2013: 3 1. Dr. Meral Beksaç

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2013: 3 1 Dr. Meral Beksaç Ankara Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye International Myeloma Foundation Scientific Advisory Board, Member Türk Miyelom Çalışma Grubu e-posta: beksac@medicine.ankara.edu.tr Anahtar Sözcükler Miyelom tedavisi, Yaşlı hastalar KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU YAPILMAYAN HASTALARDA YENİ İLAÇLARLA TEDAVİ ÖZET Son yıllarda MM biyolojisinin giderek daha iyi anlaşılması, moleküler hedeflerin tanımlanması, eski ilaçların yan etkilerini ortadan kaldırmaya yönelik girişimler yeni tedavi kombinasyonlarının önünü açmıştır. Eskiden en yüksek tedavi başarısını sağlayan ve daha çok 65 yaş altı hastalar için bir seçenek olan yüksek doz kemoterapiye rakip bu yeni ilaçlar artık yaşlı hastalar için de büyük yarar sağlayabilmektedir. Ancak sorun yaşlı hastaların bu tedavileri her zaman tolere edebilmelerinin mümkün olmamasıdır. Bu bölümde otolog kök hücre desteğinde yüksek doz tedavi alamayan hastalara tedavi yaklaşımları anlatılacaktır. Türk Miyelom Çalışma Grubunun da katkıları olan bu alan giderek ortalama yaşam süresi uzayan ülkemiz için de önem taşımaktadır. GİRİŞ Gelişen moleküler biyolojik teknikler ile bugün Multipl miyeloma (MM) hastalığı tanımlandığı 18.yüzyıldan bu yana çok daha farklı tanımlanmaktadır. Rajkumar ın bir derlemesinde de belirttiği üzere MM bugün tanımlansa birçok hastalığı bünyesinde barındıran bir klinik durumlar kompleksidir. Bu farklı MM formlarını belirleyen özellikler hastaya (yaş, cinsiyet, eşlik eden morbiditeler), hastalığın bireyde tanı aşamasında yarattığı ciddi hasarlara (böbrek yetmezliği, kemik hasarı, nöropati, trombotik sekeller) ve hastalığın biyolojik özelliklerine (sitogenetik, LDH, plazma hücre işaretlenme oranı, beta2 mikroglobulin, gen ifade profili vb) ait olabilir. En yaygın olarak uygulanan 88

2 KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU YAPILMAYAN HASTALARDA YENİ İLAÇLARLA TEDAVİ 89 ISS (uluslararası evreleme skoru) beta2 mikroglobulin ve albumin düzeylerine dayalı olup hasta ve hastalığa ait göstergelerin birlikte değerlendirilmesi ile bir yaşam belirleyici güce sahiptir. Ancak ISS tedavi kararı başlamada kısmen etkili olsa da tedavi seçeneklerini belirleyici güce sahip değildir. Hatta son yıllarda geliştirilen yeni ilaçlar ISS nin gücünü giderek azaltmaktadır. Öte yandan hastalığın biyolojik özelliklerini gösteren ve FISH, akım sitometri veya daha az sıklıkta konvansiyonel sitogenetik ile tanımlanan farklı MM alt tipleri birbirinden çok farklı yaşam sürelerine sahip hastalık seyirleri öngörmektedir. Doğal olarak bu özellik tedaviye de yansımakta ve her hasta tedavi kararı aşamasında bireysel olarak değerlendirilmektedir. Her ne kadar MM genel olarak düşük proliferatif kapasitedeki plazma hücrelerinin hastalığı ise de otolog kök hücre nakli desteğindeki yüksek doz kemoterapiden yarar görüldüğü 1980 li yıllardan beri bilinmektedir. Son yıllarda geliştirilen ilaçlarla nakil öncesi yanıt oranlarının artması nakille kazanılan yanıtla birleştirildiğinde eskiden hayal bile edilemeyecek, bazı yayınlarda %70ʼlere kadar bile ulaşan tam yanıt oranlarına ulaşılmasını sağlamıştır. Bu yeni ilaçlar nakil adayı olmayan yaşlı veya komorbiditeye sahip hastalarda da önemli kazanımlara yol açmıştır. Bu bölüm bu hastalarda indüksiyon tedavi seçeneklerine ve yan etki yönetimine ayrılmıştır. İndüksiyon ile sağlanan yanıtın nasıl korunacağı gündemimizde cevap bekleyen sorudur. Yeni kanıtlar da tartışılacaktır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Kimler kök hücre nakline aday değildir? Tedavi kararı öncesi yaş gibi çok belirleyici olan bir parametreye ilaveten mutlaka yapılması gerekenler şunlardır: komorbiditelerin belirlenmesi, ISS nin belirlenmesi, tüm kemiklerin, kardiyak ve nörolojik sistemin değerlendirilmesi, kreatinin klerensi, FISH/sitogenetik inceleme, trombotik yatkınlık ve öykü. Yüksek doz Melfalan uygulamasına olanak veren otolog kök hücre nakli genelde 65 yaştan genç olan hastalar için öncelikli bir seçenektir. Burada biyolojik ve takvim yaşı gibi iki tanım devreye girmektedir. Bu tedaviyi alabilecek 65 yaştan genç veya en fazla 75 yaşında ancak performansı ve genel sağlık durumu sorunsuz olan hastaların indüksiyon tedavisi hematopoietik kök hücrelere toksik ilaçlar (özellikle alkilleyiciler ve lenalidomid) ilaçları içermemeli veya kullanılması zorunlu ise kısa sürmelidir. Bu nedenle indüksiyon tedavisine başlanmadan önce kök hücre nakli uygulanıp uygulanmayacağı kararı alınmalıdır. Nadiren tanıda performansı çok kötü