [ Edinsel antikorlar ile kompleman inhibitörleri, anti-faktör H]

15 TROMBOTİK MİKROANJİOPATİLER Primer İnfeksiyon ilişkili- HUS - E.Coli Shiga toksin ahus -Kompleman bozuklukları Kalıtsal Edinsel-Otoimmun Ciddi ADAMTS 13 eksikliği (TTP) - Genetik - Edinsel Sekonder Malign Hipertansiyon İlaç ilişkili - Kemoterapotikler - CNI - Kokain Gebelik - HELLP Sendromu - Preeklampsi Kollagen Doku Hastalıkları - SLE - CREST Diğerleri - KİT - Malignite - DIC - HIV

16 İnfeksiyon ilişkili HUS

17 Üç bulgu : Tipik HUS Mikroangiopatik hemolitik anemi Trombositopeni Akut böbrek yetersizliği Genellikle diyare-ilişkili E coli serotip O157:H7, Shigella, Salmonella tarafından üretilen Shiga toksin Yiyecek kaynaklı hastalık : Hayvan atıkları ile kontamine iyi pişmemiş / pastörize olmayan ürünler Veya diğer infeksiyonlar (solunum yolu): İnvazif S. Pneumoniae veya viral infeksiyonlar

18 SHİGA TOKSİN İLİŞKİLİ HUS

19

20 Bb (ng/ml) SC5b-9 (ng/ml) Komplemanın Alternatif Yolağı Tipik HÜS de de Aktive Olur A *p< güne kıyasla 1. Gün 28. Gün taburcu sonrası * * Normal B *p< güne kıyasla 1. Gün 28. Gün taburcu sonrası * * Normal D+ HÜS lü olan hastaların tamamında (n=17), Bb ve SC5b-9 plazma düzeyleri, sağlıklı bireylere kıyasla 1. günde anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. HÜS, hemolitik üremik sendrom Thurman JM et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1920-4

21 Tipik HUS - Prognoz Ciddi bir durum : akut dönemde %2.5 mortalite NO Uzun dönem sonuçları ( HUS sonrası yıl) %63.Tam iyileşme %12.. Proteinuri ile birlikte iyileşme % 6.. Proteinuri ve HT ile iyileşme %16..Düşük GFR±proteinuri veya HTN ile iyileşme Probable % 3 ESRD Spizzirri et al. Pediatric Nephrology 1996

22 HUS- Niye Böbrekler? Gb3, Shiga toksinin B altünitesinin bağlanmasından sorumlu glikolipid reseptörü, böbrekde akciğer veya karaciğer endotel hücrelerinden X50 kat daha yüksek miktarda eksprese edilir. Shiga toksin in vitro olarak böbrek epitel hücrelerinde TNF salınımını uyarır. Böylece, Gb3 yapımını arttırır ve daha ileri hasarı tetikler.

23 TTP

24 Trombotik Trombositopenik Purpura İlk olgu 1924 de bildirilmiştir 1. Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) 2. Trombositopeni 3. Dalgalanan nörolojik bulgular 4. Böbrek fonksiyon bozukluğu 5. Ateş Alexis Moschowitz

25 HEMOLİTİK-ÜREMİK SENDROM vs TTP Veyradier, A, 2001, Blood 98:

26 TTP - PATOGENEZ von-willebrand Faktör (vwf) ADAMTS-13 Zheng and Sadler, Annu Rev Pathol Mech Dis, 2008 A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin-type repeats

27 TTP Patogenez Moake J, 2009

28 TTP Klinik- Laboratuar Tekrarlayan MAHA Trombositopeni Nörolojik bulgular ADAMTS13 düzeyi < %10 Otoantikor +/- ADAMTS13 Mutasyon Böbrek yetersizliği hafiftir. - % 25

29 Trombotik Trombositopenik Purpura Dört tipi vardır : - Konjenital..ADAMTS13 eksikliği yapan mutasyon - Edinsel.. ADAMTS13 e karşı Otoantikor - İlaç ilişkili.. Kinin, Tiklodipin, CNI, OKT3, Sisplatin v.s. - Sistemik hastalık Maligniteler (Mide, pankreas, prostat adenoca) Antifosfolipid antikor sendromu Sistemik Lupus Eritematozus Gebelik / Kontrasepsiyon

30 TTP/HUS TEDAVİSİ : Plazma Değişimi Plazma değişimi TTP tanısı alan hastalardaki standart tedavi. Tedavisiz hastalarda TTP de 6 aylık mortalite >% 90 Tedavide hedef ; - Hastaların serumunda ADAMTS13 e karşı otoantikorların ve diğer olası protrombotik bileşimlerin hastanın serumundan uzaklaştırılması, - ADAMTS13 eksikliği durumunda yerine koymak amaçlanır. Trombosit vermek KONTRENDİKEDİR Rituximab, Splenektomi, Vinkristin eklenebilir.

