Dr. Özlem Yavaş Ata S.Ü.T.F. Tıbbi Onkoloji B.D.

Transkript

1 Dr. Özlem Yavaş Ata S.Ü.T.F. Tıbbi Onkoloji B.D.

2 Tiroid Kanserleri En sık görülen endokrin kanserler Görülme sıklığı artıyor Mortalite stabil Ortanca tanı yaşı 49 K/E: 2-3

3 Patoloji Follicular cells Differentiated Anaplastic Papillary Follicular Hurtle cell Parafollicular cells Medullary %80 papiller %11 folliküler %3 Hurtle %4 medüller %2 anaplastik 5 yıllık sağkalım oranları: Papiller %93 Foliküler %85 Hurtle %76

4 Klinik Presentasyon Çoğunluğu soliter tiroid nodülü olarak prezente olur Tümör genellikle tiroide sınırlı veya sadece rejional lenf nodlarında Ancak papiller kanserlerin %5 i, folliküler ve hurtle hücreli kanserlerin ise %10 u daha ileri evrede (lokal ileri veya metastatik) tanı alır

5 Prognoz Tanı yaşı Hastalık evresi Tümör histolojisi Primer tümör boyutu Lokal invazyon Vasküler invazyon Nekroz BRAF mutasyon durumu Metastaz bölgesi

6 Evreleme Sistemleri Hastalığa spesifik mortaliteyi öngören sistemler TNM (AJCC/UICC) MACIS (Metastasis, Age, Completeness of resection, Invasion, Size) AGES (Age, Tumor Grade, Extent, Size) AMES (Age, Metastases, Extent, Size) NTCTCS EORTC Rekürrens riskini öngören sistemler ATA (düşük, orta ve yüksek riskli) Dinamik risk tayini

7

8 DTK Tedavisi- NCCN and ATA Kılavuzları Başlangıç Tedavisi Total tiroidektomi (unifokal mikrokarsinomlar hariç) Postoperatif Tedavi Radioaktif İyot Tedavisi ( 131 I) (RAI) İzlem Tedavisi Levotiroksin ile TSH seviyesi < 0.1mU/L düzeyinde tutulmalı İlerlemiş Hastalık Tedavisi Lokal tedaviler (cerrahi, EBRT,sterotaktik RT, RFA, cryoterapi) Sistemik tedaviler RAI tedavisi RAI dirençli ileri evre hastalık Kemoterapi TKİs, Histon Deasetilaz inhibitörleri, Demetilasyon inhibitörleri, Proteozom inhibitörleri, Anjiogenez ihibitörleri, PPAR-γ agonistleri vs)

9 İlerlemiş DTK Tanımı Uzak metastaz varlığı TNM sınıflamasına göre; 45 yaş üstünde evre IV, 45 yaş altında evre II hastalık DTK de ölümlerin ana sebebi Yarısı tanı sırasında görülmek üzere Papiller tümörlerde %10, Folliküler tümörlerde %20 oranında metastatik hastalık vardır.

10 Radyoaktif İyot Tedavisine Tiroid kanserlerin %5 i Dirençli DTK Tanım: en az bir tümör odağında radyoaktif iyot tutulumu olmayan veya RAI tedavileri sonrasında progrese olan olan ilerlemiş evre TK Yaşlı hastalar, büyük tümör, az differansiye tümör, PET-CT de FDG tutulumu olan tümörler, BRAF mutasyonu olan tümörlerde sıklıkla karşılaşılır Klinik hızlı ve agresif, uzak metastazların tespitinden sonra ortalama sağkalım 3-6 yıl.

11 Kemoterapi Bu endikasyonda onaylı tek sitotoksik ilaç doxorubisin ile PR % 5, SD %47 ve PFS 7 ay 3 haftada bir mg/m 2 Doksorubisin e diğer sitotoksiklerin (örn sisplatin) veya interferon alfa-2b eklenmesi etkinliği arttırmıyor, toksisiteyi arttırıyor

12 Kemoterapi Sisplatin, carboplatin, Mtx, melfalan, etoposid, taksanlar Dosetaksel 2 haftada bir uygulama ile yanıt yok ancak ay süreyle hastalık stabilizasyonu

13 Moleküler Tedavi Hedefleri RET rearrangements (RET/PTC) NTRK1 rearrangements (TRK) 14q13.3 and 5q34 (pre-mir-146a) Ras mutasyonu BRAF geninde T1799A mutasyonu (activating mutation) Product protein: BRAF (V600E) RET/PTC rearrangement %20, RAS mutasyonu %10 ve BRAF mutayonu 45 Epigenetik değişiklikler

14

15

16 TKİ Hedefleri Compound Name VEGFR BRAF PDGFR KIT RET Other Sorafenib (Nexavar) FLT-3 Sunitinib (Sutent) FLT-3 Axitinib (AG ) Motesanib (AMG-706) Pazopanib (GW786034) Vandetanib (Zactima) + + EGFR Cabozotanib (XL184) + + C-MET Lenvatinib (E7080) FGFR

17 Sorafenib VEGFR 1,2 ve 3, PDGFR, RET/PTC, c-kit ve BRAF Faz II Çalışmalarda parsiyel yanıt oranları %15-30, stabil hastalık % 60, PFS 16 ay civarında, yanıta kadar geçen medyan süre 6 ay-1 yıl Tedavi sonu RAI taramalarında tutulumda değişiklik yok

18 The DECISION (study of sorafenib in locally advanced or metastatic patients with radioactive Iodine refractory thyroid cancer) trial international, multicenter, placebo-controlled study.