olan hastalar indüksiyon ile iyileşerek nakil adayı hasta durumuna geçebilir. Bu olasılık ta unutulmamalıdır ve 2012 de İngiliz ve İtalyan MM grupları tarafından yayınlanan MM tedavi rehberleri nakil kararını belirleyecek objektif parametreler sıralamamıştır. Bu değerlendirme henüz görecelidir. Bazı geriatri derneklerinin kullandığı geriatrik indeks yol gösterici olabilir. Örneğin hastanın kendi başına yaşayabilmesi, bir ağır yükü itebilecek gücünün olması vb özellikler 65 yaş sınırını devreden çıkarabilmektedir. Buna karşılık 65 yaş altı olduğu halde OPKHN tolere edemeyecek hastalar için ise standart ve hatta standardın zayıflatılmış şekilleri gündeme gelmektedir. Tedaviye ne zaman başlanılmalıdır? Tüm MM hastaları için kural olan belirti veren ve organ/doku hasarı yapan (CRAB pozitifliği) hastalık tedavi edilmeli, değilse bu aşamaya gelene kadar gözlenmelidir. Bu kural, nakil adayı olmayan yaşlı hastalarda zemindeki

3 :3 1 CRAB e neden olan hipertansif veya diyabetik nefropati, diyabetik nöropati, senil osteoporoz, muhtelif anemi nedenleri ile örtüşebileceği için geçerliliğini yitirebilir. Bu koşullarda MM un mevcut sekelleri arttırmaması için tedavi daha erkene çekilebilir ve seçilecek ilaçlar da bu çerçevede değerlendirilir. Yaşlı hastalarda yukarıda tanımlanan komorbiditeye bağlı bulgular tanının gecikmesine de sıklıkla yol açan faktörlerdir. Buna karşılık yaşlılarda sitemik sağlık kontrolleri gençlere oranla daha çok yapıldığı için benign monoklonal gamopati (MGUS) gibi tedavi endikasyonu olmayan plazma hücre hastalığı öncesi dönem farkedilebilir. Yaşlı nüfusta %1 oranında gözlenen bu durum takipte ilk 5 yıl her sene %1 oranında MM ya transforme özelliği gösterirken ileriki yıllarda bu tehlike azalmaktadır. Hangi indüksiyon tedavisi kullanılmalıdır? Girişte de belirtildiği üzere tüm MM olguları ve hastaları aynı tipte değildir. Örneğin hücre döngüsü özelliklerine bakılarak 7 alt tip, gen ifade profillerine bakılarak 12 alt tip tanımlanmıştır. Ancak günlük pratikte kullanılanabilen ISS, LDH ve FISH esas yararlanabileceğimiz göstergelerdir. Bu bilgiler bugün için hastalarda yaşam süresi, yanıt düzeyini belirlemede yol göstericidir. Bazı özellikler dışında genelde tedaviyi belirleyecek esas belirleyiciler hastanın performansı, ko-morbiditeleri, tanıdaki hastalık sekelleri ve yanıt alma hızıdır. Güncel MM tedavisinde yer alan tedavi kombinasyonları ve alınan cevaplar Tablo 4 de özetlenmiştir: Tablo 1. Yaşlılarda yeterlilik ve düşkünlüğün tanımlanması Düşkünlük kategorisi Tam yeterli (fit ) kısmen yeterli Hassas (kırılgan) Hafif derece düşkün Orta derece düşkün Ileri derece düşkün Özellikleri Aktif, düzenli veya sık egzersiz yapan Düzenli yürüyüş dışında fiziksel aktivite yok Sınırlı aktivite yapabilen henüz başkalarına bağımlı olmayan Günlük gereksinimler(alışveriş, kısa yürüyüş, tıbbi, mali konular) için yardım gereksinimi olanlar Günlük kişisel gereksinimleri için kısmen yardıma muhtaç olanlar Tüm kişisel gereksinimleri için başkalarının desteğine muhtaç olanlar Tablo 2. yaşlılarda tedavi doz ayarlama yaklaşımı (risk faktörleri: 75 yaş üzeri, komorbiditeler, Tablo- 1 deki düşkünlük kriteleri mevcut) Tamam- git Hiç risk yok Tam doz Kısmen- git En az bir adet risk faktörü mevcut Bir doz düzeyi azalt Yavaş -git Bir risk faktörüne ilaveten 3/4 düzeyi hematolojik olmayan yan etki var Iki doz düzeyi azalt

4 KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU YAPILMAYAN HASTALARDA YENİ İLAÇLARLA TEDAVİ 91 Nakil adayı olmayan hastalarda Avrupaʼda ve ABDʼde tedavi yaklaşımları arasında bir geleneksel yaklaşım farkı bulunmaktadır. Avrupaʼda 4-6 haftada bir dört günlük oral Melfalan ve Prednisolon a eklenen yeni ilaçlar tercih edilirken ABD de yüksek doz Deksametazona yeni laçların eklendiği protokoller yaygındır. Dolayısiyle tedavi kararında esas değişken seçilecek olan yeni ilaçlar kategorisinde bulunan Talidomid, Bortezomib ve Lenalidomiddir. Ülkemizde bu ilaçların tümü bulunmakla birlikte yeni tanı yaşlı hastalarda ilk seçenek olarak Melfalan-Prednisolona Talidomid veya Bortezomib in eklenebilmesi mümkündür. Lenalidomid bu iki kombinasyona yanıt vermeyen veya tolere edemeyen hastalar için ikinci seçenek olarak mümkündür. Nefrotoksisite ve sinir basısı gibi hızlı yanıt almayla geri döndürme potansiyeli olan durumlarda tedavi seçiminde Bortezomib içeren tedavi protokolleri seçilmelidir. Ancak hastada başlangıçta nöropati varsa nöropati oluşturma potansiyeli olan Bortezomib veya Talidomid kullanım kararı hastadaki nöropatinin etyolojisi (MM a karşı diyabetik), nöropatinin şiddeti dikkate alınmalıdır. Bu durumda Lenalidomid daha emin bir tercih olabilir. Nöropati açısından tercih edilecek olan Lenalidomidʼin ise böbrek yetmezliği durumunda doz ayarlaması ve çok yakın takibi gerekir. Bu ilacın miyelosupresif etkisi diğer iki yeni ilaca oranla daha belirgindir. Yakın zamanda böbrek yetmezliği olan yeni tanı olgularda tedavide eğer bortezomib kullanılırsa %77, Talidomid kullanılırsa %55 ve lenalidomid ile %43 oranında kısmi yanıt ile geri döndürebildiği yayınlanmıştır (Dimopoulos ve ark 2012). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tablo 3. EUMN (Avrupa Miyelom Ağı) doz azaltma şeması ( Palumbo ve ark. Blood 2011) İlaç Tam doz Bir doz düzeyi azaltma Deksametazon 40 mg/gün, haftada bir po 20 mg/gün, haftada bir gün po Iki doz düzeyi azaltma 10 mg/gün, haftada bir gün po Melfalan 0.25 mg/kg/ gün, 4 gün, 4-6 haftada bir po 0.18 mg/kg/gün,4 gün, 4-6 haftada bir po 0.13 mg/kg/gün, 4 gün, 4-6 haftada bir po Talidomid 100 mg/gün 50 mg/gün 50 mg/gün aşırı Lenalidomid 25 mg/gün, 21 gün (4 haftada bir) 15 mg/gün, 21 gün (4 haftada bir) 10 mg/gün, 21 gün (4 haftada bir) Bortezomib 1.3mg/m2, haftada 2 (1,4,8,11,gün) 21 günde bir 1.3mg/m2, haftada bir (1,8,15,22) 5 haftada bir 1.0 mg/m2 haftada bir (1,8,15,22) 5 haftada bir Prednison 60 mg/m2,4 gün po 50 mg/gün aşırı 30 mg/m2, 4 gün po 25 mg/gün aşırı 15 mg/m2,4 gün po 12.5 /gün aşırı Siklofosfamid 100 mg/gün 50 mg/gün 50 mg/gün aşırı

5 :3 1 Bu etkiler 1.3, 2.7 ve >6 ayda ortaya çıkmaktadır. İlaç tedavisini evinde alabilecek olgular için Melfalan-Prednisolon kombinasyonuna Talidomid (günde mg) olarak eklenebilir. Bu tedavi MP ye oranla %10 tam yanıt artışı sağlayabilen bir uygulamadır. Hem yanıt, hastalıksız yaşam hem de tüm yaşam sürelerini arttırdığı Türk Miyelom Çalışma Grubuʼnun sonuçlarının da katıldığı meta analizle gösterilmiştir ( Beksac ve ark, Fayers ve ark. 2011). Bu kombinasyonla optimal yanıt 2-6 ayda ortaya çıkmaktadır. Sorun, nakil olmayan hastalarda en az 12 ay süre ile tedavi verilmesi gerektiği için Talidomidʼin biriken doza bağlı genelde geri dönmeyen nöropati yapıcı etkisinden kaynaklanmaktadır. Uzun kullanım açısından yine aynı grup Tablo 4. Nakil adayı olmayan hastalarda tedavi seçenekleri Yazar Tedavi İdame Tam yanıt % PFS/DFS Tüm yaşam Talidomid içeren tedaviler Palumbo MP vs MPT - vs +(T) 2.4 vs vs vs 48 Facon MP vs MPT - 2 vs vs vs 52 Hulin MP vs MPT - 1 vs 7 19 vs vs 44 Wijermans MP vs MPT - vs +? 9 vs vs 40 Beksac MP vs MPT vs vs vs 28 Waage MP vs MPT - vs + 4 vs vs vs 29 Ludwig MP vs TD IFN vs IFN-T Morgan MP vs CTDa Bortezomib içeren tedaviler 2 vs vs vs vs+ 2.4 vs vs vs 33.2 San Miguel MP vs MPV - 4 vs vs 43 vs Mateos VMP VT vs VP Palumbo VMP %87 (3 yıl) Nievizsky VD vs VTD vs VMP +(V) 24 vs 36 vs 32?? Lenalidomid içeren tedaviler Rajkumar RD vs Rd - 5 vs 4 19 vs 25 %75 vs 87 (2 yl) Palumbo MP vs MPR vs MPR-R - vs +(R) 5 vs 13 vs 18 Bortezomib ve IMID kombinasyonları Mateos VTP VT vs VP 13 vs 14 vs 31 %77 vs 75 vs 82 (2 yıl) %53(5 yıl) Palumbo VMPT VT 38 %56(3 yıl) %89(3 yıl)

6 KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU YAPILMAYAN HASTALARDA YENİ İLAÇLARLA TEDAVİ 93 ilaç olan Lenalidomid daha emin bir ilaçtır. Ancak hem Talidomid hem de Lenalidomidʼin ortak ciddi bir yan etkisi tromboza yatkınlıktır. Yeni tanı olgularda MM un aktif olduğu dönemlerde bu tehlike daha yüksek olduğu için her iki ilacın da tedaviye girmesi halinde antikoagülan kullanımı zorunludur. Oysa Bortezomib in MP ye eklenmesi durumunda böyle bir artmış tehlike söz konusu değildir. MP ye eklenen yeni ilacın seçiminde bu faktörler dikkate alınmalıdır. MP ye Bortezomibin eklenmesi San Miguel ve ark tarafından yayınlandığında MM için en yüksek tam yanıt oranı olan %28 e ulaşılmış oldu. VISTA ptotokolü olarak bilinen ilk 6 haftada yoğun olarak 8 kez Bortezomib ve sadece 4 günlük Melfalan Prednisolon içeren bu protokolle tedaviyi bırakma oranı sorunu ortaya çıkınca hem PETHEMA hem GIMEMA dozu haftada bire çekerek hem %25 ler düzeyinde tam yanıt hem de ilk kez tartışmasız bir tüm yaşam uzaması sağlanmış oldu. Artık günümüzde modifiye VISTA olarak bilinen bu uygulama genel kabul görmektedir. Yakın zamanda Palumbo ve ark MP ye iki yeni ilacı eklemenin etkilerini araştırdığında üçlü tedaviye oranla dörtlü tedavinin daha yüksek yanıt verdiğini gösterdi. GIMEMA grubu üç farklı araştırmada kullanılan MP, MPT, MPV, MPVT-VT kollarından yararlanarak MP ye eklenen yeni ilaçların meta analizde etkilerini araştırdılar (Palumbo ve ark.) olgudan oluşan bu araştırma tam yanıt ve toplam yanıtın en yüksek VMPT-VT (%49, %93) ile elde edildiğini, diğerlerinde de VMP (%31, %82), MPT (%15,%79), MP (%5, %47) e ulaşıldığını ve üçlü kombinasyona oranla dörtlü kombinasyonun yanıt oranını, hastalıksız yaşam süresini arttırdığını gösterdi. Bu araştırmada MP ye Talidomidʼin eklenmesi hastalıksız yaşamı arttırırken yaşam süresini arttıramadığı buna karşılık MP ye Bortzomib veya hem Bortezomib hem de Talidomidin eklenmesinin yanıt düzeyi, ISS den bağımsız olarak hastalıksız yaşam ve tüm yaşamı uzattığı gösterildi. Bu çalışmada tam yanıt elde edenlerde tüm yaşam parametrelerinin 75 yaş üzeri dahil tüm hastalarda uzadığının gösterilmesi hastalar tolere ettikçe en kuvvetli kombinasyonun verilmesi gerekliliğini bir kez daha doğrulamış oldu. Amerika kıtasında Deksametazon ile yeni ilaç kombinasyonlarının yaşılılar dahil tüm hastalarda daha çok tercih edilir olması ve yaşlılarda VAD protokol tipi yüksek doz kemoterapinin hiperglisemi, hipertansiyon, artmış enfeksiyon ve tromboz riski, miyopati gibi yan etkilerinin daha sık ve mortal seyretmesi doz modifikasyonuna yol açmıştır. Ludwig ve ark Talidomid Deksametazon kombinasyonunun artmış toksisitesini göstermiştir. Mayo dan Rajkumar ve ark. Ilk kez Lenalidomid- Deksametazon kombinasyonunda ayda 480 mg a (RD) karşı 160 mg ı (Rd) karşılaştırdıklarında tam yanıtın Rd den daha az olmasına karşılık hastalıksız yaşamın aynı kaldığı ve Rd kolundaki hastaların tedaviye devam edebildikleri için tüm yaşamın 2 yılda %78 den %88 e arttığını gösterdiler. Bu doz azaltım yaklaşımı bugün sıklıkla başvurulan bir yöntemdir ve sadece Lenalidomid değil tüm anti-miyelom ilaçlarla olan kombinasyonlarda yan etki durumuna göre tercih edilebilmektedir. Yeni tanı almış ve nakil planlanmayan hastalarda ülkemizde MPT veya MPV onaylı tedavilerdir. Tedavi başlangıcında MDS varlığı, artmış miyelosupresyon riski gibi alkilleyici kullanımına engel durumlar varlığında MP yerine TD veya VD kombinasyonu zorunlu hale gelebilir. Bu durumda hastanın toleransına ve komorbiditelerine göre gerekli önlemler alınarak tam dozda (yüksek) veya azaltılmış doz ile tedavi verilebilir (Tablo 1,2 ve 3). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

7 :3 1 Yeni tedaviler yaşlılarda ne kazanımlar sağladı? Yeni ilaçların tedaviye girmelerinin yeni tanı hastalarda yaşam süresini 1.5 yıl uzattığı bilinen bir gerçektir (Kumar ve ark. 2010). Ancak Bennet ve ark tekrarlanan istatistikleri bu yararın en çok genç hastalarda gözlendiğidir. Yaşın olumsuz bir faktör olduğu IMMW tarafından bildirilmiştir (Ludwig ve ark 2010). Bu olumsuzluğun en önemli nedeni yaşlılardaki hastalığın farklı biyolojiye sahip olmasından ziyade yaşlıların yanıt oranını arttıran yoğun doz içeren tedavileri tolere edememeleri, kemik iliği rezervlerinin daha az olması, enfeksiyonlara daha yatkın ve enfeksiyon süreçlerini daha zor atlatmaları, ilaç toksisitelerine daha yatkın olmalarıdır. Bunlara karşılık yaşlılarda zayıflatılmış çoklu ilaç kombinasyonları tedaviye uyumu sağlayarak uzun süreli tedavi uygulamasının önünü açmış, böylece de istenilen amaca sabırla devam edilerek ulaşılması artık mümkün olabilmektedir. Kırılgan hasta tanımı ile doz ayarlaması yaklaşımı son dönemin önemli değişen kavramlarından biridir. Palumbo ve ark tarafından tanımlanan tablolar bu konuda rehber niteliğindedir (Tablo 1,2,3). Son zamanlarda yayınlanan tüm yayınlar yaş ve ISS gibi göstergelerden bağımsız olarak tam yanıt elde etmenin yaşam göstergelerini uzattığını ve her yeni geliştirilen ilaçla olan kombinasyonların yanıtı arttırdığı dikkate alındığında bir süre sonra bunların tıptaki yansımaları görülmeye başlayacaktır. Yeterki hastalar bu ilaçları tolere edebilsinler ve doz azaltıldığında hastalık dirençli duruma gelmesin. Tedavi hedefleri ne olmalıdır: Tam yanıt şart mıdır? Tam yanıtın tedavi başarısı için asgari koşul olduğu durumların başında akut lösemiler, Burkitt lenfoma vb hastalıklar gelmektedir. Ancak folliküler lenfoma gibi tam yanıt elde edilmediği halde yaşam süresinin fazla etkilenmediği hastalıklar da bulunmaktadır. MM un bunlardan hangisine ait olduğu yıllardır tarışılan bir konu idi. Tartışmanın ana unsuru da MM un birbirinden biyolojik olarak çok farklı tiplerden oluşması, tedaviye hızla tam yanıt veren bazı tiplerinin hızla nüks etmesi veya tam tersi yüksek doz tedavi sonrası bile tam yanıta ulaşamayan ancak MGUS benzeri yıllarca bu şekilde seyreden tiplerin de sıklıkla gözlenmesidir. Ancak Palumbo ve ark nın tüm nakil uygulanmayanlarda IFM in ise nakil uygulananlarda gösterdiği üzere tam yanıt mutlaka ulaşılması gereken bir hedeftir. Ancak bu amaca ulaşılacak diye hastayı tolere edemeyeceği doz ve ilaçlara maruz bırakmamak gerekir. Unutulmaması gereken