31 Atipik HUS - Kompleman ilişkili HUS

32 KOMPLEMAN AKTİVASYONU İmmun Kompleksler Bakteryel Karbonhidrat Sürekli aktif Klasik yol lektin yolu C3 Alternatif yol C5a C4b2a C3bBb C5 aktivasyon C3b Faktör B Faktör D MAC C3b C3b C3b C3b YABANCI YÜZEY Alternatif yol C3 amplifikasyon halkası

33 Kompleman Denge Bozuklukları : Kompleman aktivasyonunun fizyolojik kontrolü REGULATÖRLER AKTİVATÖRLER Fonksiyon azaltan Fonksiyon kazanımı Denge, mutasyonlar (aşırı derecede) ve/veya polimorfizmler (ince ayar) den etkilenir.

34 Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Bozulmuş yüzey düzenlenmesi DÜZENLENME AKTİVASYON Fonksiyon Kaybı FAKTÖR H FAKTÖR I CD46 Fonksiyon kazanımı C3 FAKTÖR B

35 ahus Patogenezi Norris, 2009, NEJM

36 Faktör H-ilişkili atipik HUS fare modeli Transgenik olarak mutant bir faktör H protein (FH 16-20) sunan fare wild-type mouse CFH Mutated mouse FH Cfh -/-.FH de renal histoloji

37 a-hus Nedenleri Genetik Mutasyon Edinsel CFH antikorları a-hus lerin %5-10

38 ATiPİK HEMOLİTİK-ÜREMİK SENDROM KOBALAMIN-C EKSİKLİĞİ Vitamin B 12 (kobalamin) metabolizma bozukluğu hiperhomosisteinemi metilmalonik asiduri a-hus ve nörolojik semptomlar ile ortaya çıkar Erken başlangıçlı nöbetler hipotoni Gelişim geriliği retinopati makrositik anemi nötropeni Tefferi, A, et al, 1994, Mayo Clin Proc 69:

39 ahus & Genetik Mutasyonlar& Mortalite Mutasyona Uğrayan Gen Etkilenen Protein Görülme Sıklığı (%) Ölüm / SDBY (Başlangıçtan 5 10 yıl sonra) (%) CFH Faktör H CFHR1/3 CFHR1, R MCP Membran kofaktör protein (CD46) <20 CFI Faktör I CFB Faktör B C3 C THBD Trombomodulin 5 60 Belirlenemeyen? a2 a ahüs ün ortaya çıkışından 3 yıl sonra ölüm yada SDBY oranı (%) ahüs, atpik Hemolitik Üremik Sendrom; CFB, kompleman faktör B; CFH kompleman faktör H; CFI, kompleman faktör I; SDBY, son dönem böbrek yetmezliği; MCP, membran kofaktör protein; THBD, trombomodulin Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361: ; 2. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:

40 References: 1. Laurence J. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(suppl 17): Legendre CM, et al. N Engl J Med. 2013;368: Sellier-Leclerc A-L, et al; French Society of Pediatric Nephrology. J Am Soc Nephrol. 2007;18: Caprioli J, et al; for the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Blood. 2006;108: Muus P, et al. 18th Congress of the European Hematology Association. June 13-16, 2013; Stockholm, Sweden. Abstract B Neuhaus TJ, et al. Arch Dis Child 1997;76: Ohanian M, et al. Clin Pharmacol. 2011;3: Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: Ståhl A-L, et al. Blood. 2008;111: Ariceta G, et al; for the European Paediatric Study Group for HUS. Pediatr Nephrol. 2009;24: Loirat C, et al. Pediatr Nephrol. 2008;23: Sallée M, et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25: Kavanagh D, et al. Br Med Bull. 2006;77-78: Langman CB. Haematologica. 2012;97(suppl1):Abstract Dragon-Durey M-A, et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21: Zuber J, et al. Nat Rev Nephrol. 2011;1: Atipik HUS : Renal ve ekstrarenal bulguları Hastaların %100 ünde birden fazla organ sistemi tutulumu vardır (N=30) 5 %48 inde nörolojik semptomlar görülür 6 Konfüzyon 7 Ensefalopati 8 İnme 7 Nöbet 6 %46 sında pulmoner semptomlar görülür 5 Dispne 12 Pulmoner hemoraji 3 Pulmoner ödem 12 %50 sinden fazlası terminal dönem renal hastalığa ilerler 4 Artmış kreatinin 9,10 Ödem, malign hipertansiyon 8,9 Proteinüri 6 %43 ünde kadiyovasküler semptomlar görülür 6 Miyokardinfarktüsü 12 Kardiyomiyopati 17 Kalp yetmezliği 17 Diffüz vaskülopati 1 Hipertansiyon 11,13 %37 sinde Gİ semptomlar görülür 14 Kolit 7 Abdominal ağrı 7 Pankreatit 15 Bulantı/Kusma 15 Gastroenterit 8 Karaciğer nekrozu 11 Diyare 16

41 MAHA + Trombositopenide Ayırıcı Tanı AKUT BÖBREK HASARI + Anemi, Trombositopeni, Retikulositoz, yüksek LDH, indirekt bilirubin artışı Otoimmün Hemoliz / Evans Sendromu Yaygın Damar İçi Pıhtılaşması Gebelik ilişkili ( HELLP, eklampsi, hemolitik üremik sendrom) İlaçlar ( Örn: Kinin, interferon, Klopidogrel, Kalsinörin inh.) Malign Hipertansiyon İnfeksiyonlar ( CMV, Adenovirus, HSV gibi viral,meningokok, pnomokok gibi bakteryel, fungal infeksiyonlar) Otoimmun hastalıklar ( Sistemik Lupus, Eritematozus, akut skleroderma) Vaskülit Malignite, Katastrofik antifosfolipid sendromu

42 TMA AYIRICI TANIDA SİSTEMATİK YAKLAŞIM AKUT BÖBREK HASARI + Anemi, Trombositopeni, Retikulositoz, yüksek LDH, indirekt bilirubin artışı TMA ilişkili İlaçlar 1. Basamak İlaçları dışlayalım Kanser Tedavisinde kullanılan İlaçlar Mitomisin C Tamoksifen Bleomisin Sisplatin Gemsitabin Sitozin Arabinozid Daunorubisin Diğerleri Tiklodipin / Klopidogrel Kinin İnterferon alfa Kalsinörin inhibitörleri OKT3 Oral kontraseptifler Rifampin

43 TMA AYIRICI TANIDA SİSTEMATİK YAKLAŞIM AKUT BÖBREK HASARI + Anemi, Trombositopeni, Retikulositoz, yüksek LDH, indirekt bilirubin artışı 2. Basamak Otoimmün Hemolizi dışlayalım Coombs Testi + ise Otoimmun hemolitik anemi / Evans Sendromu

44 TMA AYIRICI TANIDA SİSTEMATİK YAKLAŞIM AKUT BÖBREK HASARI + Anemi, Trombositopeni, Retikulositoz, yüksek LDH, indirekt bilirubin artışı 2. Basamak Otoimmün Hemolizi dışlayalım Coombs Testi (- ) ve yaymada Şistosit var 3. Basamak Diğer TMA nedenleri

45 TMA AYIRICI TANIDA SİSTEMATİK YAKLAŞIM 3. Basamak Koagulasyon Profili PT, aptt, INR Anormal Normal FDP TTP vs HUS veya diğer nedenler Yüksek ise DIC Normal ise HELLP 4. Basamak Diğer nedenleri dışla

46 4. Basamak - Diğer nedenleri dışla Ayırıcı Tanı Malign Hipertansiyon Preeklampsi Sepsis Gebelik Otoimmun Hastalıklar Önerilen kriterler Sistolik KB >200 mmhg, diyastolik KB>130 mmhg KB kontrolü ile MAHA ve trombositopeni düzelmesi Gebe kadında 20.haftadan sonra proteinuri ve yeni KB yükselmesi Hipotansiyon Belirgin Ateş Sola kaymalı lökositoz Kan kültürleri pozitif olabilir Ekarte edilmeli ANA, RF, anti-dsdna, Antikardiolipin antikorlarları, Lupus antikoagulanı