19 The DECISION Trial PFS 10.8 vs 5.8 ay, HR0.587, 95% CI PR % 12.2 vs % 0.5, medyan yanıt devamı 10.2 ay 6 aylık hastalık kontrolü %54 BRAF ve RAS mutasyon durumları yanıtı predikte etmiyor

20 The DECISION Trial Doz değişikliği gerektiren toksisite %78, %19 hasta ilacı tamamen bırakmış En ciddi yan etki sec malignensiler, en sık görülenler el-ayak sendromu, diare, alopesi, döküntü, yorgunluk ve HT

21 FDA Onayı (Kasım 2013) Sorafenib is indicated for the treatment of patients with locally recurrent or metastatic, progressive, differentiated thyroid carcinoma (DTC) that is refractory to radioactive iodine treatment.

22 Vandetanib VEGFR, RET/PTC v EGFR 145 RAI refrakter metastatik DTK hastası vandetanib günlük 300 mg ve plasebo kollarına randomize bir Faz II çalışmada; Medyan 19 aylık takipte vandetanib ile daha az hasta progrese oldu (%72 vs %84) Medyan PFS 11.1 vs 5.9 ay, (HR % CI ) Yanıt oranlarında (%8 vs %5) ve OS (19 vs 21 ölüm) fark yok

23 Sunitinib VEGFR tüm tipleri ve RET/PTC Sunitinib 28 gün süre ile günlük 50 mg/ 14 gün ara ile uygulandığı open label faz II çalışmanın ilk sonuçları PR %13, SD %68 Sunitinib günlük 37.5 mg devamlı uygulandığı diğer çalışmada CR %7,PR %25, SD %48 Yan etkiler yorgunlık, diare, el-ayak sendromu, nötropeni ve hipertansiyon

24 Pazopanib Tüm VEGFR etkili, anti-ret ve BRAF aktivitesi yok (tümüyle anti-anjiojenik) Pazopanib 800 mg ile PR %49 ve 1 yıllık progresyonsuz sağkalım %47 Yan etkiler HT, transaminazlarda yükselme, baş ağrısı ve mukozit

25 Lenvatinib (E7080) VEGFR 1-3, FGFR 1-4, PDGFR-β, KIT and RET inhibitörü İlacın Faz II çalışmalarında yanıt oranları %59 ve progresyonsuz sağkalım 12.6 ay olarak bulunmuştur. SELECT trial (Study of E7080 LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışma (n=392) lenvatinib 24mg vs. placebo. Yan etkiler: HT, diare, iştah azalması, kilo kaybı, bulantı

26 BRAF inhibisyonu Vemurafenib (selektif V600E mutant BRAF kinaz inhibitörü) Dabrafenib

27 MEK inhibisyonu Selumetinib (selektif MEK 1 ve 2 inhibitörü) 4 hafta süre ile günde iki kez 75 mg selumetinib uygulaması ile artmış veya yeni RAI tutulumu 6 aylık izlemde, PR %20, SD %15

28 PI3K inhibisyonu Everolimus 10 mg/gün ile PR %4 olmasına karşın PFS 43 hafta

29 TKI dışı anti-anjiojenik ilaçlar Talidomid ve Lenalidomid; anti-anjiojenik ve immun modulatuar etki Talidomid ( mg) SD+PR %30, yan etki: somnolans, periferal nöropati, konstipasyon Lenalidomid PR %39, SD %50 RAI refrakter metastatik DTK tedavisinde ilk sıra olabilmeleri için yeterli veri yok

30 Selekoksib TK de artmış COX-2 ekspresyonu anjiogenezi uyarabilir. 32 hastanın 1 PR, 1 tedavi ile 12 ay süren stabil hastalık Çalışma etkinlik gösterilemediği ve kardiyotoksisite olduğu için sonlandırıldı.

31 Epigenetik modüle edici ajanlar Histon deasetilaz inhibitörleri (valproik asit, vorinostat, romidepsin, Panobinostat) Demetilize edici ajanlar (azasitidin ve desitabin)

32 Nüklear reseptör agonistleri PPAR-ϒ agonistleri (rosiglatazon, sankyo) Retinoid reseptör agonistleri

33 Kemik metastazları Sistemik tedavilere daha az duyarlı Ağrı, fonksiyon kaybı, nörolojik defisit ile bulgu verebilir MS gibi kritik yapılara bası durumunda RAI yerine EBRT+ steroid uygulaması öneriliyor Kırık riski varsa proflaktik stabilizasyon cerrahisi yapılmalı Pamidronat, zoledronik asit ve RANK ligand inhibitörü olan denosumab

34 Başlangıç TKI tedavisi sonrasında Progrese olan tek lezyonsa rezeke edilebilir veya EBRT uygulanabilir. Başlangıç TKI tedavisine devam edilebilir Çok yavaş ilerleyen hastalıkta TKI devam edilebilir TKI tedavi altında belirgin progresyon olması durumunda başka bir TKI denenebilir veya PI3K yolağını da inhibe etmek için mtor inhibitörü eklenebilir

35 ÖZET Progresyon gösteren RAI a reftrakter TK olan hastalar TKI tedavi yönünden değerlendirilmek üzere onkologa gönderilmelidir. Progresif ve ölçülebilir hastalığı olan hastalara TKİ tedavisi başlanabilir. Pek çok TKI bu hastalıkta aktif görünmekte; DECISION çalışmasının sonuçlarına dayanarak Sorafenib önerilen tedavi seçeneği. Vandetanib ve Lenvatinib de umut vaat ediyor. Bu endikasyonda TKIs karşılaştıran çalışma yok Yönetilemeyen yan etki veya tedavi altında progresyon gelişirse başka bir TKI denenebilir BRAF V600E mutasyonu gibi moleküler hedefler faz II çalışmalarda deneniyor. Pozitif sonuçlar gelirse bu mutasyonlar için rutin moleküler testleri istemek gerekebilir

36 Teşekkür Ederim