esas hedefin kaliteli ve kendine yeterli, bağımsız bir yaşam olduğudur. Nöropatili hastaya yaklaşım nasıl olmalıdır? MM %20 oranında tanı aşamasından itibaren periferik duyusal polinöropati veya otonom nöropati ile ortaya çıkabilir. Omurga hasarına bağlı sinir basısı, artık pek kullanılmasa da eskiden kullanılan vincristin, son dönemlerde yaygın olarak kullanılan Bortezomib ve Talidomid gibi ilaçlara bağlı olarak olguların %75 inde nöropati tabloya eklenebilir. Amiloid nöropatisi, komorbiditelere bağlı nöropati, viral enfeksiyonlara bağlı nöropati ve bunlarla karışabilen steroid miyopatisi hastaların yaşam kalitesini bozan günlük yemek yemek, ayakkabı giymek, düğme iliklemek, yazı yazmak, araba kullanmak gibi temel işlevlerini engelleyebileceği gibi ağrılı olduğu zaman uykusuna bile engel olacak boyuta gelebilir. Talidomid, Bortezomib ve diğer ilaçların yol

8 KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU YAPILMAYAN HASTALARDA YENİ İLAÇLARLA TEDAVİ 95 açtığı nöropati belirtileri etkilenen sinir hücrelerinin farkından dolayı farklı şekillerde ortaya çıkmaktadır. Talidomidde genellikle alınan toplam dozla ilişkili giderek artan şiddette belirtiler ortaya çıkarken ilaç erken kesildiğinde bunlar çok yavaş olarak geri dönebilmekte, belli bir eşiği geçtiğinde geri dönüşümsüz olmaktadır. Bortezomib nöropatisi ince fibrilleri etkileyerek nöropati yapmaktadır, doz birikim etkisi çok bariz değildir, ilaç kesildiğinde %71 oranında kaybolabilmektedir. İlaçların yol açtığı nöropatilerin farklılıkları ve alınması gereken önlemler yakın zamanda Richardson ve ark olarak bir derlemede özetlemiş bulunuyoruz. Bu derlemeden de görüleceği üzere burada kritik olan durum yan etkilerin erken farkedilmesi ve henüz ağrısız iken ve günlük yaşamı etkilemeden doz azaltımına gidilmesi gerektiğidir. Eğer bu aşama geçilmiş ise belirtiler kaybolana kadar Bortezomib tedavisine ara vermek gerekir. Eğer belirtiler kaybolmuyorsa veya tedaviye verilen ara uzuyorsa nöropatik yan etki özelliği olmayan ilaçlar örneğin Lenalidomid tedaviye eklenmelidir. Nöropatiyi engellemenin iki yöntemi tanımlanmıştır: Bortezomib tedavisinin haftada 2 değil tek enjeksiyona çevrilmesi veya iv değil subkütan uygulamadır. Bu ikinci yaklaşım IFM tarafından nörotoksisiteyi tedavi yanıtından ödün vermeden %40 dan %20 ye indirmiştir. Nüks hastalarda yapılan bu faz III çalışma sonrası FDA 2012 başında tüm endikasyonlarda Bortezomib ʻin subkütan uygulamasını onaylamıştır. Yeni geliştirilen ve erken klinik araştırmaları tamamlayıp Haziran 2012 de nüks olgularda FDA onayı alan Carfilzomib de bu yan etkiden yoksundur. Yine yeni geliştirilen proteazom inhibitörleri Ixazomib ve Marizomib de bu yan etki açısından daha emin ilaçlardır. Ancak bu son ilaçların geri ödemeli klinik uygulamaya girmesi için en az 2 yıl beklemek gerekecektir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tromboz varlığında tedavi nasıl olmalıdır? Yeni tanı MM olgularında tüm kanserlerde olduğundan da sık oranda tromboza yatkınlık vardır. Kullanılan ilaçların da katkısı ile bu sorun yaşamı tehdit eden bir boyuta ulaşır. Hem venöz hem de arteryel tromboz riskine karşın alınması gereken önlemler nakil adayı olmayan yaşlı hastalar için daha da ciddi bir durumdur. IMMWG bu konuda bir rehber oluşturmuştur. Buna göre Tablo 5ʼdeki önlemler alınır. Böbrek yetmezliği ile başvuran hastada tedavide dikkat edilecekler nelerdir? Böbrek yetmezliği MM olgularında tanı aşamasında %15-40 oranında gözlenen bir doku hasar bulgusudur. Kreatinin artışı ise %30-40 gözlenmektedir. Artık tekrarlanan çalışmalar ile böbrek yetmezliği durumunda yaşam süresinin 2 yıla indiği gösterilmiştir. Ancak başarılı bir tedavi böbrek yetmezliğini de tedavi edebilir. MM tedavi kriterleri arasında renal tam yanıt (Kreatinin klerensinin 60 ml/dk ın üzerine çıkması ) ve kısmi yanıt (30-59 ml/dk) veya minör yanıt (15-29 ml/dk) da yer almaktadır. Palumbo ve ark tarafından VMPT-VT tedavisi ile VMP nin karşılaştırılmasında çoklu analiz erkek hastalar ve böbrek yetmezliği çok şiddetli olmayanlarda böbrek işlevlerinin normale döndürülmesinin tam yanıtla ilişkili olarak gerçekleşebildiği gösterildi. Yine Dimopoulos ve ark da yeni tanı olgularda Bortezomib in IMID lere oranla hem daha çok hem de daha çabuk olarak böbrek yetmezliğini geri döndürebildiğini gösterdiler. Görüldüğü üzere Bortezomib başta olmak üzere yeni ilaçlar