47 4. Basamak - Diğer nedenleri dışla Otoimmün Hemoliz / Evans Sendromu Yaygın Damar İçi Pıhtılaşması Gebelik ilişkili ( HELLP, eklampsi, hemolitik üremik sendrom) İlaçlar ( Örn: Kinin, interferon, Klopidogrel, Kalsinörin inh.) Malign Hipertansiyon İnfeksiyonlar ( CMV, Adenovirus, HSV gibi viral,meningokok, pnomokok gibi bakteryel, fungal infeksiyonlar) Otoimmun hastalıklar ( Sistemik Lupus, Eritematozus, akut skleroderma) Vaskülit Malignite, Katastrofik antifosfolipid sendromu

48 4. Basamak - Diğer nedenleri dışla Toraks/abdomen /pelvik BT + /- tümör göstergeleri Altta yatan maligniteyi araştırmak British Journal Haematology 2012;158:

49 4. Basamak - Diğer nedenleri dışla British Journal Haematology 2012;158:

50 5. Basamak TTP vs HUS TTP nin Klinik Tablosu ahüs a Benzerdir TTP, pıhtılaşma sisteminin bir hastalığıdır ve sistemik TMA ile sonuçlanır. TTP, ADAMTS13 enzimi aktivitesinde şiddetli bir defekt sonucu ortaya çıkar. ADAMTS13 vwf ye bağlanır. Sağlıklı erişkinlerde ADAMTS13, vwf ün endotel hücresi ile temas etmesini ve trombositler için bağlanma bölgeleri oluşturmasını engelleyerek pıhtı oluşumunu engeller. Vasküler hasar/yaralanma durumunda, depolanan vwf salınarak bir kısmı endotel yüzeyinde birikir. Noris M et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:622-33; Tsai HM. Int J Hematol 2010;91:1-19

51 ahus Tedavisi

52 Plazma İnfüzyonu / Değişimi Plazma infüzyonu (Pİ) Eksik veya yetersiz esansiyel faktörleri sağlamak için eksojen plazma uygulanması Plazma değişimi (PD) Potansiyel toksinlerin, fizyolojik inhibitörlerin veya diğer olası etyolojik faktörlerin giderilmesi Plazma kökenli esansiyel faktörlerin replasmanı Lozano M, Mazzara R. Lancet 2003;361:1750

53 Renal sağkalım (%) Eculizumab öncesi ahus hastalarında kötü prognoz Mortalite çocuklarda erişkinlerden daha yüksek Son dönem böbrek yetersizliğine hızlı ilerleme riski erişkinlerde daha yüksek Pediatrik başlangıç, n=89 Erişkin başlangıç, n=125 Fransız kohort, 214 hasta Mortalite: Çocuklarda %8% erişkinde %2 Son dönem böbrek yetersizliği veya ölüm 20 p< Yıl Risk altında ahus hasta sayısı Pediatrik Erişkin Çocuk Erişkin İlk atak %16 %46 1-yıl izlem %29 %56 5-yıl izlem %36 %64 Fremeaux-Bacchi et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013

54 Anti-CFH antikor-ilişkili HUS Erken PE + immunosupresyon ile daha başarılı tedavi 76% Kombine PE+IS 71% 92% 69% İdame IS P= % 41% P< % Kombine olmayan tedavi İdame IS almayan 46% İndüksiyon tedavisine göre renal sağkalım olasılığı İdame immunosupresyon alımına göre nüks olmadan renal sağkalım olasılığı Renal survival free of adverse outcome: alive with egfr 30 ml/min/1.73m 2 Sinha et al, KI 2013

55 Ekulizumab: C5 i hedefleyen ilk hümanize monoklonal antikor İnsan çerçeve bölgeleri Mutasyon yok Germline (kök hücre) dizisi Menteşe Kompleman belirleyici bölgeler (sıçan kökenli) CH2 İnsan IgG 2 ağır zincir sabit bölge 1 ve menteşe (Fc reseptör bağlanmasını engeller) CH3 İnsan IgG 4 ağır zincir sabit bölge 2 ve 3 (kompleman aktivasyonunu engeller) 1. Rother RP et al. Nat Biotechnol 2007;25:

56 Terminal Proksimal Ekulizumab Terminal Kompleman Kompleksi Oluşumunu Bloke Eder Kompleman kaskadı 1 Ekulizumab Ekulizumab C5 e yüksek affinite ile bağlanır C3 C3b C5 C3a C5a Terminal kompleman aktivitesi bloke edilir Komplemanın proksimal işlevleri sağlam kalır 1 C5b C5b-9 Güçsüz anafilatoksin İmmün kompleks klirensi Mikrobiyal opsonizasyon Rother RP et al. Nat Biotechnol 2007;25: ;

57 ahus böbrek dışı bulguları için Eculizumab

58 ahus distal iskemik lezyonlarında Eculizumab kurtarıcıdır Ariceta et al. AJKD günlük çocuk, 3.6 kg Mutasyon yok Bacak derisinde nekroz, intestinal perforasyon Eculizumab 3 günde remisyon Cilt lezyonları ve böbrek fonksiyonlarında düzelme Malina et al. Pediatrics aylık çocuk ESRD, plazma infüzyonuna rağmen bir çok nüks C3 fonksiyon artışı mutasyonu 9. ayda, el ve ayaklarda akut iskemi, plazmafereze dirençli Eculizumab hızla distal iskeminin geri dönmesi İzlem süresi 22 ay, remisyonda Sağ el Sol el 5. gün 8.gün 11.gün 120.gün 360. gün

59 ahus de ülseratif- nekrotik deri lezyonları Eculizumab altında düzelme 19-yaşında erkek (mutasyon yok) Diyaliz hastası 10 aydır deri lezyonları + trombositopeni Deri biyopsi : TMA lezyonları Tek doz Eculizumab ile iyileşme Eculizumab öncesi Eculizumab sonrası 19-yaşında erkek ( Faktör H mutasyon) PE/PI altında fonksiyone graftlı Birkaç aydır deri lezyonları PE den Eculizumab a dönüş yapılmış İlk dozdan sonra deri lezyonlarında iyileşme daha sonra tamamen düzelme Ardissino G et al. Am J Kidney Dis 2013

60

61 ahus, Ekulizumab ve Trombosit sayısı

62 ahus, Ekulizumab ve egfr

63 ahus ve Böbrek Transplantasyonu

64 Bu çalışmaya HUS tanısı konmuş ve renal tx yapılan 22 hasta alınmış. Retrospektif çok merkezli bir çalışma. Posttx HUS nüksünü önlemek veya tedavi etmek amacıyla anti-c5 Eculizumab verilmiş. Tüm hastalara anti-cfh AK ve CFH, MCP, CFI, C3, CFB ve trombomodulin (THBD) testleri yapılmış.

65

66

67 SONUÇLAR 1. ECZ la profilaksi, yüksek veya orta riskli hastalarda yapılmalıdır. Yüksek rekürrens riskli hastalar: Önceki graftını rekürrens nedeniyle kaybedenler >%80 rekürrens riski olan mutasyonlu vakalar: CFH, CFH-CFHR1 hibrid gen, C3 ve CFB mutasyonu Düşük rekürrens riskli hastalar: İzole MCP mutasyonu ve dolaşımdan temizlenmiş anti- CFH antikorları olan 2. Düşük riskli hastalarda sürekli ECZ a gerek yok. 3. HUS rekürrensi sonrası ECZ ne kadar erken başlanırsa o kadar iyi 4. HUS rekürrensi olan vakalarda başlanan ECZ ömürboyu kullanılmalıdır??

68 Özet olarak Atipik HUS nadir bir TMA nedenidir. Ancak erken tanı ve özellikle Eculizumab tedavisi hayat kurtarıcıdır. Atipik HUS tanısı bir dışlama tanısıdır. TMA yapan diğer tüm nedenler açısından hasta değerlendirilmelidir. Özellikle Akut böbrek yetersizlikli hastalarda, trombositopeni ve LDH yüksekliğinde ahus tanısı açısından uyarıcı. Açıklanamayan tromboz öyküsü olan, ailevi böbrek hastalığı olan hastalarda ahus araştırılmalıdır.

69 Teşekkürler