9 :3 1 böbrek yetmezliğinde kullanılabilir ancak bunlardan Lenalidomid ʻin dozu ayarlanmalıdır. Yine Melfalan, düşük molekül ağırlıklı Heparin ve bisfosfonat dozu da böbrek yetmezliğinde azaltılmalıdır. İndüksiyon Tedavi süresi ne kadardır? Nakil adayı olan ve olmayan tüm olgularda hedef tam yanıt veya plato fazı (tedaviye rağmen artık hastalık bulgularında azalmanın durduğu ancak %50 yanıttan daha az olmayan bir cevap) na ulaşılmasıdır. Hem VISTA çalışması hem GIMEMA verileri aya kadar süren tedavilerde yanıt süresinin giderek arttığını göstermektedir. Olguların %85 inin maksimum yanıta 9 ayda ulaşması optimum indüksiyon süresinin tam yanıt elde edilenlerde en az 9 ay olması gerektiğini göstermektedir. Sıklıkla önerilen 12 aylık bir indüksiyon tedavisidir. Tablo 5. Tromboza yatkınlık durumları ve yaklaşım IMMWG rehberi (Palumbo ve ark Leukemia 2009) Risk grubu Risk Önerilen yaklaşım Miyeloma tedavisi Yüksek doz deksametazon IMID kullanımı(talidomid, lenalidomid) Antrasiklin içeren kemoterapiler Tam antikoagülasyon (LMWH veya VKA) Hastaya ait faktörler Sadece bu gruptan bir risk obesite faktörü varsa Aspirin mg/gün DVT öyküsü IMID kullanılacaksa ve risk Iv kateter veya olmasa da veya bir tane risk pacemaker var ise yine Aspirin Komorbiditeler (Diabet, akut enfeksiyon, immobilizasyon, kalp hastalığı, kronik böbrek yetmezliği) cerrahi ilaçlar Tüm cerrahi girişimler, anestezi ve travma eritropoetin Iki veya daha fazla risk durumunda, ilaveten IMID de kullanılacaksa tam doz antikoagülasyon Pıhtılaşma bozuklukları Miyelomaya ilişkin Trombofilik mutasyonlar IMID lerle ilişkili SNP ler Yeni tanı veya aktif hastalık hipervizkozite

10 KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU YAPILMAYAN HASTALARDA YENİ İLAÇLARLA TEDAVİ 97 Günümüz tedavi protokolleri ile elde edilen hastalıksız veya ilerlemesiz yaşam süresinin ortalama 3 yıl olduğu dikkate alındığında şifanın henüz sağlanmamış olduğu aşikardır. Bu durumda idame tedavisi gündeme gelmektedir. İdame tedavisi uygulanmalı mıdır? Son aylarda önce Talidomid ardından Bortezomib ve Lenalidomid ile nakil adayı olmayan hastalarda idameye yönelik yayınların çıkması IMMWG u bu konuda bir derleme yazmaya yönlendirmiştir. Türkiye verilerinin de değerlendirildiği bu derlemede MP vs MPT çalışmalarında Talidomid idamesi alan çalışmalarda tüm yaşam avantajının görülmesi, GIMEMA tarafından VT idamesinin, yine Türkiye den merkezlerinde katıldığı MM-015 çalışmasında indüksiyona eklenen ve idamede kullanılan Lenalidomid ile hastalıksız yaşam avantajının ortaya çıkmasına vurgu yapılarak her hasta bazında değerlendirmenin gerektiği ancak henüz idame tedavisinin geri ödeme kurumları tarafından MM için kabul edilmediği belirtilmiştir. Bu konuya yeni bir açıklama da MRC MM IX çalışmasından gelmiştir. Talidomid idamesinin etkisinin araştırıldığı bu 820 hastadan oluşan faz III çalışmada Talidomid idamesinden yarar görenlerin FISH ile saptanan iyi özelliklere sahip olgular olduğu, tedaviye devam ettikçe yanıt oranının ve tüm yaşamın da arttığı gösterilmiştir. Bu çalışmada Talidomid idamesinden yarar gören olgular hiperploidi, t (11;14) ve t(6;14) olgularıdır (Morgan ve ark Blood 2012). Bu bulgular dikkate alınması gereken önemli gelişmelerdir. Giderek önem kazanan bir konu: Geç dönem komplikasyonları Idame tedavisinin devreye girmesi ve MM olgularının artık 5 yıldan daha uzun yaşamaya başlaması ile birlikte bir süredir unuttuğumuz bazı geç dönem komplikasyonları görülmeye başlanmıştır. KLL gibi hastalıklarda alkilleyici kullanımı sonrası rastladığımız solid tümörler, ikincil AML/MDS 2012 de yayınlanan MM-015 ve otolog transplant sonrası uzun süreli (en az 2 yıl) lenalidomid kullanımı sonrası karşımıza çıkmış bulunmaktadır. Ancak son ASH kongresinde de bildirildiği üzere bu komplikasyonlar Lenalidomid in Melfelan ile birlikte kullanımında daha çok gözlenen bir durum olup yüksek doz deksametazon kombinasyonunda görülmemektedir. İlaveten idame tedavisinin tüm yaşam ve/veya hastalıksız yaşama getirdiği yararlar bu komplikasyonlar tarafından azaltılsa bile yine de avantaj çok belirgindir. Bu doğrultuda %3 den %7 ye artan ikincil malignitelerden çekinerek hastalarda sağlanacal %18-27 lik yanıt artış ve hastalıksız yaşamda 18 aylık uzamadan mahrum kalınacaktır(palumbo ve ark 2012). Burada henüz bilinmeyen sadece MP aldığı için erken nükseden ve tedavi almak zorunda kalan hastalardaki ölümlerin ne sıklıkla ortaya çıkacağıdır. MM-015 uzun dönem sonuçları yayınlandığında bu bilgilere ulaşılmış olunacaktır. Talidomidin uzun süre idame durumunda ise MRC grubu nüks geliştiğinde bu olguların kromozomal anomaliye sahip dirençli olgular olduğunu saptamışlardır. Daha önce de belirtildiği üzere talidomidden yarar görmeyen bu olgular zaten baştan itibaren iyi riskli olmayan MM olgularıdır. Yeni ilaçlar ve klinik araştırmalar Lenalidomid in yeni tanı hastalarda MP ye eklenmesi sonuçları 2012 de yayınlanarak hem indüksiyonda hem de idamede kullanımının yaşam TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

11 :3 1 süresini arttırıcı etkileri gösterilmiş oldu. Bu sonuçlar ışığında yakında yeni tanı olgularda Lenalidomid tedavisinin onay alması beklenmektedir. Ayrıca Bortezomib in de idame amacıyla kullanımı yakında gündeme gelebilir. Son ASH ve ASCO kongrelerinde yeni ilaçlardan biri olan Carfilzomibʼin MP ye eklenmesinin Faz I/II sonuçları sunuldu. Halen yürütülen klinik araştırmalardan biri yeni tanı nakil adayı olmayan hastalarda Lenalidomid- Deksametazon kombinasyonuna anti-cs1 monoklonal antikoru olan (Elomtuzumab) ın eklenmesini araştıran faz III çalışmadır. MM da HIDAC inhibitörlerine yönelik araştırmalar da yürütülmektedir. İlaveten yeni oral ve iv protezom inhibitörleri ve yeni başka monoklonal antikorlarla çok sayıda çalışmanın başlaması beklenmektedir. Böylece yan etkileri daha az ama daha etkin ilaçlar nakil yapılamayan hastalarda etkili tedavilere olanak verebilecektir. Bu nedenlerle hastaların klinik araştırmalara katılmaları hem kendileri hem de ülkemiz sağlık bütçelerini daha akılcı kullanmak açıısndan çok gereklidir. Türk Miyelom Çalışma Grubu da bu konuda üzerine düşeni koşullar elverdiği oranda yerine getirmeye çalışmaktadır. Gelişmeler www. multiplmiyelom.com veya dan izlenebilir. Kaynaklar 1. Palumbo A, Gay F. How to treat elderly patients with multiple myeloma: combination of therapy or sequencing. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009: Mehta J, Cavo M, Singhal S. How I treat elderly patients with myeloma. Blood 2010;116: Quach H, Prince HM, Spencer A. Managing multiple myeloma in the elderly: are we making progress? Expert Rev Hematol 2011;4: Beksac M, Haznedar R, Firatli-Tuglular T, Ozdogu H, Aydogdu I, Konuk N, Sucak G, Kaygusuz I, Karakus S, Kaya E, Ali R, Gulbas Z, Ozet G, Goker H, Undar L. Addition of thalidomide to oral melphalan/prednisone in patients with multiple myeloma not eligible for transplantation: results of a randomized trial from the Turkish Myeloma Study Group. Eur J Haematol 2011;86: Fayers PM, Palumbo A, Hulin C, Waage A, Wijermans P, Beksaç M, Bringhen S, Mary JY, Gimsing P, Termorshuizen F, Haznedar R, Caravita T, Moreau P, Turesson I, Musto P, Benboubker L, Schaafsma M, Sonneveld P, Facon T; Nordic Myeloma Study Group; Italian Multiple Myeloma Network; Turkish Myeloma Study Group; Hemato- Oncologie voor Volwassenen Nederland; Intergroupe Francophone du Myélome; European Myeloma Network. Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood 2011;118: Ludwig H, Hajek R, Tóthová E, Drach J, Adam Z, Labar B, Egyed M, Spicka I, Gisslinger H, Greil R, Kuhn I, Zojer N, Hinke A. Thalidomide-dexamethasone compared with melphalan-prednisolone in elderly patients with multiple myeloma. Blood 2009;113: Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Russell NH, Bell SE, Szubert AJ, Navarro Coy N, Cook G, Feyler S, Byrne JL, Roddie H, Rudin C, Drayson MT, Owen RG, Ross FM, Jackson GH, Child JA; NCRI Haematological Oncology Study Group. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood 2011;118:

12 KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU YAPILMAYAN HASTALARDA YENİ İLAÇLARLA TEDAVİ Palumbo A, Bringhen S, Ludwig H, Dimopoulos MA, Blade J, Mateos MV, Rosinol L,Boccadoro M, Cavo M, Lokhorst H, Zweegman S, Terpos E, Davies F, Driessen C, Gimsing P, Gramatzki M, Hajek R, Johnsen HE, Leal Da Costa F, Sezer O, Spencer A,Beksac M, Morgan G, Einsele H, San Miguel JF, Sonneveld P. Personalized therapy in multiple myeloma according to patient age and vulnerability: a report of the European Myeloma Network (EMN). Blood 2011;118: San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA, Shpilberg O, Kropff M, Spicka I, Petrucci MT, Palumbo A, Samoilova OS, Dmoszynska A, Abdulkadyrov KM, Schots R, Jiang B, Mateos MV, Anderson KC, Esseltine DL, Liu K, Cakana A, van de Velde H, Richardson PG; VISTA Trial Investigators. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008;359: Morabito F, Gentile M, Mazzone C, Rossi D, Di Raimondo F, Bringhen S, Ria R, Offidani M, Patriarca F, Nozzoli C, Petrucci MT, Benevolo G, Vincelli I, Guglielmelli T, Grasso M, Marasca R, Baldini L, Montefusco V, Musto P, Cascavilla N, Majolino I, Musolino C, Cavo M, Boccadoro M, Palumbo A. Safety and efficacy of bortezomib-melphalanprednisone-thalidomide followed by bortezomib-thalidomide maintenance (VMPT-VT) versus bortezomib-melphalan-prednisone (VMP) in untreated multiple myeloma patients with renal impairment. Blood 2011;118: Ludwig H, Hajek R, Tóthová E, Drach J, Adam Z, Labar B, Egyed M, Spicka I, Gisslinger H, Greil R, Kuhn I, Zojer N, Hinke A. Thalidomide dexamethasone compared with melphalan-prednisolone in elderly patients with multiple myeloma. Blood 2009;113: Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, Fonseca R, Vesole DH, Williams ME, Abonour R, Siegel DS, Katz M, Greipp PR; Eastern Cooperative Oncology Group. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an openlabel randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010;11: Richardson PG, Delforge M, Beksac M, Wen P, Jongen JL, Sezer O, Terpos E, Munshi N, Palumbo A, Rajkumar SV, Harousseau JL, Moreau P, Avet-Loiseau H, Lee JH, Cavo M, Merlini G, Voorhees P, Chng WJ, Mazumder A, Usmani S, Einsele H, Comenzo R, Orlowski R, Vesole D, Lahuerta JJ, Niesvizky R, Siegel D, Mateos MV, Dimopoulos M, Lonial S, Jagannath S, Bladé J, Miguel JS, Morgan G, Anderson KC, Durie BG, Sonneveld P. Management of treatment-emergent peripheral neuropathy in multiple myeloma. Leukemia 2012;26: Ludwig H, Durie BG, McCarthy P, Palumbo A, San Miguel J, Barlogie B, Morgan G, Sonneveld P, Spencer A, Andersen KC, Facon T, Stewart KA, Einsele H, Mateos MV, Wijermans P, Waage A, Beksac M, Richardson PG, Hulin C, Niesvizky R, Lokhorst H, Landgren O, Bergsagel PL, Orlowski R, Hinke A, Cavo M, Attal M; International Myeloma Working Group. IMWG consensus on maintenance therapy in multiple myeloma. Blood 2012;119: Morgan GJ, Gregory WM, Davies FE, Bell SE, Szubert AJ, Brown JM, Coy NN, Cook G, Russell NH, Rudin C, Roddie H, Drayson MT, Owen RG, Ross FM, Jackson GH, Child JA; National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Studies Group. The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and meta-analysis. Blood 2012;119: Palumbo A, Hajek R, Delforge M, Kropff M, Petrucci MT, Catalano J, Gisslinger H, Wiktor-Jędrzejczak W, Zodelava M, Weisel K, Cascavilla N, Iosava G, Cavo M, Kloczko J, Bladé J, Beksac M, Spicka I, Plesner T, Radke J, Langer C, Ben Yehuda D, Corso A, Herbein L, Yu Z, Mei J, Jacques C, Dimopoulos MA; MM-015 Investigators. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med 2012;366: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

13 : Kristinsson SY. Thrombosis in multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010: Palumbo A, Cavo M, Bringhen S, Zamagni E, Romano A, Patriarca F, Rossi D, Gentilini F, Crippa C, Galli M, Nozzoli C, Ria R, Marasca R, Montefusco V, Baldini L, Elice F, Callea V, Pulini S, Carella AM, Zambello R, Benevolo G, Magarotto V, Tacchetti P, Pescosta N, Cellini C, Polloni C, Evangelista A, Caravita T, Morabito F, Offidani M, Tosi P, Boccadoro M. Aspirin, warfarin, or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide: a phase III, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2011;29: Palumbo A, Davies F, Kropff M, Blade J, Delforge M, Leal da Costa F, Garcia Sanz R, Schey S, Facon T, Morgan G, Moreau P. Consensus guidelines for the optimal management of adverse events in newly diagnosed, transplant-ineligible patients receiving melphalan and prednisone in combination with thalidomide (MPT) for the treatment of multiple myeloma. Ann Hematol 2010;89: Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Richardson PG, San Miguel J, Barlogie B, Harousseau J, Zonder JA, Cavo M, Zangari M, Attal M, Belch A, Knop S, Joshua D, Sezer O, Ludwig H, Vesole D, Bladé J, Kyle R, Westin J, Weber D, Bringhen S, Niesvizky R, Waage A, von Lilienfeld-Toal M, Lonial S, Morgan GJ, Orlowski RZ, Shimizu K, Anderson KC, Boccadoro M, Durie BG, Sonneveld P, Hussein MA; International Myeloma Working Group. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008;22: Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, Leung N, Ludwig H, Jagannath S, Niesvizky R, Giralt S, Fermand JP, Bladé J, Comenzo RL, Sezer O, Palumbo A, Harousseau JL, Richardson PG, Barlogie B, Anderson KC, Sonneveld P, Tosi P, Cavo M, Rajkumar SV, Durie BG, San Miguel J. Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2010;28: Dimopoulos MA, Roussou M, Gkotzamanidou M, Nikitas N, Psimenou E, Mparmparoussi D, Matsouka C, Spyropoulou-Vlachou M, Terpos E, Kastritis E. The role of novel agents on the reversibility of renal impairment in newly diagnosed symptomatic patients with multiple myeloma. Leukemia 2013;27: Kolb B, Hulin C, Caillot D, Benboubker L, Tiab M, Blin N, Leleu X, Roussel M, Attal M, Facon T, Moreau P. Phase I/II study of carfilzomib plus melphalan-prednisone in elderly patients with de novo multiple myeloma. ASCO 2012.